FICHA TÉCNICA O RESÚMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Esomeprazol Esovan 20 mg comprimidos gastrorresistentes EFG Esomeprazol Esovan 40 mg comprimidos gastrorresistentes EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido gastrorresistente contiene 20 mg de esomeprazol (como sal de magnesio dihidrato). Cada comprimido gastrorresistente contiene 40 mg de esomeprazol (como sal de magnesio dihidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido gastrorresistente.

20 mg: comprimido recubierto con película de color rosa claro, oblongo, biconvexo, grabado con “20” en una cara y de dimensiones aproximadas de 14,9 x 7,6 mm.

40 mg: comprimido recubierto con película de color rosa, oblongo, biconvexo, grabado con “40” en una cara y de dimensiones aproximadas de 17,2 x 8,7 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos

Los comprimidos de Esomeprazol Esovan están indicados en:

Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE):

-    tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo

-    control a largo plazo de pacientes con esofagitis curada para prevenir las recidivas

-    tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).

En combinación con un régimen terapéutico antibacteriano apropiado para la erradicación de

Helicobacter pylori:

-    cicatrización de la úlcera duodenal asociada a Helicobacter pylori

-    prevención de las recidivas de las úlceras pépticas en pacientes con úlceras asociadas a Helicobacter pylori.

Pacientes que necesitan tratamiento continuado con AINEs:

-    cicatrización de las úlceras gástricas asociadas al tratamiento con AINEs

-    prevención de las úlceras gástricas y duodenales asociadas al tratamiento con AINEs en pacientes de riesgo.

Tratamiento de continuación de la prevención del resangrado por úlcera péptica inducida por vía intravenosa.

Tratamiento del síndrome de Zollinger Ellison.

Adolescentes a partir de 12 años de edad Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE):

-    tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo

-    control a largo plazo de pacientes con esofagitis curada para prevenir las recidivas

-    tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).

En combinación con antibióticos en el tratamiento de la úlcera duodenal causada por Helicobacter pylori.

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos deberán tragarse enteros con la ayuda de líquido. Los comprimidos no deben ser masticados ni triturados.

Para pacientes con dificultades para tragar, los comprimidos pueden también dispersarse en medio vaso de agua sin gas. No se deben utilizar otros líquidos, ya que podría disolverse el recubrimiento entérico. Remover hasta que los comprimidos se disgreguen y beber el líquido con los pellets inmediatamente o en el plazo de 30 minutos. Enjuagar el vaso llenándolo hasta la mitad con agua y beber. Los pellets no deben masticarse ni triturarse.

Para pacientes que no pueden tragar, los comprimidos pueden dispersarse en agua sin gas y administrarse a través de una sonda gástrica. Es importante que se compruebe cuidadosamente la idoneidad de la jeringa y de la sonda seleccionadas. Ver sección 6.6 para instrucciones de preparación y administración.

Adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad:

Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE):

-    Tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo 40 mg una vez al día durante 4 semanas.

Se recomienda un tratamiento adicional de 4 semanas para pacientes en los que la esofagitis no ha curado o que presentan síntomas persistentes.

-    Control a largo plazo de pacientes con esofagitis curada para prevenir las recidivas 20 mg una vez al día.

-    Tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)

20 mg una vez al día en pacientes sin esofagitis. Si no se ha obtenido el control de los síntomas tras 4 semanas, el paciente debe ser investigado. Una vez que los síntomas se han resuelto, se puede obtener el control posterior de los mismos empleando 20 mg una vez al día. En adultos, puede emplearse un régimen a demanda tomando 20 mg una vez al día, cuando sea necesario. En pacientes tratados con AINEs con riesgo de desarrollar úlceras gástricas y duodenales, no se recomienda el control posterior de los síntomas empleando un régimen a demanda.

Adultos:

En combinación con un régimen terapéutico antibacteriano apropiado para la erradicación de

Helicobacter pylori:

-    Cicatrización de la úlcera duodenal asociada a Helicobacter pylori

-    Prevención de las recidivas de las úlceras pépticas en pacientes con úlceras asociadas a Helicobacter pylori

20 mg de esomeprazol con 1 g de amoxicilina y 500 mg de claritromicina, todos dos veces al día durante 7 días.

Pacientes que necesitan tratamiento continuado con AINEs

-    Cicatrización de las úlceras gástricas asociadas al tratamiento con AINEs:

La dosis habitual es de 20 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 4-8 semanas.

