RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EPOPEN 1000 UI/0,5ml, solución inyectable en jeringas precargadas EPOPEN 2000 UI/0,5ml, solución inyectable en jeringas precargadas EPOPEN 3000 UI/0,3ml, solución inyectable en jeringas precargadas EPOPEN 4000 UI/0,4ml, solución inyectable en jeringas precargadas EPOPEN 10000 UI/1,0ml, solución inyectable en jeringas precargadas

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada de 0,5 ml contiene 1000 UI (8,4 microgramos) de epoetina alfa*

Cada jeringa precargada de 0,5 ml contiene 2000 UI (16,8 microgramos) de epoetina alfa*

Cada jeringa precargada de 0,3 ml contiene 3000 UI (25,2 microgramos) de epoetina alfa*

Cada jeringa precargada de 0,4 ml contiene 4000 UI (33,6 microgramos) de epoetina alfa*

Cada jeringa precargada de 0,5 ml contiene 5000 UI (42 microgramos) de epoetina alfa*

Cada jeringa precargada de 0,6 ml contiene 6000 UI (50,4 microgramos) de epoetina alfa*

Cada jeringa precargada de 0,8 ml contiene 8000 UI (67,2 microgramos) de epoetina alfa*

Cada jeringa precargada de 1,0 ml contiene 10000UI (84,0 microgramos) de epoetina alfa*

* producida en células de Ovario de Hámster Chino (OHC) mediante tecnología de ADN recombinante. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada.

Solución transparente e incolora.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la anemia sintomática asociada con insuficiencia renal crónica (IRC) en pacientes adultos y pediátricos:

•    Tratamiento de la anemia asociada con insuficiencia renal crónica en pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis y en pacientes adultos en diálisis peritoneal.

•    Tratamiento de la anemia severa de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos con insuficiencia renal que todavía no están sometidos a diálisis.

Tratamiento de la anemia y reducción de los requerimientos transfusionales en pacientes adultos que reciben quimioterapia para el tratamiento de tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y en los que la valoración del estado general (ej.: estado cardiovascular, anemia previa al inicio de la quimioterápia) indique riesgo de transfusión.

EPOPEN, se puede utilizar para aumentar la producción de sangre autóloga en pacientes incluidos en un programa de predonación. Su uso en esta indicación debe ser sopesado frente al riesgo conocido

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

de sucesos tromboembólicos. El tratamiento sólo se deberá administrar a pacientes con anemia moderada (Hb 10-13 g/dl, [6,2-8,1 mmol/l], sin deficiencia de hierro) si no se dispone de técnicas para la preservación de la sangre o son insuficientes en caso de cirugía mayor electiva programada que requiera un gran volumen de sangre (4 o más unidades para las mujeres o 5 o más unidades para los varones).

EPOPEN se puede utilizar para disminuir la exposición a las transfusiones de sangre alogénica en pacientes adultos sin deficiencia de hierro antes de una cirugía mayor ortopédica electiva, en los que se considere que existe un riesgo elevado de complicaciones transfusionales. Su uso deberá estar limitado a los pacientes con anemia moderada (p.ej.: Hb 10-13 g/dl) para quiénes no esté disponible un programa de predonación de sangre autóloga y en los que se espera una pérdida de sangre moderada (900 a 1800 ml).

Se deberán utilizar siempre unas buenas prácticas de control sanguíneo en el ámbito periquirúrgico. 4.2 Posología y forma de administración Forma de Administración

Como con cualquier otro producto inyectable, se comprobará que no existen partículas en la solución o cambios de color.

a)    inyección intravenosa: durante un período mínimo de uno a cinco minutos, dependiendo de la dosis total. En pacientes hemodializados, puede ser administrado en bolo intravenoso durante la sesión de diálisis a través de un puerto venoso adecuado en la línea de diálisis. Alternativamente, la inyección puede ser administrada al final de la sesión a través del sistema para agujas de la fístula, seguida de 10 ml de solución salina isotónica para limpiar el entubado y asegurar una inyección satisfactoria del producto dentro de la circulación.

Es preferible utilizar una inyección más lenta en pacientes que presentan síntomas gripales como reacción al tratamiento.

No administrar en infusión intravenosa o mezclada con otros medicamentos.

b)    inyección subcutánea: por lo general no deberá excederse de un volumen máximo de 1 ml en un lugar de inyección. En caso de volúmenes superiores, se elegirá más de un lugar para administrar la inyección.

Las inyecciones se administran en las extremidades o en la pared abdominal anterior.

En aquellas situaciones en las que el médico determine que un paciente o cuidador pueda administrar EPOPEN subcutáneamente de manera segura y efectiva, se deberá proporcionar instrucciones para su correcta dosificación y administración.

Haga referencia a la sección 3. Como usar EPOPEN (Instrucciones para la autoinyección de EPOPEN) del prospecto.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal crónica:

En pacientes con insuficiencia renal crónica en los que el acceso vascular está habitualmente disponible (pacientes en hemodiálisis) es preferible la administración por vía intravenosa. Si el acceso vascular no está fácilmente disponible (pacientes que no se encuentran aún en diálisis y pacientes en diálisis peritoneal) EPOPEN puede ser administrado subcutáneamente.

Los síntomas de anemia y sus secuelas pueden variar con la edad, el género, y otras enfermedades concomitantes; es necesaria la evaluación individualizada del curso y condiciones clínicas de cada paciente por parte de un facultativo médico.

EPOPEN debe ser administrado con el fin de aumentar la hemoglobina a niveles no superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debe evitarse un incremento de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) en un periodo de cuatro semanas. Si esto ocurriera, debe realizarse un ajuste de dosis adecuado.

Debido a la variabilidad intra-pacientes, ocasionalmente pueden observarse valores individuales de hemoglobina de un paciente por encima y por debajo de los niveles deseados de hemoglobina. La variabilidad de la hemoglobina debe ser abordada mediante un ajuste de dosis, considerándose el intervalo de hemoglobina objetivo entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) y 12 g/dl (7,5 mmol/l). En pacientes pediátricos el intervalo recomendado de hemoglobina se situa entre 9,5 y 11 g/dl (5,96,8 mmol/l).

