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Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eplerenona Zentiva 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

Eplerenona Zentiva 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 25 mg de eplerenona.

Cada comprimido contiene 50 mg de eplerenona.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 34,5 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4)

Cada comprimido contiene 69,0 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimido de 25 mg: comprimidos amarillos redondos biconvexos recubiertos con película.

Comprimido de 50 mg: comprimidos amarillos redondos biconvexos recubiertos con película.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Eplerenona está indicado:

-    añadido a la terapia estándar incluyendo beta-bloqueantes, para reducir el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes estables con disfunción ventricular izquierda (FEVI < 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio reciente.

-    añadido a la terapia estándar óptima, para reducir el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes adultos con insuficiencia cardiaca (crónica) de clase II de la NYHA y disfunción sistólica ventricular izquierda (FEVI <30%) añadido a la terapia estándar óptima (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Se dispone de las concentraciones de 25 y 50 mg, para el ajuste individual de la dosis. El régimen de dosis máxima es de 50 mg al día.

Para pacientes con insuficiencia cardiaca tras infarto de miocardio:

La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg una vez al día e incrementarse hasta la dosis óptima de

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50 mg una vez al día, preferiblemente en 4 semanas, teniendo presente el nivel de potasio sérico (ver Tabla 1). En general, la terapia con eplerenona debe iniciarse en los 3-14 días posteriores a un infarto agudo de miocardio.

Para pacientes con insuficiencia cardiaca (crónica) de clase II de la NYHA:

El tratamiento para pacientes con insuficiencia cardiaca crónica de clase II de la NYHA debe iniciarse con 25 mg una vez al día y titular hasta la dosis objetivo de 50 mg una vez al día, preferiblemente en 4 semanas, teniendo en cuenta los niveles de potasio sérico (ver Tabla 1 y sección 4.4).

No debe iniciarse el tratamiento con eplerenona en aquellos pacientes con niveles de potasio sérico > 5,0 mmol/l (ver sección 4.3).

Se debe medir el potasio sérico antes de iniciar la terapia con eplerenona, en la primera semana y al mes del inicio del tratamiento o del ajuste de dosis. Posteriormente, el potasio sérico se debe valorar periódicamente según necesidad.

Tras el inicio, se debe ajustar la dosis basándose en el nivel de potasio sérico como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Tabla de ajuste de dosis tras el inicio

Potasio sérico (mmol/l)	Acción	Ajuste de dosis
< 5,0	Aumentar	25 mg cada dos días a 25 mg al día 25 mg al día a 50 mg al día
5,0 - 5,4	Mantener	Ningún ajuste de dosis
5,5 - 5,9	Disminuir	50 mg al día a 25 mg al día 25 mg al día a 25 mg cada dos días 25 mg cada dos días hasta suspender el tratamiento
o VO Al	Suspender	N/A

Después de suspender el tratamiento con eplerenona debido a un potasio sérico > 6,0 mmol/l, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg cada dos días siempre que los niveles de potasio hayan descendido por debajo de 5,0 mmol/l.

Niños y adolescentes

No hay datos para recomendar el empleo de eplerenona en la población pediátrica y por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Ancianos

No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial en los ancianos. Debido al deterioro de la función renal relacionado con la edad, el riesgo de hiperpotasemia está aumentado en los ancianos. Este riesgo puede estar aumentado cuando también existe una co-morbilidad

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asociada a una elevada exposición sistémica, especialmente en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve.

Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico (ver sección 4.4).

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30-60 ml/min) deben iniciar el tratamiento con 25 mg una vez al día en días alternos y se ajustará la dosis en base a los niveles de potasio (ver Tabla 1). Se recomienda un control periódico de los niveles de potasio (ver sección 4.4).

No se dispone de experiencia en pacientes con CrCl< 50 ml/min con insuficiencia cardiaca post-infarto de miocardio. El uso de eplerenona en estos pacientes se debe realizar con cuidado.

No se han estudiado dosis superiores a 25 mg al día, en pacientes con CrCl <50 ml/min.

Eplerenona está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl<30 ml/min)

(ver sección 4.3).

Eplerenona no es dializable.