-    Prevención de las úlceras gástricas y duodenales asociadas al tratamiento con AINEs en pacientes de riesgo:

20 mg una vez al día.

Tratamiento de continuación de la prevención del resangrado por úlcera péptica inducida por vía intravenosa

40 mg una vez al día durante 4 semanas tras la prevención del resangrado por úlcera péptica inducida de forma intravenosa.

Tratamiento del síndrome de Zollinger Ellison

La dosis inicial recomendada es de 40 mg de esomeprazol dos veces al día. Posteriormente, la dosis debe ajustarse para cada paciente y continuarse el tratamiento mientras esté clínicamente indicado. En base a los datos clínicos disponibles, la mayoría de los pacientes pueden controlarse con dosis de 80 a 160 mg de esomeprazol al día. En caso de tener que administrar más de 80 mg diarios, la dosis deberá dividirse y administrarse dos veces al día.

Adolescentes a partir de 12 años de edad

Tratamiento de la úlcera duodenal causada por Helicobacter pylori

Cuando se seleccione la terapia de combinación adecuada se deben tener en cuenta las directrices oficiales nacionales, regionales y locales relativas a la resistencia bacteriana, duración del tratamiento (normalmente 7 días pero, en algunos casos, hasta 14 días) y un uso adecuado de los agentes antibacterianos. El tratamiento debe ser supervisado por un especialista.

La posología recomendada es:

Peso	Posología
30-40 kg	Combinación con dos antibióticos: esomeprazol 20 mg, amoxicilina 750 mg y claritromicina 7,5 mg/kg de peso corporal se administran todos juntos dos veces al día durante una semana.
> 40 kg	Combinación con dos antibióticos: esomeprazol 20 mg, amoxicilina 1 g y claritromicina 500 mg se administran todos juntos dos veces al día durante una semana.

Niños menores de 12 años

Este medicamento no debe ser utilizado en niños menores de 12 años ya que no se dispone de datos. Función renal alterada

En pacientes con alteración de la función renal no se requiere ajuste de dosis. Debido a la limitada experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave, dichos pacientes deben ser tratados con precaución (ver sección 5.2).

Función hepática alterada

En pacientes con alteración hepática de leve a moderada no se requiere ajuste de dosis. En pacientes con alteración hepática grave, no se debe exceder de una dosis máxima de 20 mg de esomeprazol (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada no se requiere ajuste de dosis.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a benzimidazoles sustituidos o a alguno de los excipientes. Esomeprazol no debe administrarse con nelfinavir (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En presencia de cualquier síntoma de alarma (por ejemplo, pérdida de peso involuntaria y significativa, vómitos recurrentes, disfagia, hematemesis o melena) y ante la sospecha o presencia de úlcera gástrica, deberá descartarse la posibilidad de un proceso maligno ya que el tratamiento con este medicamento puede aliviar los síntomas y retrasar su diagnóstico.

Los pacientes en tratamiento a largo plazo (particularmente los tratados durante más de un año), deben ser objeto de un seguimiento regular.

Se debe instruir a los pacientes en tratamiento a demanda para que contacten con su médico si la naturaleza de sus síntomas cambia. Cuando se prescribe esomeprazol para una terapia a demanda, se deben considerar las implicaciones en cuanto a interacciones con otros medicamentos, debido a la fluctuación de las concentraciones plasmáticas de esomeprazol. Ver sección 4.5.

Cuando se prescribe esomeprazol para la erradicación de Helicobacter pylori, se deben tener en cuenta las posibles interacciones entre fármacos para todos los componentes de la triple terapia. Claritromicina es un potente inhibidor de CYP3A4 y, por lo tanto, se deben considerar las contraindicaciones e interacciones de claritromicina cuando se utiliza la triple terapia en pacientes tratados concomitantemente con otros fármacos metabolizados a través de CYP3A4, tales como cisaprida.

El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede llevar a aumentar ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales, como las producidas por Salmonella y Campylobacter (ver sección 5.1).

No se recomienda la administración concomitante de esomeprazol con atazanavir (ver sección 4.5). Si se considera que la combinación de atazanavir con un inhibidor de la bomba de protones es inevitable, se recomienda una estrecha monitorización clínica en combinación con un aumento en la dosis de atazanavir a 400 mg con 100 mg de ritonavir; no se debe exceder la dosis de 20 mg de esomeprazol.