Debe evitarse un nivel sostenido de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si la hemoglobina aumenta por encima de 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si el nivel sostenido de hemoglobina excede de 12 g/dl (7,5 mmol/l), se debe reducir la dosis de epoetina alfa en un 25%. Si la hemoglobina excede de 13 g/dl (8,1 mmol/l), se debe interrumpir el tratamiento hasta que disminuya por debajo de 12 g/dl (7,5 mmol/l) y después volver a administrar el tratamiento con epoetina alfa con una dosis un 25% inferior a la dosis previa.

Los pacientes deberán ser cuidadosamente controlados para asegurarse de que se utiliza la menor dosis autorizada de EPOPEN para garantizar un adecuado control de la anemia y de sus síntomas.

Los niveles de hierro deberán ser evaluados antes y durante el tratamiento y se administrará un suplemento de hierro en caso necesario. Además, otras causas de anemia, tales como la deficiencia de vitamina B_J2 o folatos, deberán ser excluidas antes de instaurar la terapia con epoetina alfa. La falta de respuesta a la terapia con epoetina alfa deberá motivar la investigación de los factores causales. Estos incluyen: deficiencias de hierro, folatos, o Vitamina B_J2; intoxicación por aluminio; infecciones recurrentes, episodios inflamatorios o traumáticos; hemorragias internas; hemólisis, y fibrosis de la médula ósea de cualquier origen.

Pacientes adultos en hemodiálisis:

En pacientes en hemodiálisis en los que el acceso vascular está fácilmente disponible, es preferible la administración por vía intravenosa.

El tratamiento se divide en dos etapas:

Fase de corrección 50 UI/kg 3 veces por semana.

Cuando se requiera un ajuste de la dosis, éste se deberá realizar como mínimo en etapas de cuatro semanas. En cada etapa, el aumento o reducción de la dosis deberá ser de 25 UI/kg, 3 veces por semana.

Fase de mantenimiento

Ajuste de dosis con el fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l).

La dosis semanal total recomendada está entre 75 y 300 UI/kg.

Los datos clínicos disponibles sugieren que los pacientes con hemoglobina inicial muy baja (< 6 g/dl o < 3,75 mmol/l) podrían necesitar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya anemia inicial es menos severa (> 8 g/dl o > 5 mmol/l).

Pacientes pediátricos en hemodiálisis:

El tratamiento se divide en dos etapas:

Fase de corrección

50 UI/kg 3 veces por semana por vía intravenosa. Cuando se requiera un ajuste de la dosis, éste se deberá realizar en etapas de 25 UI/kg 3 veces por semana en intervalos de al menos 4 semanas hasta alcanzar el objetivo deseado.

Fase de mantenimiento

Ajuste de dosis con el fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 9,5 y 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Generalmente, los niños con menos de 30 kg necesitan dosis de mantenimiento superiores a los niños que pesan más de 30 kg y los adultos. Por ejemplo, las dosis de mantenimiento observadas en ensayos clínicos después de 6 meses de tratamiento fueron las siguientes:

	Dosis (UI/kg administradas 3 veces por semana)
Peso (kg)	Media	Dosis de mantenimiento usual
< 10	100	75-150
10-30	75	60-150
> 30	33	30-100

Los datos clínicos disponibles sugieren que los pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja (< 6,8 g/dl ó < 4,25 mmol/l) podrían necesitar dosis de mantenimiento más altas que aquellos que presentan una hemoglobina inicial más elevada (> 6,8 g/dl ó > 4,25 mmol/l).

Pacientes adultos con insuficiencia renal que todavía no están sometidos a diálisis:

Si el acceso vascular no está fácilmente disponible EPOPEN puede ser administrado subcutáneamente.

El tratamiento se divide en dos etapas:

Fase de corrección

Dosis iniciales de 50 Ul/kg 3 veces por semana, seguidas si fuera necesario de un aumento de la dosis a razón de 25 UI/kg (3 veces por semana) hasta alcanzar el objetivo deseado (esto se deberá realizar en etapas de al menos cuatro semanas).

Fase de mantenimiento

Ajustar la dosis con el fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (dosis de mantenimiento entre 17 y 33 UI/kg 3 veces por semana).

La dosis máxima no deberá exceder de 200 UI/kg 3 veces por semana.

Pacientes adultos en diálisis peritoneal:

Si el acceso vascular no está fácilmente disponible EPOPEN puede ser administrado subcutáneamente.

El tratamiento se divide en dos etapas:

Fase de corrección

Dosis inicial de 50 UI/kg 2 veces por semana.

Fase de mantenimiento

Ajustar la dosis con el fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: (Hb entre 10 y 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg 2 veces por semana, dividida en 2 inyecciones iguales).

Tratamiento de pacientes con anemia inducida por quimioterapia

EPOPEN debe ser administrado por vía subcutánea a pacientes con anemia (p.ej.: Hb<10 g/dl [6,2 mmol/l]). Los síntomas de anemia y sus secuelas pueden variar con la edad, el género y otras enfermedades; es necesaria la evaluación individualizada del curso y condiciones clínicas de cada paciente por parte de un facultativo médico.

Debido a la variabilidad intra-pacientes, ocasionalmente pueden observarse valores individuales de la hemoglobina de un paciente por encima y por debajo de los niveles deseados de hemoglobina. La variabilidad de la hemoglobina debe ser abordada mediante un ajuste de dosis, considerándose el intervalo de hemoglobina objetivo entre 10 g/dl (6,2 mmol/l) y 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debe evitarse un nivel de hemoglobina sostenido superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l); a continuación se describe una guía para un adecuado ajuste de la dosis si la hemoglobina excede de 12 g/dl (7,5 mmol/l).

La terapia con epoetina alfa debería continuar hasta un mes después del final de la quimioterapia.