Insuficiencia hepática

No es necesario ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Debido a la aumentada exposición sistémica a eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se recomienda la monitorización frecuente y regular del potasio sérico en estos pacientes, especialmente en los ancianos (ver sección 4.4).

Tratamiento concomitante

En caso de tratamiento concomitante con inhibidores leves a moderados del CYP3A4, por ejemplo amiodarona, diltiazem y verapamilo, debe empezarse con una dosis inicial de 25 mg al día. Las dosis no deben superar los 25 mg al día (ver sección 4.5).

Eplerenona puede ser administrada con o sin alimentos (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a eplerenona o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•Pacientes con nivel de potasio sérico > 5,0 mmol/l al inicio del tratamiento.

•Pacientes con insuficiencia renal grave (FGR<30 mL por minuto por 1,73 m²).

•Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C ).

•Pacientes que están recibiendo tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver sección 4.5).

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•Combinación de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II) junto con eplerenona.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hiperpotasemia: Consistentemente con su mecanismo de acción, eplerenona puede producir hiperpotasemia. Se deben monitorizar los niveles de potasio sérico en todos los pacientes al inicio del tratamiento y en cualquier cambio de dosis. Posteriormente, se recomienda la monitorización periódica, especialmente en los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia, tales como pacientes ancianos, pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2) y los pacientes con diabetes. No se recomienda el empleo de suplementos de potasio después del inicio de la terapia con eplerenona, debido al aumento del riesgo de hiperpotasemia. Una reducción en la dosis de eplerenona ha demostrado disminuir los niveles de potasio sérico. En un estudio, la adición de hidroclorotiazida a la terapia con eplerenona ha compensado los aumentos en el potasio sérico.

El riesgo de hiperpotasemia puede aumentar cuando eplerenona se utiliza en combinación con un inhibidor del enzima convertidora de angiotensina (IECA) y/o un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II). No se debe utilizar la combinación de un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA) y de un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II) con eplerenona (ver secciones 4.3 y 4.5).

Deterioro de la función renal: Se deben monitorizar los niveles de potasio regularmente en los pacientes con función renal deteriorada, incluyendo la microalbuminuria diabética. El riesgo de hiperpotasemia aumenta con la disminución de la función renal. Aunque los datos del EPHESUS en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria son limitados, se observó un aumento en la aparición de hiperpotasemia en este número limitado de pacientes. Por consiguiente, se debe tratar a estos pacientes con precaución. Eplerenona no se elimina por hemodiálisis.

Deterioro de la función hepática: No se observó ninguna elevación en el potasio sérico por encima de 5,5 mmol/l en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh clase A y B). Se deben monitorizar los niveles de electrolitos en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. El empleo de eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido evaluado y por lo tanto, su uso está contraindicado (ver sección 4.3).

Inductores del enzima CYP3A4: No se recomienda la administración conjunta de eplerenona con inductores potentes del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Durante el tratamiento con eplerenona, se debe evitar la administración de litio, ciclosporina y tacrólimus (ver sección 4.5).

Lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacodinámicas

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Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio: Debido a un riesgo incrementado de hiperpotasemia, no se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben otros diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio (ver sección 4.3). Los diuréticos ahorradores de potasio pueden potenciar el efecto de los medicamentos antihipertensivos y otros diuréticos.

Inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II): El riesgo de hiperpotasemia puede aumentar cuando eplerenona se utiliza en combinación con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y/o con antagonistas de los receptores de angiotensina. Se recomienda un estrecho seguimiento del potasio sérico y de la función renal, especialmente en pacientes con riesgo de alteración de la función renal, por ejemplo, los pacientes de edad avanzada. No se debe utilizar la triple combinación de inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y un antagonista de los receptores de angiotensina II (ARA II) con eplerenona (ver secciones 4.3 y 4.4).

Litio: No se han realizado estudios de interacción de eplerenona con litio. Sin embargo, se ha descrito toxicidad producida por litio en pacientes que tomaban litio de forma concomitante con diuréticos e inhibidores de la ECA (ver sección 4.4). Se debe evitar la administración conjunta de eplerenona y litio. Si esta combinación es necesaria, se deben monitorizar los niveles del litio sérico (ver sección 4.4).