Esomeprazol es un inhibidor del CYP2C19. Deberá considerarse el potencial de interacciones con medicamentos metabolizados a través del CYP2C19 al inicio o final del tratamiento con esomeprazol. Se ha observado una interacción entre clopidogrel y omeprazol (ver sección 4.5). La importancia clínica de esta interacción no está clara. Como precaución, se deberá desaconsejar el uso concomitante de esomeprazol y clopidogrel.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Efectos de esomeprazol sobre la farmacocinética de otros fármacos

Medicamentos con absorción pH-dependiente

La reducción de la acidez intragástrica durante el tratamiento con esomeprazol, puede aumentar o disminuir la absorción de fármacos si el mecanismo de absorción está influido por la acidez gástrica.

Al igual que ocurre cuando se administran otros inhibidores de la secreción ácida o antiácidos, la absorción de ketoconazol e itraconazol puede disminuir durante el tratamiento con esomeprazol.

Se ha notificado que omeprazol interacciona con algunos inhibidores de las proteasas. La importancia clínica y los mecanismos de estas interacciones no siempre se conocen. El aumento del pH gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede cambiar la absorción de los inhibidores de las proteasas.

Otros mecanismos de interacción posibles son vía la inhibición del CYP2C19. Para atazanavir y nelfinavir, se ha comunicado una disminución de los niveles séricos cuando se administran junto con omeprazol, por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante. La co-administración de omeprazol (40 mg una vez al día) con 300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir a voluntarios sanos dio como resultado una reducción substancial en la exposición a atazanavir (un descenso del 75% aproximadamente en el AUC, C_max y C_min). El aumento de la dosis de atazanavir a 400 mg no compensó el impacto de omeprazol sobre la exposición a atazanavir. La co-administración de omeprazol (20 mg una vez al día) con atazanavir 400 mg / ritonavir 100 mg a voluntarios sanos resultó en una disminución de aproximadamente un 30% en la exposición a atazanavir en comparación con la exposición observada con atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día sin omeprazol 20 mg una vez al día. La coadministración de omeprazol (40 mg una vez al día) redujo el AUC, C_max y C_min medias de nelfinavir en un 36-39% y disminuyó el AUC, C_max y C_min medias del metabolito farmacológicamente activo M8 en un 75-92%. Para saquinavir (con ritonavir concomitante), se ha notificado un aumento de los niveles séricos (80-100%) durante el tratamiento concomitante con omeprazol (40 mg una vez al día). El tratamiento con omeprazol 20 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la exposición de darunavir (con ritonavir concomitante) y amprenavir (con ritonavir concomitante).

El tratamiento con esomeprazol 20 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la exposición de amprenavir (con y sin ritonavir concomitante). El tratamiento con omeprazol 40 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la exposición de lopinavir (con ritonavir concomitante). Debido a los efectos y propiedades similares farmacodinámicas y farmacocinéticas de omeprazol y esomeprazol, no se recomienda la administración concomitante de esomeprazol y atazanavir y la administración concomitante de esomeprazol y nelfinavir está contraindicada.

Fármacos metabolizados por CYP2C19

Esomeprazol inhibe CYP2C19, el principal enzima metabolizador de esomeprazol. Por tanto, cuando se combina esomeprazol con fármacos metabolizados por CYP2C19, tales como diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoína, etc., pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos y puede ser necesaria una reducción de dosis. Esto debe ser especialmente considerado cuando se prescribe esomeprazol para una terapia a demanda. La administración concomitante de 30 mg de esomeprazol causó una disminución del 45% en el aclaramiento de diazepam, sustrato de CYP2C19. La administración concomitante de 40 mg de esomeprazol produjo un aumento del 13% en los niveles plasmáticos mínimos de fenitoína en pacientes epilépticos. Se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se inicie o interrumpa el tratamiento con esomeprazol. Omeprazol (40 mg una vez al día) aumentó la C_max y el AUCt de voriconazol (un sustrato de CYP2C19) en un 15% y 41%, respectivamente.

En un ensayo clínico, la administración concomitante de 40 mg de esomeprazol a pacientes tratados con warfarina mostró que los tiempos de coagulación permanecieron dentro del rango aceptado. Sin embargo, tras la comercialización, durante el tratamiento concomitante se han notificado unos pocos casos aislados de elevación de INR de significación clínica. En tratamientos con warfarina u otros derivados de la cumarina, se recomienda monitorizar al inicio y al final del tratamiento concomitante con esomeprazol.