La dosis inicial es de 150 UI/kg administrada por vía subcutánea 3 veces por semana.

Alternativamente, EPOPEN puede ser administrado con una dosis inicial de 450 UI/kg subcutáneamente una vez a la semana. Si después de 4 semanas de tratamiento, la hemoglobina ha aumentado por lo menos 1 g/dl (0,62 mmol/l) o el recuento de reticulocitos ha aumentado >

40.000 células/pl por encima de los valores iniciales, la dosis deberá permanecer en 150 Ul/kg 3 veces a la semana o 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la hemoglobina es < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/pl por encima de los valores iniciales, incrementar la dosis a 300 UI/kg 3 veces por semana. Si después de 4 semanas adicionales de tratamiento con la dosis de 300 UI/kg 3 veces por semana, la hemoglobina ha aumentado > 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) o el recuento de reticulocitos se ha incrementado > 40.000 células/pl, la dosis deberá permanecer en 300 UI/kg 3 veces por semana. Sin embargo, si la hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos se ha incrementado < 40.000 células/pl por encima de los valores iniciales, la respuesta es poco probable y se debería interrumpir el tratamiento. El régimen de dosificación recomendado se describe en el siguiente diagrama:

Incr. Reticulocitos    150 UI/kg

> 40.000/^l    3x/semana o 450 UI/Kg una vez a la semana

Los pacientes deberán ser cuidadosamente controlados para asegurarse de que se utiliza la menor dosis autorizada de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) para garantizar un adecuado control de los síntomas de la anemia.

Ajuste de dosis con el_fin de mantener las concentraciones de hemoglobina entre 10 g/dl y 12 g/dl:

Si la hemoglobina aumenta por encima de 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la hemoglobina excede de 12 g/dl (7,5 mmol/l), reducir la dosis de epoetina alfa en un 25-50%. Si la hemoglobina excede de 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrumpir el tratamiento hasta que disminuya por debajo de 12 g/dl (7,5 mmol/l) y después volver a administrar el tratamiento con epoetina alfa con una dosis un 25% más baja que la dosis previa.

Pacientes adultos quirúrgicos incluidos en un programa de predonación autóloga:

Se deberá utilizar la vía de administración intravenosa. Cuando llegue el momento de la donación de sangre, epoetina alfa se deberá administrar una vez finalizado el procedimiento de la donación de sangre.

Los pacientes con anemia leve (hematócrito de 33-39%) que necesiten un predepósito > 4 unidades de sangre deberán ser tratados con epoetina alfa a la dosis de 600 UI/kg 2 veces por semana durante las 3 semanas anteriores a la cirugía. Utilizando este régimen, fue posible extraer > 4 unidades de sangre en el 81% de los pacientes tratados con epoetina alfa en comparación con el 37% de los pacientes que recibieron placebo. La terapia con epoetina alfa disminuyó el riesgo de exposición a sangre homóloga en un 50% en comparación con los pacientes que no recibieron epoetina alfa.

Todos los pacientes que estén siendo tratados con epoetina alfa deberán recibir un suplemento adecuado de hierro (p.ej.: 200 mg diarios de hierro elemental por vía oral) durante el curso del tratamiento con epoetina alfa. El suplemento de hierro deberá iniciarse lo antes posible, incluso varias semanas antes de que comience la predonación de sangre autóloga, con el fin de conseguir unas reservas elevadas de hierro antes de comenzar la terapia con epoetina alfa.

Pacientes adultos programados para cirugía ortopédica electiva

Se deberá utilizar la vía de administración subcutánea.

El régimen de dosificación recomendado es de 600 UI/kg de epoetina alfa, administrado semanalmente durante tres semanas (días -21, -14 y -7) antes de la intervención quirúrgica y el día de la cirugía. Si por necesidades médicas, el tiempo previsto antes de la cirugía se reduce a menos de tres semanas, se administrarán 300 UI/kg de epoetina alfa diariamente durante 10 días consecutivos antes de la cirugía, el día de la cirugía y los cuatro días inmediatamente posteriores. Si al realizar evaluaciones hematológicas durante el período preoperatorio, el nivel de hemoglobina alcanza 15 g/dl, o superior, se interrumpirá la administración de epoetina alfa y no se administrarán las dosis posteriores.

Se recomienda cautela para asegurarse de que los pacientes no presentan deficiencia de hierro al comienzo del tratamiento. Todos los pacientes en tratamiento con epoetina alfa deberán recibir un suplemento adecuado de hierro (p.ej.: 200 mg diarios de hierro elemental por vía oral) durante el curso de tratamiento con epoetina alfa. Si es posible, se administrará el suplemento de hierro antes de iniciar la terapia con epoetina alfa, para alcanzar unas reservas de hierro adecuadas.

4.3 Contraindicaciones

Los pacientes que desarrollen aplasia pura de células rojas (APCR) siguiendo un tratamiento con cualquier eritropoyetina, no deberán recibir EPOPEN o cualquier otra eritropoyetina (ver sección

4.4 - Aplasia Pura de Células Rojas).

Hipertensión no controlada.

Todas las contraindicaciones asociadas con los programas de predonación de sangre autóloga deberán ser respetadas en los pacientes que reciben epoetina alfa.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

El uso de epoetina alfa en pacientes programados para cirugía ortopédica mayor electiva y que no estén participando en un programa de predonación de sangre autóloga está contraindicado en pacientes con coronariopatías, arteriopatías periféricas, enfermedades de las arterias carótidas o cerebrovasculares de carácter grave, incluidos los pacientes que hayan sufrido recientemente infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Pacientes quirúrgicos que por algún motivo no puedan recibir un tratamiento profiláctico antitrombótico adecuado.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General

En todos los pacientes tratados con epoetina alfa, la tensión arterial deberá ser minuciosamente monitorizada y controlada según sea necesario. Epoetina alfa deberá utilizarse con precaución en los casos de hipertensión no tratada, inadecuadamente tratada o mal controlada. Puede ser necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si no puede controlarse la tensión arterial, se deberá interrumpir el tratamiento con epoetina alfa.