Ciclosporina, tacrólimus: La ciclosporina y el tacrólimus pueden dar lugar a una insuficiencia renal y un aumento del riesgo de hiperpotasemia. Debe evitarse el uso concomitante de ciclosporina o tacrólimus con eplerenona. Si es necesario, se recomienda una monitorización frecuente del potasio sérico y de la función renal cuando se administran ciclosporina y/o tacrólimus durante el tratamiento con eplerenona (ver sección 4.4).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE): El tratamiento con AINE puede provocar un fallo renal agudo por actuar directamente a nivel de la filtración glomerular, especialmente en pacientes con un mayor riesgo (pacientes ancianos y/o deshidratados). Los pacientes que reciben eplerenona y AINE se deben hidratar adecuadamente y monitorizar para observar la función renal antes de iniciar el tratamiento.

Trimetoprim: La administración concomitante de trimetoprim con eplerenona incrementa el riesgo de hiperpotasemia. Se debe realizar la monitorización del potasio sérico y de la función renal, particularmente en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes ancianos.

Bloqueantes alfa 1 (por ejemplo: prazosina, alfuzosina): Cuando se combinan los bloqueantes alfa-1 con eplerenona, existe un incremento potencial del efecto hipotensor y/o de hipotensión postural. Se recomienda la monitorización clínica de la hipotensión postural durante la administración conjunta con el bloqueante alfa-1.

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno: La administración conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede aumentar potencialmente el efecto antihipertensivo y el riesgo de hipotensión postural.

Glucocorticoides, tetracosactida: La administración conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede disminuir potencialmente el efecto antihipertensivo (retención de sodio y líquidos).

Interacciones farmacocinéticas

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Digoxina: Aunque en un estudio farmacocinético en voluntarios sanos se observó un incremento estadísticamente significativo del 16% en el AUC_0-24 con digoxina 200 mcg y eplerenona 100 mg al día, este aumento no estaba acompañado de evidencias clínicas de toxicidad por digoxina. Se debe tener precaución cuando se dosifica la digoxina cerca del límite superior del rango terapéutico

Warfarina: No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con warfarina. Se debe tener precaución cuando se dosifica la warfarina cerca del límite superior del rango terapéutico.

Estudios in vitro indican que eplerenona no es un inhibidor de los isoenzimas CYP1A2,

CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. Eplerenona no es un sustrato ni un inhibidor de la Glicoproteína P.

Sustratos CYP3A4: Resultados de los estudios farmacocinéticos con sustratos CYP3A4, por ejemplo midazolam y cisaprida, no mostraron interacciones farmacocinéticas significativas cuando estas sustancias se administraron conjuntamente con eplerenona.

Inhibidores CYP3A4:

-    Inhibidores potentes del CYP3A4: pueden ocurrir interacciones farmacocinéticas significativas cuando se administra conjuntamente eplerenona con sustancias que inhiben el enzima CYP3A4. Un inhibidor potente del CYP3A4 (ketoconazol 200 mg dos veces al día) provocó un incremento del 441% en el AUC de eplerenona (ver sección 4.3). Está contraindicado el uso concomitante de eplerenona con inhibidores potentes del CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona (ver sección 4.3).

-    Inhibidores leves a moderados del CYP3A4: La coadministración con eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamiloyfluconazol ha producido interacciones farmacocinéticas significativas con aumentos de orden ascendente en el AUC desde un 98% a un 187%. Por lo tanto la dosis de eplerenona no debe exceder de 25 mg cuando se administran inhibidores leves a moderados de CYP3A4 con eplerenona (ver sección 4.2).

Inductores CYP3A4: La coadministración de la hierba de San Juan (un inductor potente del CYP3A4) con eplerenona originó un descenso del 30% en el AUC de eplerenona. Un descenso más pronunciado en el AUC de eplerenona puede ocurrir con inductores más potentes del CYP3A4 tales como rifampicina. Debido al riesgo de descenso de la eficacia de eplerenona, no se recomienda el uso concomitante de inductores CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan) con eplerenona (ver sección 4.4).