En voluntarios sanos, la administración concomitante de 40 mg de esomeprazol produjo un aumento del 32% en el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC) y una prolongación del 31% de la vida media de eliminación (t._/2), pero no produjo aumentos significativos en los niveles plasmáticos

máximos de cisaprida. El intervalo QTc ligeramente prolongado observado tras la administración de cisaprida sola, no se prolongó más cuando se administró cisaprida en combinación con esomeprazol (ver también sección 4.4).

Se ha demostrado que esomeprazol no presenta efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de amoxicilina o quinidina.

Durante los estudios a corto plazo que evaluaron la administración concomitante de esomeprazol y naproxeno o rofecoxib no se ha identificado ninguna interacción farmacocinética de interés clínico.

En un ensayo clínico cruzado, se administró durante 5 días clopidogrel solo (300 mg de dosis de carga seguida de 75 mg/día) y con omeprazol (80 mg administrados al mismo tiempo que clopidogrel). La exposición al metabolito activo de clopidogrel disminuyó en un 46% (Día 1) y en un 42% (Día 5) cuando se administraron clopidogrel y omeprazol conjuntamente. La inhibición media de la agregación plaquetaria (IPA) disminuyó en un 47% (24 horas) y en un 30% (Día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente. En otro ensayo se demostró que la administración de clopidogrel y omeprazol a diferentes tiempos no previno su interacción, lo cual es probable que se deba al efecto inhibidor del omeprazol sobre el CYP2C19. En los estudios observacionales y clínicos se han notificado datos inconsistentes sobre las implicaciones clínicas de esta interacción PK/PD en relación a los acontecimientos cardiovasculares graves.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de esomeprazol

Esomeprazol se metaboliza por CYP2C19 y CYP3A4. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor de CYP3A4, claritromicina (500 mg dos veces al día), produjo una duplicación de la exposición (AUC) a esomeprazol. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor combinado de CYP2C19 y CYP3A4 puede hacer aumentar la exposición de esomeprazol en más del doble. El inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4, voriconazol, aumentó la AUCt un 280%. Generalmente no es necesario ajustar la dosis en ninguna de estas situaciones. Sin embargo, debe considerarse un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave y si se requiere un tratamiento a largo plazo.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Para esomeprazol, los datos clínicos sobre embarazos expuestos son insuficientes. Con la mezcla racémica omeprazol, los datos sobre un mayor número de embarazos expuestos procedentes de estudios epidemiológicos indican que no existen efectos fetotóxicos ni malformaciones. Los estudios en animales con esomeprazol no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al desarrollo embrionario/fetal. Los estudios en animales con la mezcla racémica no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, parto o desarrollo post-natal. Se debe tener precaución cuando se prescriba a mujeres embarazadas.

Se desconoce si esomeprazol se excreta en la leche humana. No se han realizado estudios en mujeres lactantes. Por tanto, este medicamento no se debe utilizar durante el periodo de lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos.

4.8    Reacciones adversas

En el programa de ensayos clínicos para esomeprazol y tras la comercialización, se han identificado o sospechado las siguientes reacciones adversas al fármaco. En ninguna de ellas se demostró una relación con la dosis.

Las reacciones se clasifican según su frecuencia:

-    Muy frecuentes (>1/10)

-    Frecuentes (>1/100 a <1/10)

-    Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

-    Raras (> 1/10.000 a <1/1.000)

-    Muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se describen en orden decreciente de gravedad.

	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Leucopenia, trombocitopenia	Agranulocitosis, pancitopenia
Trastornos del sistema inmunológico			Reacciones de hipersensibilidad, p.ej., fiebre, angioedema y reacción/shock anafiláctico
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Edema periférico	Hiponatremia	Hipomagnesemia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio	Agitación, confusión, depresión	Agresividad, alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareo, parestesia, somnolencia	Alteración del gusto
Trastornos oculares			Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			Broncoespasmo
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náuseas/vómitos	Sequedad de boca	Estomatitis, candidiasis gastrointestinal
Trastornos hepatobiliares		Aumento de los enzimas hepáticos	Hepatitis con o sin ictericia	Insuficiencia hepática, encefalopatía en pacientes con enfermedad hepática preexistente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Dermatitis, prurito, erupción, urticaria	Alopecia, fotosensibilidad	Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica

				(NET)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo			Artralgia, mialgia	Debilidad muscular
Trastornos renales y urinarios				Nefritis intersticial
Trastornos del aparato reproductor y de la mama				Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración			Malestar, aumento de la sudoración

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha existe una experiencia muy limitada con la ingestión de sobredosis de forma deliberada. Los síntomas descritos en conexión con 280 mg fueron síntomas gastrointestinales y debilidad. Dosis únicas de 80 mg de esomeprazol no provocaron ninguna reacción. No se conoce antídoto específico. Esomeprazol se une extensamente a las proteínas plasmáticas y, en consecuencia, no es fácilmente dializable. Como en cualquier caso de sobredosis, el tratamiento deberá ser sintomático y se deberán emplear medidas generales de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: agentes contra la úlcera péptica y el reflujo gastroesofágico (RGE/GORD), inhibidores de la bomba de protones, Código ATC: A02B C05.

Esomeprazol es el isómero-S de omeprazol y reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo de acción específico selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de ácido en la célula parietal. Ambos isómeros de omeprazol, R y S, poseen una actividad farmacodinámica similar.

Lugar y mecanismo de acción

Esomeprazol es una base débil, que se concentra y se convierte a la forma activa en el medio extremadamente ácido de los canalículos secretores de la célula parietal, donde inhibe el enzima H+K+-ATPasa -la bomba de protones- e inhibe tanto la secreción ácida basal como la estimulada.

Efecto sobre la secreción ácida gástrica

Tras la administración oral de 20 mg y 40 mg de esomeprazol, el inicio del efecto se produce en el plazo de una hora. Tras la administración repetida de 20 mg de esomeprazol una vez al día durante cinco días, la media de la secreción ácida máxima tras la estimulación con pentagastrina, determinada a las 6-7 horas de la administración en el quinto día, disminuye en un 90%.

En pacientes sintomáticos con ERGE, después de cinco días de tratamiento oral con 20 mg y 40 mg de esomeprazol, se mantuvo un pH intragástrico superior a 4 durante un tiempo medio de 13 y 17 horas, respectivamente, durante las 24 horas. La proporción de pacientes en los que el pH intragástrico se mantiene por encima de 4 durante al menos 8, 12 y 16 horas fue del 76%, 54% y 24%, respectivamente, en aquellos pacientes que recibieron tratamiento con 20 mg de esomeprazol. Las proporciones correspondientes para esomeprazol 40 mg fueron del 97%, 92% y 56%.

Empleando el AUC como parámetro subrogado de la concentración plasmática se ha observado una relación entre la inhibición de la secreción árida y la exposición.

Efectos terapéuticos de la inhibición árida

La curación de la esofagitis por reflujo con 40 mg de esomeprazol se produce en aproximadamente el 78% de pacientes tras cuatro semanas, y en el 93% después de ocho semanas.

Un tratamiento de una semana con 20 mg de esomeprazol dos veces al día y los antibióticos apropiados, consigue la erradicación de H. pylori con éxito en aproximadamente el 90% de los pacientes.

Tras el tratamiento de erradicación durante una semana, no es necesaria la monoterapia posterior con fármacos antisecretores para la cicatrización efectiva de la úlcera y la resolución de los síntomas en úlceras duodenales no complicadas.

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes con úlcera péptica sangrante confirmada endoscópicamente caracterizada como Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (9%, 43%, 38% y 10% respectivamente) fueron aleatorizados para recibir solución para perfusión de esomeprazol (n = 375) o placebo (n = 389). Siguiendo la hemostasia endoscópica, los pacientes recibieron 80 mg de esomeprazol en forma de infusión intravenosa durante 30 minutos seguido de una infusión continua de 8 mg por hora o placebo durante 72 horas. Después del periodo inicial de 72 horas, todos los pacientes recibieron esomeprazol 40 mg por vía oral durante 27 días para la supresión de ácido. La aparición de nuevas hemorragias dentro del plazo de 3 días fue del 5,9% en el grupo tratado con esomeprazol en comparación con 10,3% para el grupo placebo. A los 30 días posteriores al tratamiento, la aparición de nuevas hemorragias en el grupo tratado con esomeprazol fue del 7,7% frente al 13,6% del grupo tratado con placebo.