Epoetina alfa debe utilizarse también con precaución en los casos de epilepsia y de insuficiencia hepática crónica.

En pacientes con insuficiencia renal crónica y cáncer que sean tratados con epoetina alfa, se deben determinar los niveles de hemoglobina de forma regular hasta alcanzar un nivel estable, y posteriormente de forma periódica.

En todos los pacientes, los niveles de hemoglobina deberán ser regularmente monitorizados debido a un posible aumento del riesgo de eventos tromboembólicos y desenlaces mortales cuando los pacientes son tratados con niveles de hemoglobina por encima del nivel objetivo para la indicación de utilización.

Durante el tratamiento con epoetina alfa puede producirse un aumento moderado dosis-dependiente en el recuento plaquetario dentro del rango normal. Este aumento remitirá durante el curso del tratamiento continuado. Además se ha notificado trombocitopenia por encima del rango normal. Se recomienda controlar regularmente el recuento de plaquetas durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

Se deben de tener en cuenta y tratarse antes de iniciar el tratamiento con epoetina alfa otras causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, perdida de sangre, deficiencias de vitamina B₁₂ o folato). En la mayoría de los casos, los valores de ferritina en suero descienden simultáneamente con el aumento del hematocrito. Con el fin de asegurar la respuesta óptima a epoetina alfa se deben asegurar unos depósitos de hierro adecuados:

•    En pacientes con insuficiencia renal crónica cuyos niveles séricos de ferritina estén por debajo de 100 ng/ml se recomienda un suplemento de hierro oral de por ejemplo 200-300 mg/día por vía oral (100-200 mg/día para pacientes pediátricos).

•    En pacientes con cáncer cuya saturación de transferrina esté por debajo del 20% se recomienda un suplemento de hierro oral de 200-300 mg/día.

También, deberían considerarse todos estos factores adicionales de anemia cuando se decide aumentar la dosis de epoetina alfa en los pacientes oncológicos.

Se ha observado muy raramente el desarrollo o la exacerbación de porfiria en los pacientes tratados con epoetina alfa. La epoetina alfa deberá ser utilizada con precaución en pacientes con porfiria.

Se deben tomar todas las medidas necesarias y posibles con el fin de mejorar la trazabilidad del AEE (p. ej. deberá ser documentada de manera apropiada la información exacta sobre el producto utilizado). Además, los pacientes deben ser únicamente cambiados de un AEE a otro bajo una adecuada supervisión.

Aplasia Pura de Células Rojas

Se ha notificado aplasia pura de células rojas (APCR) mediada por anticuerpos tras meses a años de tratamiento subcutáneo con epoetina, principalmente en pacientes con insuficiencia renal crónica. Se han notificado casos de pacientes con Hepatitis C tratados con interferon y ribavirina, cuando los AEE son utilizados concomitantemente. EPOPEN no está autorizado para el manejo de la anemia asociada a Hepatitis C.

En pacientes que desarrollen repentinamente una pérdida de eficacia definida como una disminución en hemoglobina (1 a 2 g/dl por mes) con un aumento de la necesidad de transfusiones, debe realizarse un recuento de reticulocitos e investigarse las causas habituales de falta de respuesta (por ej.: déficit de hierro, de folato o de vitamina B_J2, intoxicación por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis).

Un descenso paradójico en la hemoglobina y el desarrollo de una anemia grave asociada con recuentos bajos de reticulocitos debería motivar la discontinuación del tratamiento con EPOPEN y la realización de un análisis de los anticuerpos anti-eritropoyetina. Se deberá considerar también un examen de médula ósea para el diagnóstico de APCR.

No se debería comenzar otra terapia con AEE debido al riesgo de una reacción cruzada.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal crónica

En pacientes con insuficiencia renal crónica, la tasa de incremento de hemoglobina debería ser aproximadamente de 1 g/dl (0,62 mmol/l) al mes, sin sobrepasar de 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes con el fin de minimizar los riesgos de un aumento de la tensión arterial.

En pacientes con insuficiencia renal crónica la concentración de mantenimiento de hemoglobina no debe exceder el límite superior de la concentración de hemoglobina objetivo tal y como se recomienda en la sección 4.2. En ensayos clínicos, se ha observado un aumento del riesgo de muerte y de eventos cardiovasculares graves cuando los AEE fueron administrados para conseguir una hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Ensayos clínicos controlados no han mostrado beneficios significativos atribuibles a la administración de epoetinas cuando la concentración de hemoglobina se incrementa por encima del nivel necesario para controlar los síntomas de la anemia y para evitar una transfusión sanguínea.

Los pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con EPOPEN por vía subcutánea deberán ser monitorizados regularmente para detectar falta de eficacia, definida como ausencia o disminución de la respuesta al tratamiento con EPOPEN en pacientes que previamente respondían a esa terapia. Ésta está caracterizada por una disminución mantenida de hemoglobina aunque se aumente la dosis de EPOPEN.

Se ha notificado trombosis en el shunt en pacientes en hemodiálisis, especialmente en pacientes con tendencia a la hipotensión o cuya fístula arteriovenosa presenta complicaciones (p.ej.: estenosis, aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomienda realizar una revisión temprana del Shunt y profilaxis de la trombosis administrando, por ejemplo, ácido acetilsalicílico.

En casos aislados se ha observado hiperkaliemia aunque su causalidad no ha sido establecida. En pacientes con insuficiencia renal crónica se requiere un control de los electrolitos séricos. Si se observa un nivel de potasio sérico elevado o un aumento del mismo, entonces además del tratamiento adecuado de la hiperkaliemia, se debe considerar la suspensión de epoetina alfa hasta que el nivel de potasio sérico se haya corregido.

Durante la terapia con epoetina alfa se requiere frecuentemente un aumento de la dosis de heparina durante la hemodiálisis como consecuencia del aumento del volumen de la masa celular.