Antiácidos: Basándose en los resultados de un estudio clínico farmacocinético, no se prevé una interacción significativa cuando se administran conjuntamente antiácidos con eplerenona.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de eplerenona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron efectos adversos directos ni indirectos con respecto al embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto y el desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Se debe prescribir eplerenona con precaución a mujeres embarazadas

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Lactancia

Se desconoce si eplerenona se excreta en la leche materna después de la administración por vía oral. No obstante, los datos preclínicos muestran que eplerenona y/o sus metabolitos están presentes en la leche materna de ratas, y que las crías de ratas expuestas por esta vía se desarrollaron con normalidad. Debido al desconocimiento de los efectos adversos potenciales en el lactante, se debe decidir entre suspender la lactancia o suspender la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre el efecto de eplerenona sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Eplerenona no causa somnolencia ni deterioro de la función cognitiva, pero cuando se conduzca un vehículo o se utilice maquinaria, se debe tener presente la posibilidad de la aparición de mareos durante el tratamiento.

4.8    Reacciones adversas

En dos estudios (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study [EPHESUS] y Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]), la incidencia global de efectos adversos notificado con eplerenona fue similar a placebo. El efecto adverso más frecuentemente notificado en el estudio EMPHASIS-HF fue hiperpotasemia con una incidencia de 8,7% y 4% con eplerenona y placebo respectivamente.

Los acontecimientos adversos que se describen a continuación, son aquellos para los que se sospechó una relación causal con el tratamiento y que superaron a los del grupo tratado con placebo o que fueron graves y significativamente más frecuentes que en el grupo tratado con placebo, junto a los observados durante la experiencia postcomercialización. Los acontecimientos adversos se clasifican por sistema corporal y según su frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: frecuente > 1/100, < 1/10; poco frecuente > 1/1.000, < 1/100.

Sistema Corporal	Frecuencia	Efectos Adversos
Infecciones e Infestaciones	Frecuente	Infección
	Poco Frecuente	Pielonefritis, Faringitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Poco Frecuente	Eosinofilia
Trastornos endocrinos	Poco Frecuente	Hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuente	Hiperpotasemia (ver sección 4.3 y 4.4)
	Poco Frecuente	Hiponatremia, Deshidratación, Hipercolesterolemia, Hipertrigliceridemia
Trastornos psiquiátricos	Poco Frecuente	Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Mareos, Síncope
	Poco Frecuente	Cefalea, hipoestesia
Trastornos cardíacos	Frecuente	Infarto de miocardio
	Poco Frecuente	Insuficiencia Ventricular Izquierda, Fibrilación Auricular, Taquicardia auricular

7 MINISTERIO DE

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Trastornos vasculares	Frecuente	Hipotensión
	Poco Frecuente	Trombosis arterial en las extremidades, Hipotensión ortostática
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuente	Tos
Trastornos gastrointestinales	Frecuente	Diarrea, Náusea, Estreñimiento
	Poco Frecuente	Vómitos, Flatulencia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Exantema, Prurito
	Poco Frecuente	Hiperhidrosis
	Desconocido	Angioedema
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuente	Espasmo muscular, Dolor musculoesquelético
	Poco Frecuente	Dolor de espalda
Trastornos renales y urinarios	Frecuente	Insuficiencia renal (ver sección 4.3 y 4.4)
Trastornos hepatobiliares	Poco Frecuente	Colecistitis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Poco Frecuente	Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco Frecuente	Astenia, Malestar
Exploraciones complementarias	Frecuente	Aumento de urea en sangre
	Poco Frecuente	Aumento de creatinina en sangre, reducción del receptor del factor de crecimiento epidérmico, aumento de glucosa en sangre

En el estudio EPHESUS, hubo numéricamente más casos de ictus en el grupo de pacientes más ancianos (> 75 años). Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre la existencia de ictus en el grupo de pacientes tratados con eplerenona (30) frente al grupo placebo (22). En el estudio EMPHASIS-HF, el número de casos de ictus en ancianos (>

75 años) fue de 9 en el grupo de eplerenona y de 8 en el grupo de placebo

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

No se ha descrito ningún caso de acontecimientos adversos aociados con sobredosis de eplerenona en humanos. La manifestación de sobredosis más probable sería la hipotensión o la hiperpotasemia. Eplerenona no se elimina por hemodiálisis. Eplerenona ha demostrado unirse de forma considerable al carbón activo. Si ocurriera algún episodio de hipotensión, se debería iniciar tratamiento de soporte. Si se desarrollase hiperpotasemia, se debería iniciar tratamiento estándar.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