Otros efectos relacionados con la inhibición árida

Durante el tratamiento con fármacos antisecretores, la gastrina sérica aumenta en respuesta a la disminución de la secreción ácida.

Durante el tratamiento a largo plazo con esomeprazol, se ha observado, en algunos pacientes, un aumento en el número de células ECL posiblemente relacionado con el aumento de los niveles de gastrina sérica.

Durante el tratamiento a largo plazo con fármacos antisecretores, se ha comunicado la aparición de quistes glandulares gástricos con una frecuencia algo mayor. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la marcada inhibición de la secreción ácida, son benignos y parecen ser reversibles.

La disminución de la acidez gástrica por cualquier razón, incluyendo los inhibidores de la bomba de protones, aumenta el recuento gástrico de bacterias normalmente presentes en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede llevar a aumentar ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales como Salmonella y Campylobacter.

En dos estudios que emplearon ranitidina como comparador activo, esomeprazol mostró un mejor efecto en la cicatrización de las úlceras gástricas en pacientes tratados con AINEs, incluyendo los AINEs selectivos de la COX-2.

En dos estudios que emplearon placebo como comparador, esomeprazol mostró un mejor efecto en la prevención de las úlceras gástricas y duodenales en pacientes tratados con AINEs (de más de 60 años de edad y/o con úlcera previa), incluyendo los AINEs selectivos de la COX-2.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción y distribución

Esomeprazol es lábil al ácido y se administra por vía oral en forma de gránulos con recubrimiento entérico. La conversión in vivo al isómero-R es insignificante. La absorción de esomeprazol es rápida, obteniéndose niveles plasmáticos máximos aproximadamente tras 1-2 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta es del 64% tras una dosis única de 40 mg y aumenta hasta el 89% tras la administración repetida una vez al día. Los valores correspondientes para 20 mg de esomeprazol son del 50% y del 68%, respectivamente. El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio en sujetos sanos es aproximadamente 0,22 l/kg de peso corporal. Esomeprazol se une en un 97% a las proteínas plasmáticas.

La ingesta de alimentos retrasa y disminuye la absorción de esomeprazol aunque esto no influye de manera significativa en el efecto de esomeprazol sobre la acidez intragástrica.

Metabolismo y excreción

Esomeprazol se metaboliza completamente por el sistema citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo de esomeprazol depende del polimorfo CYP2C19, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi y desmetil de esomeprazol. La parte restante depende de otro isoformo específico, CYP3A4, responsable de la formación de esomeprazol sulfona, el metabolito principal en plasma.

Los parámetros que se indican a continuación reflejan principalmente la farmacocinética en individuos metabolizadores rápidos con un enzima CYP2C19 funcional.

El aclaramiento plasmático total es de aproximadamente 17 l/h tras una dosis única y de aproximadamente 9 l/h tras la administración repetida. La vida media de eliminación plasmática es aproximadamente de 1,3 horas tras la administración repetida una vez al día. Se ha estudiado la farmacocinética de esomeprazol en dosis de hasta 40 mg dos veces al día. El área bajo la curva concentración plasmática-tiempo aumenta con la administración repetida de esomeprazol. Este aumento es dosis-dependiente y más acusado en el AUC que el proporcional a la dosis tras la administración repetida. Esta dependencia del tiempo y de la dosis se debe a una disminución del metabolismo de primer paso y del aclaramiento sistémico causada probablemente por una inhibición del enzima CYP2C19 por esomeprazol y/o su metabolito sulfona. Esomeprazol se elimina completamente del plasma entre dosis sin tendencia a la acumulación durante la administración una vez al día.

Los principales metabolitos de esomeprazol no tienen efecto sobre la secreción ácida gástrica. Casi el 80% de una dosis oral de esomeprazol se excreta como metabolitos en la orina y el resto, en las heces.

En la orina se encuentra menos del 1% del fármaco original.

Poblaciones especiales de pacientes

Aproximadamente el 2,9±1,5% de la población carece de enzima CYP2C19 funcional y se denominan metabolizadores lentos. En estos individuos, el metabolismo de esomeprazol es probablemente catalizado principalmente por CYP3A4. Tras la administración repetida una vez al día de 40 mg de esomeprazol, el área media bajo la curva concentración plasmática-tiempo fue aproximadamente un 100% mayor en los metabolizadores lentos que en sujetos con un enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores rápidos). Las concentraciones plasmáticas máximas medias aumentaron en aproximadamente un 60%. Estos hallazgos no tienen implicaciones en la posología de esomeprazol.