Si la heparinización no es óptima cabe la posibilidad de que se produzca una obstrucción en el sistema de diálisis.

En base a la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con epoetina alfa en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica, no sometidos todavía a diálisis, no acelera la tasa de progresión de la insuficiencia renal.

Tratamiento de pacientes con anemia inducida por quimioterapia

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de hematíes. Los receptores de eritropoyetinas pueden expresarse en la superficie de diversos tipos de células tumorales. Como con todos los factores de crecimiento, hay una preocupación sobre si las epoetinas pudieran estimular el crecimiento tumoral. En varios estudios controlados, las epoetinas no han mostrado que mejoren la supervivencia global o disminuyan el riesgo de progresión tumoral en pacientes con anemia asociada con cáncer.

En estudios clínicos controlados, la utilización de EPOPEN y otros AEE han mostrado:

•    disminución del control locorregional en pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado recibiendo radioterapia cuando son administrados para conseguir una hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l),

•    reducción de la supervivencia global y un aumento de las muertes atribuidas a la progresión de la enfermedad a los 4 meses en pacientes con cáncer de mama metastático recibiendo quimioterapia cuando son administrados para conseguir una hemoglobina de 12-14 g/dl (7,58,7 mmol/l),

•    aumento del riesgo de muerte cuando son administrados para alcanzar una hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en pacientes con tumor maligno activo que no reciben ni quimioterapia ni radioterapia. Los AEE no están indicados para su utilización en estos pacientes.

Teniendo en cuenta lo anterior, en algunas situaciones clínicas las transfusiones sanguíneas deben ser el tratamiento de elección para el manejo de la anemia en pacientes con cáncer. La decisión de administrar el tratamiento con eritropoyetina recombinante debe estar basada en la evaluación del beneficio-riesgo con la participación del paciente, teniendo en cuenta el contexto clínico

específico. Entre los factores que se deben considerar para su evaluación están el tipo de tumor y su estadio, el grado de anemia, la esperanza de vida, el entorno en el que el paciente está siendo tratado; y la opinión del paciente (ver sección 5.1).

Cuando se valora en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, si el tratamiento con epoetina alfa es apropiado (pacientes con riesgo de ser transfundidos), se debe de tener en cuenta una posible demora de 2-3 semanas entre la administración de AEE y la aparición de los hematíes inducidos por la misma.

Como se ha observado un aumento de la incidencia de eventos trombóticos vasculares (ATVs) en pacientes con cáncer recibiendo AEE (ver sección 4.8), el riesgo deberá ser cuidadosamente sopesado frente al beneficio derivado del tratamiento con epoetina alfa particularmente en pacientes con cáncer con un aumento del riesgo de eventos trombóticos vasculares, tales como obesidad y pacientes con una historia anterior de ATVs (p. ej. trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar). Un estudio de investigación (estudio BEST) en mujeres con cáncer de mama metastásico fue diseñado para determinar si el tratamiento con epoetina alfa, además de corregir la anemia, podría mejorar los resultados del tratamiento. En este estudio la incidencia de eventos tromboembólicos mortales fue superior en pacientes recibiendo epoetina alfa que en aquellos que recibieron placebo.

Pacientes quirúrgicos incluidos en un programa de predonación autóloga

Se deberán respetar todas las advertencias y precauciones especiales asociadas con los programas de predonación autóloga, especialmente las relacionadas con la sustitución rutinaria del volumen.

Pacientes programados para cirugía ortopédica mayor electiva

En pacientes programados para cirugía ortopédica mayor electiva se deberá determinar y tratar, si es posible, la causa de la anemia antes de instaurar tratamiento con epoetina alfa. Los sucesos trombóticos pueden constituir un riesgo en esta población por lo que deberá sopesarse cuidadosamente esta posibilidad frente al beneficio derivado del tratamiento en este grupo de pacientes.

Los pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía ortopédica mayor electiva deberán recibir un tratamiento profiláctico antitrombótico adecuado, ante la posibilidad de trombosis y sucesos vasculares en los pacientes quirúrgicos, especialmente los que padecen enfermedad cardiovascular subyacente. Además, se recomienda una precaución especial en pacientes con predisposición a desarrollar TVPs. Además, en pacientes con una hemoglobina basal > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con epoetina alfa esté asociado con un mayor riesgo de sucesos trombóticos/vasculares en el postoperatorio. Por consiguiente, no deberá utilizarse en pacientes con un nivel de hemoglobina basal > 13 g/dl.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir que puede considerarse como esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No existe evidencia que indique que el tratamiento con epoetina alfa altere el metabolismo de otros fármacos. Sin embargo, dado que la ciclosporina se une a los glóbulos rojos existe la posibilidad de interacción con este medicamento. Si epoetina alfa se administra

concomitantemente con ciclosporina, se deberán controlar los niveles de ciclosporina en sangre y se ajustará la dosis de la ciclosporina a medida que aumenta el hematocrito.

No existe evidencia de interacción entre epoetina alfa y G-CSF o GM-CSF con respecto a la diferenciación hematológica o proliferación tumoral in vitro en las muestras de biopsias.

4.6    Embarazo y lactancia

No existen estudios adecuados y debidamente controlados en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha observado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3) Por consiguiente:

•    En pacientes con insuficiencia renal crónica, epoetina alfa sólo se utilizará durante el embarazo si el beneficio potencial compensa el riesgo potencial para el feto.

•    En pacientes quirúrgicas embarazadas o en periodo de lactancia que participen en un programa de predonación de sangre autóloga, el uso de epoetina alfa no está recomendado.