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Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la aldosterona código ATC: C03DA04

Eplerenona presenta una selectividad relativa para unirse a los receptores mineralocorticoides humanos recombinantes comparada con su afinidad por los receptores glucocorticoides humanos recombinantes, receptores androgénicos y de progesterona. Eplerenona impide la unión de la aldosterona, una hormona clave en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que está involucrada en la regulación de la tensión arterial y la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular.

Eplerenona ha demostrado producir aumentos sostenidos en la renina plasmática y la aldosterona sérica, debido a la inhibición de la regulación mediante retroalimentación negativa de la aldosterona sobre la secreción de renina. Los consiguientes aumentos en la actividad de la renina plasmática y los niveles circulantes de aldosterona no superan los efectos de eplerenona

En los estudios de escalada de dosis en insuficiencia cardíaca crónica (clasificación II-IV de la NYHA), la adición de eplerenona a la terapia estándar causó un aumento esperado dosis dependiente de la aldosterona. De un modo similar, en un subestudio cardiorenal del EPHESUS, la terapia con eplerenona produjo un aumento significativo de la aldosterona.

Estos resultados confirman el bloqueo del receptor mineralocorticoide en estas poblaciones.

Eplerenona se investigó en el estudio sobre la eficacia y supervivencia de eplerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca post infarto agudo de miocardio (EPHESUS). EPHESUS fue un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 3 años de duración, en 6632 pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM), disfunción ventricular izquierda (medida por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] < 40%), y signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Dentro del periodo de 3-14 días (media 7 días) después de un IAM, los pacientes recibieron eplerenona o placebo además de las terapias estándar con una dosis inicial de 25 mg una vez al día e incrementando hasta la dosis óptima de 50 mg una vez al día tras 4 semanas si el potasio sérico era < 5,0 mmol/l. Durante el estudio, los pacientes recibieron tratamiento estándar que incluyó ácido acetilsalicílico (92%), inhibidores de la ECA (90%), B- bloqueantes (83%), nitratos (72%), diuréticos de asa (66%), o inhibidores de la HMG CoA reductasa (60%).

En el EPHESUS, las variables co-primarias fueron mortalidad por cualquier causa y la variable combinada de muerte CV u hospitalización CV; el 14,4% de los pacientes tratados con eplerenona y el 16,7% de los pacientes tratados con placebo murieron (todas las causas), mientras que el 26,7% de los pacientes tratados con eplerenona y el 30,0% de los pacientes tratados con placebo reunieron los criterios de la variable combinada de muerte u hospitalización CV. De este modo, en el EPHESUS, eplerenona redujo el riesgo de muerte por cualquier causa en un 15% (RR 0,85; IC 95%, 0,75-0,96; p=0,008) comparado con placebo, principalmente por reducir la mortalidad cardiovascular (CV). El riesgo de muerte CV o de hospitalización CV se redujo en un 13% con eplerenona (RR 0,87; CI 95%,

0,79-0,95; p=0,002). Las reducciones del riesgo absoluto para las variables de mortalidad por cualquier causa y mortalidad u hospitalización CV fueron un 2,3 y un 3,3%, respectivamente.

La eficacia clínica se demostró principalmente cuando se inició la terapia con eplerenona en pacientes < 75 años de edad. Los beneficios del tratamiento en aquellos pacientes con más de 75 años de edad no son claros. La clasificación funcional de la NYHA mejoró o se mantuvo estable en una proporción mayor y estadísticamente significativa de pacientes que recibieron

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eplerenona comparado con placebo. La incidencia de hiperpotasemia fue del 3,4% en el grupo de pacientes tratados con eplerenona frente al 2,0% en el grupo placebo (p<0,001). La incidencia de hipocalemia fue del 0,5% en el grupo de pacientes tratados con eplerenona frente al 1,5% en el grupo placebo (p<0,001).