El metabolismo de esomeprazol no se modifica significativamente en sujetos ancianos (71-80 años de edad).

Tras una dosis única de 40 mg de esomeprazol, el área media bajo la curva concentración plasmática-tiempo es aproximadamente un 30% mayor en mujeres que en varones. No se ha observado diferencia entre sexos tras la administración repetida una vez al día. Estos hallazgos no tienen implicaciones en la posología de esomeprazol.

Funciones orgánicas alteradas

El metabolismo de esomeprazol en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada puede alterarse. La tasa metabólica está disminuida en pacientes con disfunción hepática grave, originando una duplicación del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo de esomeprazol. Por lo tanto, no se debe exceder de un máximo de 20 mg en pacientes con disfunción grave. Esomeprazol o sus metabolitos principales no muestran tendencia a acumularse con la administración una vez al día.

No se han llevado a cabo estudios en pacientes con función renal disminuida. El riñón es responsable de la excreción de los metabolitos de esomeprazol, pero no de la eliminación del compuesto original, por lo que no se espera que el metabolismo de esomeprazol sufra cambios en pacientes con alteración de la función renal.

Población pediátrica Adolescentes 12-18 años:

Tras la administración de dosis repetidas de 20 mg y 40 mg de esomeprazol, la exposición total (AUC) y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima del fármaco (t_max) en sujetos de 12 a 18 años fueron similares a los obtenidos en adultos con ambas dosis de esomeprazol.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos de vinculación no revelaron riesgos especiales para los humanos en base a estudios convencionales de toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción. Los estudios de carcinogenicidad en la rata con la mezcla racémica han mostrado hiperplasia de células gástricas ECL y carcinoides. Estos efectos gástricos en la rata son el resultado de una hipergastrinemia sostenida y pronunciada secundaria a la producción reducida de ácido gástrico y se observan tras el tratamiento a largo plazo en la rata con inhibidores de la secreción ácida gástrica.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Manitol

Celulosa microcristalina Laurilsulfato de sodio Hidroxipropilcelulosa Talco

Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1) dispersión al 30 %

Propilenglicol

Citrato de trietilo

Polisorbato 80

Monoestearato de glicerol 40-55

Sílice coloidal anhidra

Hipromelosa

Estearato de magnesio

Hidrógeno fosfato de calcio dihidrato

Crospovidona

Recubrimiento del comprimido:

Hipromelosa 15cP (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Polidextrosa (E1200)

Talco (E553b)

Maltodextrina

Triglicéridos de cadena media Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

15 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases blíster (OPA/Aluminio/PVC/Aluminio): 7,14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 y 100 comprimidos gastrorresistentes.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Administración a través de sonda gástrica

1.    Introducir el comprimido en una jeringa apropiada y llenar la jeringa con aproximadamente 25 ml de agua y aproximadamente 5 ml de aire. Para algunas sondas, se requiere una dispersión en 50 ml de agua para evitar que los pellets obstruyan la sonda.

2.    Agitar inmediatamente la jeringa durante aproximadamente 2 minutos para dispersar el comprimido.

3.    Sujetar la jeringa con la punta hacia arriba y comprobar que la punta no se ha obstruido.

4.    Conectar la jeringa a la sonda a la vez que se mantiene la posición anterior.

5.    Agitar la jeringa y colocarla con la punta hacia abajo. Inyectar inmediatamente 5-10 ml en la sonda. Invertir la jeringa tras la inyección y agitar (la jeringa debe mantenerse con la punta hacia arriba para evitar que se obstruya la punta).

6.    Volver a poner la jeringa con la punta hacia abajo e inyectar inmediatamente otros 5-10 ml en la sonda. Repetir este procedimiento hasta vaciar la jeringa.

7.    Llenar la jeringa con 25 ml de agua y 5 ml de aire y repetir el paso 5 si fuera necesario para arrastrar cualquier sedimento que quede en la jeringa. Para algunas sondas, son necesarios 50 ml de agua.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Specifar S.A.

1, 28 Octovriou str.,

Ag. Varvara 123 51 Athens, Greece

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre de 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre de 2011

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