Se desconoce si la epoetina alfa exógena es excretada en la leche materna. La epoetina alfa se debe utilizar con precaución en mujeres en periodo de lactancia. Se debe tomar la decisión de continuar o interrumpir la lactancia o continuar o interrumpir el tratamiento con epoetina alfa teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con epoetina alfa para la madre.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8    Reacciones adversas

General

En pacientes con cáncer y en pacientes con insuficiencia renal crónica, la reacción adversa al fármaco más frecuente durante el tratamiento con epoetina alfa es un incremento dosis-dependiente en la presión sanguínea o el empeoramiento de una hipertensión ya existente. Se deberá realizar un control de la presión sanguínea, especialmente al inicio del tratamiento (ver sección 4.4). Otras reacciones adversas al fármaco comunes observadas en ensayos clínicos con epoetina alfa son trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, convulsiones, diarrea, náusea, dolor de cabeza, síntomas gripales, fiebre, exantema y vómitos. Pueden ocurrir síntomas gripales, tales como cefaleas, artralgia, mialgia y fiebre, especialmente al comienzo del tratamiento. Las frecuencias pueden variar dependiendo de la indicación (ver tabla a continuación).

Las reacciones adversas graves al fármaco incluyen trombosis arterial y venosa y embolismo (incluyendo algunos con desenlace mortal), tales como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis arterial (incluyendo infarto de miocardio e isquemia miocárdica), trombosis retiniana y trombosis en el shunt (incluyendo el equipo de diálisis). Adicionalmente, en ensayos clínicos con epoetina alfa, se han notificado accidentes cerebrovasculares (incluyendo infarto cerebral y hemorragia cerebral) y accidentes isquémicos transitorios.

Se han notificado aneurismas.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo casos de exantema, urticaria, reacciones anafilácticas y edema angioneurótico.

Durante el tratamiento con epoetina alfa en pacientes con presión sanguínea previa normal o baja, han ocurrido también crisis hipertensivas con encefalopatía y convulsiones, que requirieron la atención inmediata de un médico y cuidados médicos intensivos. Se deberá prestar especial atención a los dolores de cabeza en forma de migrañas súbitas punzantes como posible signo de advertencia.

Se ha notificado muy raramente aplasia pura de células rojas mediada por anticuerpos en < 1/10.000 (casos por persona y año), tras un período de meses a años de tratamiento con EPOPEN (ver sección 4.4).

El perfil de seguridad global de EPOPEN fue evaluado en 142 pacientes con insuficiencia renal crónica y en 765 pacientes con cáncer que participaron en ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo incluidos en la evaluación de la autorización de comercialización del medicamento. Las reacciones adversas notificadas en un > 0,2% en los pacientes tratados con EPOPEN en estos ensayos clínicos, en ensayos clínicos adicionales y a partir de la experiencia post-comercialización se han listado a continuación por categorías de sistemas orgánicos y por frecuencias.

Las frecuencias están definidas como: Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/1000); muy raras (< 1/10.000). Una frecuencia se define como desconocida si la reacción adversa no fue notificada en los ensayos clínicos doble ciego, controlados por placebo incluidos en la evaluación de su autorización de comercialización o cuando la frecuencia no puede ser estimada con otros datos disponibles.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clase de sistema orgánico	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Poco frecuentes	Trombocitopenia (pacientes con cáncer)
	Frecuencia desconocida	Aplasia pura de células rojas mediada por anticuerpos de eritropoyetina1 Trombocitopenia (pacientes con insuficiencia renal crónica)
Trastornos del sistema inmune	Frecuencia desconocida	Reacción anafiláctica Hipersensibilidad
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Cefaleas (pacientes con cáncer)

Pacientes con insuficiencia renal crónica

En pacientes con insuficiencia renal crónica, los niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dl pueden estar asociados con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, incluyendo la muerte (ver sección 4.4).

Se ha descrito trombosis en el Shunt en pacientes en hemodiálisis, especialmente en aquellos pacientes con tendencia a la hipotensión o cuya fístula arteriovenosa presenta complicaciones (p. ej. estenosis, aneurismas, etc) (ver sección 4.4).

Pacientes con cáncer

Se ha notificado un aumento de la incidencia de eventos tromboembólicos en pacientes con cáncer recibiendo AEE, incluyendo epoetina alfa (ver sección 4.4).

Pacientes en cirugía.

En pacientes programados para cirugía ortopédica mayor electiva, con una hemoglobina basal de 10 a 13 g/dl, la incidencia de sucesos trombóticos/vasculares (en su mayoría trombosis venosa

profunda), en la población total de pacientes incluidos en ensayos clínicos, parece similar entre los distintos grupos de dosificación de epoetina alfa y el grupo placebo, aunque la experiencia clínica es limitada.

Además, en pacientes con una hemoglobina basal > 13 g/dl, no se puede excluir la posibilidad de que el tratamiento con epoetina alfa esté asociado con un mayor riesgo de sucesos trombóticos/vasculares post-operatorios.

4.9 Sobredosis

El margen terapéutico de epoetina alfa es muy amplio. La sobredosificación con epoetina alfa podría producir efectos que son extensión de los efectos farmacológicos de la hormona. En caso de un aumento excesivo de los niveles de hemoglobina, se podría realizar una flebotomía. Se aplicarán también las medidas de apoyo que sean necesarias.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Clasificación ATC: B03XA01

La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula, como factor hormonal de estimulación mitótica y diferenciación, la formación de eritrocitos a partir de los precursores del compartimento de células progenitoras.

El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32.000 a 40.000 daltons. La fracción proteica de la molécula es aproximadamente del 58% y consta de 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas de carbohidratos están unidas a la proteína mediante tres enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico. La epoetina alfa obtenida por tecnología genética es glucosilada y la composición de aminoácidos y carbohidratos es idéntica a la de la eritropoyetina endógena humana aislada de la orina de pacientes anémicos.

Epoetina alfa tiene la pureza más alta que es posible obtener según el estado actual de la tecnología. En particular, en las concentraciones del principio activo que se utiliza en humanos no se detectan residuos de la línea celular utilizada en la producción.

La eficacia biológica de epoetina alfa se ha demostrado in vivo en varios modelos de animales (ratas normales y anémicas, ratones policitémicos). Después de la administración de epoetina alfa, aumenta el número de eritrocitos, los valores de Hb y el recuento de reticulocitos, así como la tasa de incorporación de Fe⁵⁹.