No se observaron efectos consistentes de eplerenona sobre la frecuencia cardiaca, la duración del QRS, o los intervalos PR o QT, en 147 sujetos sanos en los que se evaluaron los cambios electrocardiográficos durante los estudios farmacocinéticos.

En el estudio EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) se estudió el efecto de eplerenona cuando se añade a la terapia estándar sobre las variables clínicas en pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica y síntomas leves (clase funcional II de la NYHA).

Se incluyeron pacientes con al menos 55 años, una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 30% o FEVI < 35% con una duración del QRS de >130 msec y que fueron hospitalizados por razones cardiovasculares (CV) 6 meses antes de la inclusión o bien si tenían un nivel plasmático de péptido natriurético tipo B (PNB) de al menos 250 pg/ml o un nivel plasmático de pro-PNB N-terminal de al menos 500 pg/ml en hombres (750 pg/ml en mujeres). El tratamiento se inició con una dosis de 25 mg eplerenona una vez al día y se aumentó a las 4 semanas a 50 mg una vez al día si los niveles de potasio eran < 5,0 mmol/L. Alternativamente, si el FGR estimado era de 30-49 ml/min/1,73 m², se iniciaba el tratamiento con una dosis de 25 mg de eplerenona en días alternos y se aumentaba a 25 mg una vez al día.

En total, se aleatorizaron 2737 pacientes (doble ciego) a recibir tratamiento con eplerenona o placebo incluyendo una terapia de base con diuréticos (85%), inhibidores de la ECA (78%), antagonistas de los receptores de angiotensina II (19%), beta-bloqueantes (87%), antitrombóticos (88%), hipolipemiantes (63%) y glucósidos digitálicos (27%). El FEVI medio era ~26% y la duración media del QRS fue ~122 msec. La mayoría de los pacientes (83,4%) habían sido previamente hospitalizados por razones CV durante los 6 meses de aleatorización, siendo en alrederor de un 50% debido a insuficiencia cardiaca. Aproximadamente un 20% de los pacientes tenía desfibriladors implantados o terapia de resincronización cardiaca.

La variable principal, muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardiaca se produjo en 249 pacientes (18,3%) en el grupo de eplerenona y 356 pacientes (25,9%) en el grupo placebo (RR 0,63; IC 95%, 0,54-0,74; p<0,001). El efecto de eplerenona sobre los resultados de la variable principal era concordante en todos los subgrupos preespecificados.

La variable secundaria de mortalidad por todas las causas se alcanzó en 171 pacientes (12,5%) del grupo de eplerenona y 213 pacientes (15,5%) del grupo de placebo (RR 0.76; IC 95%, 0,62-0,93; p = 0,008). Se notificó muerte por causas CV en 147 pacientes (10,8%) del grupo de eplerenona y 185 pacientes (13,5%) del grupo de placebo (RR 0,76; IC 95%, 0,61-0,94; p = 0,01).

Durante el estudio, se notificó hiperpotasemia (nivel de potasio sérico > 5,5 mmol/L) en 158 pacientes (11,8%) del grupo de eplerenona y en 96 pacientes (7,2%) en el grupo de placebo (p < 0,001). La hipopotasemia, definida como niveles de potasio sérico < 4,0 mmol/L, era estadísticamente inferior en el grupo de eplerenona comparado con placebo (38,9% para eplerenona comparado con 48,4% para placebo, p<0.0001).

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5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y Distribución:

Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de eplerenona. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan después de aproximadamente 2 horas. Tanto las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) como el área bajo curva (AUC) son proporcionales a la dosis, para dosis de 10 a 100 mg y menos proporcionales para dosis por encima de 100 mg. Se alcanza el estado estacionario en 2 días. La absorción no se ve afectada por los alimentos.

Eplerenona se une a las proteínas plasmáticas en un 50% aproximadamente y se une principalmente a las glucoproteínas ácidas alfa 1. El volumen aparente de distribución en el estado estacionario está estimado en 50 (±7) l. Eplerenona no se une de forma preferente a los glóbulos rojos.

Metabolismo y Excreción:

El metabolismo de eplerenona está mediado en su mayor parte por el CYP3A4. No se han identificado metabolitos activos en el plasma humano.