Tras la incubación con epoetina alfa se ha encontrado in vitro (cultivo de células del bazo de ratón) un incremento de la incorporación del H³-timidina en las células eritroides nucleadas del bazo.

Con la ayuda de cultivos de células de médula ósea de humanos se ha podido demostrar que epoetina alfa estimula específicamente la eritropoyesis y no afecta a la leucopoyesis. No se han detectado acciones citotóxicas de epoetina alfa en las células de la médula ósea.

En tres estudios controlados con placebo se incluyeron 721 pacientes con cáncer que recibieron quimioterapia sin platino; 389 pacientes presentaban tumores malignos hematológicos (221 de mieloma múltiple, 144 de linfoma no-Hodgkin y 24 de otros tipos de tumores malignos hematológicos) y 332 con tumores sólidos (172 de mama, 64 ginecológicos, 23 de pulmón, 22 de próstata, 21 gastrointestinales y 30 de otros tipos de tumores). En dos amplios estudios abiertos se incluyeron 2697 pacientes con cáncer que recibieron quimioterapia sin platino; 1895 con tumores sólidos (683 de mama, 260 de pulmón, 174 ginecológicos, 300 gastrointestinales y 478 de otros tipos de tumores) y 802 con tumores malignos hematológicos.

En un estudio prospectivo, aleatorizado, doble-ciego y controlado con placebo realizado en 375 pacientes anémicos con cánceres no mieloides y en tratamiento con quimioterapia sin platino, se observó una disminución significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (ej.: fatiga, disminución de la energía y reducción de la actividad) medidas con los siguientes instrumentos y escalas: escala general “Funtional Assesment of Cancer Therapy-Anemia” (FACT-An), escala de fatiga FACT-An y Escala Lineal Analógica del Cáncer (CLAS). Otros dos ensayos más pequeños, aleatorios y controlados con placebo resultaron insuficientes para mostrar mejorías significativas en los parámetros de calidad de vida medidos con las escalas EORTC-QLQ-C30 o CLAS, respectivamente.

Eritropoyetina es un factor del crecimiento que estimula principalmente la producción de hematíes. Los receptores de eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células tumorales.

La supervivencia y la progresión tumoral han sido examinadas en cinco grandes estudios controlados incluyendo un total de 2833 pacientes, de los cuales cuatro fueron estudios doble ciego controlados con placebo y uno fue un estudio abierto. Los estudios reclutaron tanto pacientes que fueron tratados con quimioterapia (dos estudios) como pacientes en los cuales los AEE no están indicados: anemia en pacientes con cáncer no recibiendo quimioterapia, y pacientes con cáncer de cabeza y cuello recibiendo radioterapia. La concentración de hemoglobina objetivo en dos estudios fue > 13 g/dl; en los tres estudios restantes fue de 12-14 g/dl. En el estudio abierto no hubo diferencias en la supervivencia global entre los pacientes tratados con eritropoyetina recombinante humana y los controles. En los cuatro estudios controlados con placebo las tasas de riesgo (hazard ratio) para la supervivencia global se encuentran entre 1,25 y 2,47 a favor de los controles. Estos estudios han mostrado un consistente e inexplicable exceso de mortalidad estadísticamente significativa en pacientes con anemia asociada con varios tipos de cánceres comunes recibiendo eritropoyetina recombinante humana en comparación a los controles. El resultado de supervivencia global en los ensayos no pudo ser explicado satisfactoriamente por las diferencias en la incidencia de trombosis y de complicaciones relacionadas entre los pacientes que recibieron eritropoyetina recombinante humana y los del grupo control.

También se ha realizado una revisión sistemática incluyendo más de 9000 pacientes con cáncer que han participado en 57 ensayos clínicos. El meta-análisis de los datos de supervivencia global produjo un punto de tasa de riesgo (hazard ratio) estimado de 1,08 a favor de los controles (95%

IC: 0,99, 1,18; 42 ensayos y 8167 pacientes). En los pacientes tratados con eritropoyetina recombinante humana se observó un aumento relativo del riesgo de eventos tromboembólicos (RR 1,67, IC 95%: 1,35; 2,06; 35 ensayos y 6769 pacientes). Hay un aumento del riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes con cáncer tratados con eritropoyetina recombinante humana y no puede excluirse un impacto negativo global en la supervivencia. No está claro que el alcance de estos resultados puedan ser aplicados a la administración de eritropoyetina recombinante humana en pacientes con cáncer, tratados con quimioterapia para alcanzar

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

concentraciones de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, debido a que en los datos revisados solo se incluyó un número pequeño de pacientes con estas características.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

• Vía IV.

La determinación de epoetina alfa tras la administración intravenosa de dosis múltiples muestra una semi-vida de aproximadamente 4 horas en voluntarios normales y una semi-vida algo más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, de 5 horas aproximadamente. En niños se ha comunicado una semi-vida de 6 horas aproximadamente.

• Vía S.C.

Después de la inyección subcutánea, los niveles séricos de epoetina alfa son muy inferiores a los niveles alcanzados tras la inyección i.v., aumentando lentamente y alcanzando un pico entre 12 y 18 horas después de la dosis. El pico es siempre bastante más bajo que el conseguido por vía i.v. (aproximadamente 1/20 del valor).

No hay acumulación: los niveles siguen siendo iguales, independientemente de que se determinen 24 horas después de la primera inyección o 24 horas después de la última inyección.

La vida media resulta difícil de evaluar para la vía subcutánea y se estima en unas 24 horas.

La biodisponibilidad de la inyección subcutánea de epoetina alfa es muy inferior con respecto a la administración del fármaco por vía intravenosa: el 20% aproximadamente.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En algunos estudios toxicológicos preclínicos en perros y ratas, aunque no en monos, la terapia con epoetina alfa se asoció con fibrosis sub-clínica de médula ósea (la fibrosis de médula ósea es una complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en humanos, y puede estar relacionada con hiperparatiroidismo secundario o factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de médula ósea no se vio aumentada en un estudio de pacientes en hemodiálisis que fueron tratados con epoetina alfa durante 3 años en comparación con un grupo control equiparable de pacientes en diálisis que no recibieron tratamiento con epoetina alfa).