Se recuperó menos del 5% de la dosis de eplerenona como fármaco inalterado en orina y heces. Después de una única dosis oral del fármaco radiomarcado, aproximadamente un 32% de la dosis se excretó en las heces y aproximadamente un 67% se excretó en la orina. La semivida de eliminación de eplerenona es aproximadamente de 3 a 5 horas. El aclaramiento plasmático aparente es de aproximadamente 10 l/hr.

Poblaciones especiales

Edad, Sexo, y Raza: Se ha investigado la farmacocinética de eplerenona a una dosis de 100 mg una vez al día en ancianos (> 65 años), en hombres, mujeres y en raza negra. No hubo una diferencia significativa en la farmacocinética de eplerenona entre hombres y mujeres. En estado estacionario, los sujetos ancianos tuvieron un aumento en la C_max (22%) y en el AUC (45%) comparado con los sujetos más jóvenes (18 a 45 años). En estado estacionario, la C_max fue un 19% más bajo y el AUC fue un 26% más bajo en los sujetos de raza negra (ver sección 4.2.)

Insuficiencia Renal: Se evaluó la farmacocinética de eplerenona en pacientes con grados diversos de insuficiencia renal y en pacientes en hemodiálisis. Comparado con los sujetos control, el AUC y la Cmax en estado estacionario se incrementaron en un 38% y un 24%, respectivamente, en los pacientes con insuficiencia renal grave y se disminuyeron en un 26% y un 3%, respectivamente, en los pacientes en hemodiálisis. No se observó ninguna correlación entre el aclaramiento plasmático de eplerenona y el aclaramiento de creatinina. La eplerenona no se elimina por hemodiálisis (ver sección 4.4.).

Insuficiencia Hepática: Se ha investigado la farmacocinética de eplerenona 400 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) y se ha comparado con sujetos sanos. La C_max y el AUC en estado estacionario de eplerenona aumentaron en un 3,6% y un 42%, respectivamente (ver sección 4.2). Puesto que el empleo de eplerenona no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave, eplerenona está contraindicada en este grupo de pacientes (ver sección 4.3).

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Insuficiencia Cardiaca: Se evaluó la farmacocinética de eplerenona 50 mg en pacientes con insuficiencia cardíaca (clasificación II-IV de la NYHA). Comparado con sujetos sanos de la misma edad, peso y sexo, el AUC y la C_max en estado estacionario en los pacientes con insuficiencia cardíaca fueron un 38% y un 30% más altos, respectivamente. Consecuentemente con estos resultados, un análisis farmacocinético poblacional de eplerenona basado en un subgrupo de pacientes del EPHESUS indicó que el aclaramiento de eplerenona en los pacientes con insuficiencia cardíaca fue similar al de los sujetos ancianos sanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos de seguridad farmacológica, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción no muestran riesgos especiales para los seres humanos.

En los estudios sobre toxicidad a dosis repetidas, se observó una atrofia prostática en perros y ratas a niveles de exposición ligeramente superiores a los niveles de exposición clínica. Los cambios prostáticos no se asociaron con consecuencias funcionales adversas. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Hipromelosa Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio Laurilsulfato de sodio

Recubrimiento del comprimido:

Opadry amarillo:

Hipromelosa Macrogol Dióxido de titanio Polisorbato 80 Óxido de hierro amarillo

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

PVC blanco opaco:

30 meses

PVC/PVdC blanco opaco:

Blíster Al-Al

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Recipiente en HDPE 24 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC opaco/Al, PVC/PVdC/Al, Al-Al blanco opaco conteniendo 10, 20, 28, 30,

50, 90, 100 ó 200 comprimidos

Blisters precortados unidosis de PVC opaco/Al, PVC/PVdC/Al, Al-Al blanco opaco conteniendo 10x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 90x1, 100x1 ó 200x1 comprimidos

Frascos de HDPE con cierre de PP incluyendo desecante conteniendo 10, 20, 28, 30, 50,

90,100 ó 200 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ZENTIVA k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10 Dolní Mecholupy República Checa

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eplerenona Zentiva 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° de registro: 76.101 Eplerenona Zentiva 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG, n° de registro: 76.100

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio de 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2013

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