En estudios realizados con animales se ha observado que epoetina alfa disminuye el peso fetal, retrasa la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra en dosis semanales aproximadamente 20 veces superiores a la dosis semanal recomendada en humanos. Se cree que estos cambios son secundarios con respecto a un menor aumento del peso corporal de la madre.

Epoetina alfa no mostró ningún cambio en los tests de mutagenicidad en cultivos de células bacterianas y mamarias y en test de micronúcleos in vivo en ratones.

No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis a largo plazo. En la bibliografía, existen informes conflictivos sobre si las eritropoyetinas podrían actuar como proliferadores de tumores. Estos informes están basados en hallazgos in vitro de muestras de tumores humanos, pero su importancia clínica es dudosa.

6.1    Lista de excipientes

Polisorbato 80 Glicina

Agua para inyección

Excipientes con una acción o efecto reconocidos (su presencia en este medicamento es < 1 mmol):

Fosfato sódico monobásico dihidratado Fosfato sódico dibásico dihidratado Cloruro sódico

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Período de validez

18 meses

6.4    Precauciones especiales    de conservación

Almacenar en nevera (2°C-8°C). Este intervalo de temperatura debe de mantenerse de forma rigurosa hasta la administración al paciente. Conservar en el envase original para preservarlo de la luz. No congelar ni agitar.

Para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar EPOPEN de la nevera y almacenarlo a temperatura no superior a 25°C para un único periodo de hasta 3 días.

6.5    Naturaleza y contenido    del envase

0,5 ml (1000 UI) de solución inyectable en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con émbolo (tapón de caucho recubierto de Teflón) y aguja con un protector de la aguja (caucho con cubierta de polipropileno) y un dispositivo de protección de la aguja (copoliester y policarbonato) unido a la jeringa- tamaño de envase de 6.

0,5 ml (2000 UI) de solución inyectable en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con émbolo (tapón de caucho recubierto de Teflón) y aguja con un protector de la aguja (caucho con cubierta de polipropileno) y un dispositivo de protección de la aguja (copoliester y policarbonato) unido a la jeringa - tamaño de envase de 6.

0,3 ml (3000 UI) de solución inyectable en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con émbolo (tapón de caucho recubierto de Teflón) y aguja con un protector de la aguja (caucho con cubierta de polipropileno) y un dispositivo de protección de la aguja (copoliester y policarbonato) unido a la jeringa - tamaño de envase de 6.

0,4 ml (4000 UI) de solución inyectable en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con émbolo (tapón de caucho recubierto de Teflón) y aguja con un protector de la aguja (caucho con cubierta

de polipropileno) y un dispositivo de protección de la aguja (copoliester y policarbonato) unido a la jeringa - tamaño de envase de 6.

0,5 ml (5000 UI) de solución inyectable en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con émbolo (tapón de caucho recubierto de Teflón) y aguja con un protector de la aguja (caucho con cubierta de polipropileno) y un dispositivo de protección de la aguja (copoliester y policarbonato) unido a la jeringa - tamaño de envase de 6.

0,6 ml (6000 UI) de solución inyectable en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con émbolo (tapón de caucho recubierto de Teflón) y aguja con un protector de la aguja (caucho con cubierta de polipropileno) y un dispositivo de protección de la aguja (copoliester y policarbonato) unido a la jeringa - tamaño de envase de 6.

0,8 ml (8000 UI) de solución inyectable en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con émbolo (tapón de caucho recubierto de Teflón) y aguja con un protector de la aguja (caucho con cubierta de polipropileno) y un dispositivo de protección de la aguja (copoliester y policarbonato) unido a la jeringa - tamaño de envase de 6.

1,0 ml (10.000 UI) de solución inyectable en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con émbolo (tapón de caucho recubierto de Teflón) y aguja con un protector de la aguja (caucho con cubierta de polipropileno) y un dispositivo de protección de la aguja (copoliester y policarbonato) unido a la jeringa - tamaño de envase de 6.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

No administrar por perfusión intravenosa o conjuntamente con otras soluciones medicamentosas.

Deje EPOPEN jeringas fuera del frigorífico hasta alcanzar la temperatura ambiente antes de utilizarlo. Normalmente son necesarios de 15 a 30 minutos.

El producto no debe ser utilizado, y debe ser desechado si:

-    el precinto está roto,

-    el líquido tiene color o se ven partículas flotando en él,

-    sabe o cree que puede haber sido congelado accidentalmente, o

-    se ha producido una avería en el frigorífico.

El producto es para un único uso. Tome una única dosis de EPOPEN de cada jeringa eliminando la solución no deseada antes de la inyección. Haga referencia a la sección 3. Como usar EPOPEN

(instruccionespara la autoinyección de EPOPEN) del prospecto.

Las jeringas precargadas disponen de un dispositivo de protección de la aguja que ayuda a prevenir pinchazos tras su utilización. El prospecto incluye instrucciones completas para la utilización y el manejo de las jeringas precargadas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS DR ESTEVE, S.A. Avda. Mare de Déu de Montserrat, 221 08041 Barcelona

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EPOPEN 1000 UI/0,5ml, solución inyectable en jeringas precargadas - N° Registro: 60.754 EPOPEN 2000 UI/0,5ml, solución inyectable en jeringas precargadas - N° Registro: 60.755 EPOPEN 3000 UI/0,3ml, solución inyectable en jeringas precargadas - N° Registro: 60.756 EPOPEN 4000 UI/0,4ml, solución inyectable en jeringas precargadas - N° Registro: 60.757 EPOPEN 10000 UI/1,0ml, solución inyectable en jeringas precargadas - N° Registro: 60.758

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Primera autorización: Abril 1990

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Junio 2010.

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios