Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Eplerenona AET 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Eplerenona AET 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Eplerenona AET 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

Cada comprimido contiene 25 mg de eplerenona.

Eplerenona AET 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

Cada comprimido contiene 50 mg de eplerenona.

Excipientes:

Eplerenona AET 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

Cada comprimido de epleronona 25 mg contiene 34,5 mg de lactosa monohidrato

Eplerenona AET 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

Cada comprimido de epleronona de 50 mg contiene 69,0 mg de lactosa Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Eplerenona AET 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG.: son comprimidos amarillos biconvexos redondos recubiertos con película.

Eplerenona AET 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG: son comprimidos amarillos biconvexos redondos recubiertos con película.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Eplerenona está indicado, añadido a la terapia estándar incluyendo beta-bloqueantes, para reducir el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes estables con disfunción ventricular izquierda (FEVI < 40 %) y signos clínicos de insuficiencia cardiaca después de un infarto de miocardio reciente.

4.2    Posología y forma de administración

Se dispone de las concentraciones de 25 y 50 mg, para el ajuste individual de la dosis.

La dosis de mantenimiento recomendada de eplerenona es de 50 mg una vez al día. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg una vez al día e incrementarse hasta la dosis óptima de 50 mg una vez al día, preferiblemente en 4 semanas, teniendo presente el nivel de potasio sérico (ver Tabla 1). En general, la terapia con eplerenona debe iniciarse en los 3-14 días posteriores a un infarto agudo de miocardio.

No debe iniciarse el tratamiento con eplerenona en aquellos pacientes con niveles de potasio sérico > 5,0 mmol/l (ver sección 4.3).

Se debe medir el potasio sérico antes de iniciar la terapia con eplerenona, en la primera semana y al mes del inicio del tratamiento o del ajuste de dosis. Posteriormente, el potasio sérico se debe valorar periódicamente según necesidad.

Tras el inicio, se debe ajustar la dosis basándose en el nivel de potasio sérico como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Tabla de ajuste de dosis tras el inicio

Potasio sérico (mmol/l)	Acción	Ajuste de dosis
< 5,0	Aumentar	25 mg cada dos días a 25 mg al día 25 mg al día a 50 mg al día
5,0 - 5,4	Mantenimiento	Ningún ajuste de dosis
5,5 - 5,9	Disminuir	50 mg al día a 25 mg al día 25 mg al día a 25 mg cada dos días 25 mg cada dos días hasta suspender el tratamiento
>6.0	Suspender	N/A

Después de suspender el tratamiento con eplerenona debido a un potasio sérico > 6,0 mmol/l, se puede reiniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg cada dos días siempre que los niveles de potasio hayan descendido por debajo de 5,0 mmol/l.

Niños y adolescentes

No hay datos para recomendar el empleo de eplerenona en la población pediátrica y por lo tanto, no se recomienda su uso en este grupo de edad.

Ancianos

No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial en los ancianos. Debido al deterioro de la función renal relacionado con la edad, el riesgo de hiperpotasemia está aumentado en los ancianos. Este riesgo puede estar aumentado cuando también existe una co-morbilidad asociada a una elevada exposición sistémica, especialmente en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico (ver sección 4.4).

Insufficiencia renal

No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve.

Se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico (ver sección 4.4).

Eplerenona no es dializable.

Insuficiencia hepática

No es necesario ningún ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Debido a la aumentada exposición sistémica a eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, se recomienda la monitorización frecuente y regular del potasio sérico en estos pacientes, especialmente en los ancianos (ver sección 4.4).

Tratamiento concomitante

En caso de tratamiento concomitante con inhibidores leves a moderados del CYP3A4, por ejemplo amiodarona, diltiazem y verapamilo, debe empezarse con una dosis inicial de 25 mg al día. Las dosis no deben superar los 25 mg al día (ver sección 4.5).

Eplerenona puede ser administrada con o sin alimentos (ver sección 5.2).

4.3    Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a eplerenona o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

•.Pacientes con nivel de potasio sérico > 5,0 mmol/l al inicio del tratamiento

•.Pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min)

•.Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C)

•.Pacientes que están recibiendo tratamiento con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo itraconazol, ketoconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hiperpotasemia: Consistentemente con su mecanismo de acción, eplerenona puede producir hiperpotasemia. Se deben monitorizar los niveles de potasio sérico en todos los pacientes al inicio del tratamiento y en cualquier cambio de dosis. Posteriormente, se recomienda la monitorización periódica, especialmente en los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia, tales como pacientes (ancianos) con insuficiencia renal (ver sección 4.2) y los pacientes con diabetes. No se recomienda el empleo de suplementos de potasio después del inicio de la terapia con eplerenona, debido al aumento del riesgo de hiperpotasemia. Una reducción en la dosis de eplerenona ha demostrado disminuir los niveles de potasio sérico. En un estudio, la adición de hidroclorotiazida a la terapia con eplerenona ha compensado los aumentos en el potasio sérico.

Deterioro de la función renal: Se deben monitorizar los niveles de potasio regularmente en los pacientes con función renal deteriorada, incluyendo la microalbuminuria diabética. El riesgo de hiperpotasemia aumenta con la disminución de la función renal. Aunque los datos del EPHESUS en pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria son limitados, se observó un aumento en la aparición de hiperpotasemia en este número limitado de pacientes. Por consiguiente, se debe tratar a estos pacientes con cautela. Eplerenona no se elimina por hemodiálisis.

Deterioro de la función hepática: No se observó ninguna elevación en el potasio sérico por encima de 5,5 mmol/l en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh clase A y B). Se deben monitorizar los niveles de electrolitos en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. El empleo de eplerenona en pacientes con insuficiencia hepática grave no ha sido evaluado y por lo tanto, su uso está contraindicado (ver sección 4.3).

Inductores del enzima CYP3A4: No se recomienda la administración conjunta de eplerenona con inductores potentes del CYP3A4 (ver sección 4.5).

Durante el tratamiento con eplerenona, se debe evitar la administración de litio, ciclosporina y tacrólimus (ver sección 4.5).

Advertencia sobre excipientes:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio: Debido a un riesgo incrementado de hiperpotasemia, no se debe administrar eplerenona a pacientes que reciben diuréticos ahorradores de potasio y suplementos de potasio (ver sección 4.3). Los diuréticos ahorradores de potasio pueden potenciar el efecto de los medicamentos antihipertensivos y otros diuréticos.

Litio: No se han realizado estudios de interacción de eplerenona con litio. Sin embargo, se ha descrito toxicidad producida por litio en pacientes que tomaban litio de forma concomitante con diuréticos e inhibidores de la ECA (ver sección 4.4). Se debe evitar la administración conjunta de eplerenona y litio. Si esta combinación es necesaria, se debe monitorizar los niveles del litio sérico con frecuencia (ver sección 4.4).

Ciclosporina, tacrólimus: La ciclosporina y el tacrólimus pueden dar lugar a una insuficiencia renal y un aumento del riesgo de hiperpotasemia. Debe evitarse el uso concomitante de eplerenona y ciclosporina o tacrólimus con eplerenona. Si es necesario, se recomienda una monitorización frecuente del potasio sérico y de la función renal cuando se administran ciclosporina y/o tacrólimus durante el tratamiento con eplerenona (ver sección 4.4).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE): El tratamiento con AINE puede provocar un fallo renal agudo por actuar directamente a nivel de la filtración glomerular, especialmente en pacientes con un mayor riesgo (pacientes ancianos y/o deshidratados).

Los pacientes que reciben eplerenona y AINE se deben hidratar adecuadamente y monitorizar para observar la función renal antes de iniciar el tratamiento.

Trimetoprim: La administración concomitante de trimetoprim con eplerenona incrementa el riesgo de hiperpotasemia. Se debe realizar la monitorización del potasio sérico y de la función renal, particularmente en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes ancianos.

Inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII): La

administración conjunta de eplerenona e inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II se debe realizar con precaución. La combinación de eplerenona con estos fármacos puede incrementar el riesgo de hiperpotasemia en pacientes con un mayor riesgo de padecer insuficiencia renal, por ejemplo, en los ancianos. Se recomienda una monitorización frecuente del potasio sérico y de la función renal

Bloqueantes alfa 1 (por ejemplo: prazosina, alfuzosina): Cuando se combinan los bloqueantes alfa-1 con eplerenona, existe un incremento potencial del efecto hipotensor y/o de hipotensión postural. Se recomienda la monitorización clínica de la hipotensión postural durante la administración conjunta con el bloqueante alfa-1.

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, amifostina, baclofeno: La administración conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede aumentar potencialmente el efecto antihipertensivo y el riesgo de hipotensión postural.

Glucocorticoides, tetracosactida: La administración conjunta de estos medicamentos con eplerenona puede disminuir potencialmente el efecto antihipertensivo (retención de sodio y lIquidos).

Interacciones farmacocinéticas

Estudios in vitro indican que eplerenona no es un inhibidor de los isoenzimas CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4. Eplerenona no es un sustrato ni un inhibidor de la Glicoproteína P.

Digoxina: La exposición sistémica (AUC) a digoxina aumenta en un 16% (IC al 90%: 4%-30%) cuando se administra conjuntamente con eplerenona. Se debe tener precaución cuando se dosifica la digoxina cerca del límite superior del rango terapéutico.

Warfarina: No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con warfarina. Se debe tener precaución cuando se dosifica la warfarina cerca del límite superior del rango terapéutico.

Sustratos CYP3A4: Resultados de los estudios farmacocinéticos con sustratos CYP3A4, por ejemplo midazolam y cisaprida, no mostraron interacciones farmacocinéticas significativas cuando estas sustancias se administraron conjuntamente con eplerenona.

Inhibidores CYP3A4:

Inhibidores potentes del CYP3A4: pueden ocurrir interacciones farmacocinéticas significativas cuando se administra conjuntamente eplerenona con sustancias que inhiben el enzima CYP3A4. Un inhibidor potente del CYP3A4 (ketoconazol 200 mg dos veces al día) provocó un incremento del 441% en el AUC de eplerenona (ver sección 4.3). Esta contraindicado el uso concomitante de eplerenona con inhibidores potentes del CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina, telitromicina y nefazodona (ver sección 4.3).

Inhibidores leves a moderados del CYP3A4: La coadministración con eritromicina, saquinavir, amiodarona, diltiazem, verapamiloyfluconazol haproducidointeracciones farmacocinéticas significativas con aumentos de orden ascendente en el AUC desde un 98% a un 187%. Por lo tanto la dosis de eplerenona no debe exceder de 25 mg al día cuando se administran inhibidores leves a moderados de CYP3A4 con eplerenona (ver sección 4.2).

Inductores CYP3A4: La coadministración de la hierba de San Juan (un inductor potente del CYP3A4) con eplerenona originó un descenso del 30% en el AUC de eplerenona. Un descenso más pronunciado en el AUC de eplerenona puede ocurrir con inductores potentes del CYP3A4 tales como rifampicina. Debido al riesgo de descenso de la eficacia de eplerenona, no se recomienda el uso concomitante de inductores CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan) con eplerenona (ver sección 4.4).

Antiácidos: Basándose en los resultados de un estudio clínico farmacocinético, no se prevé una interacción significativa cuando se administran conjuntamente antiácidos con eplerenona.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de eplerenona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indicaron efectos adversos directos ni indirectos con respecto al embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto y el desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Se debe prescribir eplerenona con precaución a mujeres embarazadas

Lacatancia

Se desconoce si eplerenona se excreta en la leche materna después de la administración por vía oral. No obstante, los datos preclínicos muestran que eplerenona y/o sus metabolitos están presentes en la leche materna de ratas, y que las crías de ratas expuestas por esta vía se desarrollaron con normalidad. Debido al desconocimiento de los efectos adversos potenciales en el lactante, se debe decidir entre suspender la lactancia o suspender la administración del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre el efecto de eplerenona sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. Eplerenona no causa somnolencia ni deterioro de la función cognitiva, pero cuando se conduzca un vehículo o se utilice maquinaria, se debe tener presente la posibilidad de la aparición de mareos durante el tratamiento.

4.8    Reacciones adversas

En el estudio sobre la eficacia y supervivencia de eplerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca post infarto agudo de miocardio (EPHESUS), la incidencia global de acontecimientos adversos descritos con eplerenona (78,9%) fue similar a placebo (79,5%). El porcentaje de retirada debido a acontecimientos adversos en estos estudios fue de un 4,4% para los pacientes en tratamiento con eplerenona y de un 4,3% para los pacientes que tomaron placebo.

Los acontecimientos adversos que se describen a continuación, son aquellos observados en el estudio EPHESUS para los que se sospechó una relación causal con el tratamiento y que superaron a los del grupo tratado con placebo o que fueron graves y significativamente más frecuentes que en el grupo tratado con placebo, junto a los observados durante la experiencia postcomercialización. Los acontecimientos adversos se clasifican por sistema corporal y según su frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: frecuente (> 1/100 a < 1/10) y poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100)

Infecciones e infestaciones

Poco frecuente: pielonefritis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuente: eosinofilia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuente: hiperpotasemia

Poco frecuente: hiponatremia, deshidratación, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia Trastornos psiquiátricos

Poco frecuente: insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente: mareos Poco frecuente: cefalea

Trastornos cardíacos

Poco frecuente: infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca izquierda, fibrilación auricular

Trastornos vasculares

Frecuente: hipotensión

Poco frecuente: trombosis arterial de miembros inferiores, hipotensión postural

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuente: faringitis

Trastornos gastrointestinales

Frecuente: diarrea, náuseas Poco frecuente: vómitos, flatulencia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuente: exantema

Poco frecuente: prurito, aumento de sudoración Frecuencia no conocida: edema angioneurótico

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuente: dolor de espalda, calambres en las piernas-

Trastornos renales y urinarios

Frecuente: función renal anormal

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuente: ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuente: astenia, malestar Exploraciones complementarias

Poco frecuente: aumento de BUN, aumento de creatinina

En el estudio EPHESUS, hubo numéricamente más casos de ictus en el grupo de pacientes ancianos (> 75 años). Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre la existencia de ictus en el grupo de pacientes tratados con eplerenona (30) frente al grupo placebo (22).

4.9 Sobredosis

No se ha descrito ningún caso de sobredosis humana con eplerenona. La manifestación de sobredosis más probable sería la hipotensión o la hiperpotasemia. Eplerenona no se elimina por hemodiálisis. Eplerenona ha demostrado unirse de forma considerable al carbón activo. Si ocurriera algún episodio de hipotensión, se debería iniciar tratamiento de soporte. Si se desarrollase hiperpotasemia, se debería iniciar tratamiento estándar.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la aldosterona código ATC: C03DA04

Eplerenona presenta una selectividad relativa para unirse a los receptores mineralocorticoides humanos recombinantes comparada con su afinidad por los receptores glucocorticoides humanos recombinantes, receptores androgénicos y de progesterona. Eplerenona impide la unión de la aldosterona, una hormona clave en el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que está involucrada en la regulación de la tensión arterial y la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular.

Eplerenona ha demostrado producir aumentos sostenidos en la renina plasmática y la aldosterona sérica, debido a la inhibición de la regulación mediante retroalimentación negativa de la aldosterona sobre la secreción de renina. Los consiguientes aumentos en la actividad de la renina plasmática y los niveles circulantes de aldosterona no superan los efectos de eplerenona

En los estudios de escalada de dosis en insuficiencia cardíaca crónica (clasificación II-IV de la NYHA), la adición de eplerenona a la terapia estándar causó un aumento esperado dosis dependiente de la aldosterona. De un modo similar, en un subestudio cardiorenal del EPHESUS, la terapia con eplerenona produjo un aumento significativo de la aldosterona. Estos resultados confirman el bloqueo del receptor mineralocorticoide en estas poblaciones.

Eplerenona se investigó en el estudio sobre la eficacia y supervivencia de eplerenona en pacientes con insuficiencia cardíaca post infarto agudo de miocardio (EPHESUS). EPHESUS fue un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 3 años de duración, en 6632 pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM), disfunción ventricular izquierda (medida por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] < 40%), y signos clínicos de insuficiencia cardíaca. Dentro del periodo de 3-14 días (media 7 días) después de un IAM, los pacientes recibieron eplerenona o placebo además de las terapias estándar con una dosis inicial de 25 mg una vez al día e incrementando hasta la dosis óptima de 50 mg una vez al día tras 4 semanas si el potasio sérico era < 5,0 mmol/l. Durante el estudio, los pacientes recibieron tratamiento estándar que incluyó ácido acetilsalicílico (92%), inhibidores de la ECA (90%), B- bloqueantes (83%), nitratos (72%), diuréticos de asa (66%), o inhibidores de la HMG CoA reductasa (60%).

En el EPHESUS, las variables co-primarias fueron mortalidad por cualquier causa y la variable combinada de muerte CV u hospitalización CV; el 14,4% de los pacientes tratados con eplerenona y el 16,7% de los pacientes tratados con placebo murieron (todas las causas), mientras que el 26,7% de los pacientes tratados con eplerenona y el 30,0% de los pacientes tratados con placebo reunieron los criterios de la variable combinada de muerte u hospitalización CV. De este modo, en el EPHESUS, eplerenona redujo el riesgo de muerte por cualquier causa en un 15% (RR 0,85; IC 95%, 0,75-0,96; p=0,008) comparado con placebo, principalmente por reducir la mortalidad cardiovascular (CV). El riesgo de muerte CV o de hospitalización CV se redujo en un 13% con eplerenona (RR 0,87; CI 95%, 0,79-0,95; p=0,002). Las reducciones del riesgo absoluto para las variables de mortalidad por cualquier causa y mortalidad u hospitalización CV fueron un 2,3 y un 3,3%, respectivamente. La eficacia clínica se demostró principalmente cuando se inició la terapia con eplerenona en pacientes < 75 años de edad. Los beneficios del tratamiento en aquellos pacientes con más de 75 años de edad no son claros. La clasificación funcional de la NYHA mejoró o se mantuvo estable en una proporción mayor y estadísticamente significativa de pacientes que recibieron eplerenona comparado con placebo. La incidencia de hiperpotasemia fue del 3,4% en el grupo de pacientes tratados con eplerenona frente al 2,0% en el grupo placebo (p<0,001). La incidencia de hipocalemia fue del 0,5% en el grupo de pacientes tratados con eplerenona frente al 1,5% en el grupo placebo (p<0,001).

No se observaron efectos consistentes de eplerenona sobre la frecuencia cardiaca, la duración del QRS, o los intervalos PR o QT, en 147 sujetos sanos en los que se evaluaron los cambios electrocardiográficos durante los estudios farmacocinéticos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y Distribución:

Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de eplerenona. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan después de aproximadamente 2 horas. Tanto las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) como el área bajo curva (AUC) son proporcionales a la dosis, para dosis de 10 a 100 mg y menos proporcionales para dosis por encima de 100 mg. Se alcanza el estado estacionario en 2 días. La absorción no se ve afectada por los alimentos.

Eplerenona se une a las proteínas plasmáticas en un 50% aproximadamente y se une principalmente a las glucoproteínas ácidas alfa 1. El volumen aparente de distribución en el estado estacionario está estimado en 50 (±7) l. Eplerenona no se une de forma preferente a los glóbulos rojos.

Metabolismo y Excreción:

El metabolismo de eplerenona está mediado en su mayor parte por el CYP3A4. No se han identificado metabolitos activos en el plasma humano.

Se recuperó menos del 5% de la dosis de eplerenona como fármaco inalterado en orina y heces. Después de una única dosis oral del fármaco radiomarcado, aproximadamente un 32% de la dosis se excretó en las heces y aproximadamente un 67% se excretó en la orina. La semivida de eliminación de eplerenona es aproximadamente de 3 a 5 horas. El aclaramiento plasmático aparente es de aproximadamente 10 l/hr.

Poblaciones especiales

Edad, Sexo, y Raza: Se ha investigado la farmacocinética de eplerenona a una dosis de 100 mg una vez al día en ancianos (> 65 años), en hombres, mujeres y en raza negra. No hubo una diferencia significativa en la farmacocinética de eplerenona entre hombres y mujeres. En estado estacionario, los sujetos ancianos tuvieron un aumento en la C_max (22%) y en el AUC (45%) comparado con los sujetos más jóvenes (18 a 45 años). En estado estacionario, la C_max fue un 19% más bajo y el AUC fue un 26% más bajo en los sujetos de raza negra (ver sección 4.2.)

Insuficiencia Renal: Se evaluó la farmacocinética de eplerenona en pacientes con grados diversos de insuficiencia renal y en pacientes en hemodiálisis. Comparado con los sujetos control, el AUC y la Cmax en estado estacionario se incrementaron en un 38% y un 24%, respectivamente, en los pacientes con insuficiencia renal grave y se disminuyeron en un 26% y un 3%, respectivamente, en los pacientes en hemodiálisis. No se observó ninguna correlación entre el aclaramiento plasmático de eplerenona y el aclaramiento de creatinina. La eplerenona no se elimina por hemodiálisis (ver sección 4.4.).

Insuficiencia Hepática: Se ha investigado la farmacocinética de eplerenona 400 mg en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) y se ha comparado con sujetos sanos. La C_max y el AUC en estado estacionario de eplerenona aumentaron en un 3,6% y un 42%, respectivamente (ver sección 4.2). Puesto que el empleo de eplerenona no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave, eplerenona está contraindicada en este grupo de pacientes (ver sección 4.3).

Insuficiencia Cardíaca: Se evaluó la farmacocinética de eplerenona 50 mg en pacientes con insuficiencia cardíaca (clasificación II-IV de la NYHA). Comparado con sujetos sanos de la misma edad, peso y sexo, el AUC y la Cmax en estado estacionario en los pacientes con insuficiencia cardíaca fueron un 38% y un 30% más altos, respectivamente.

Consecuentemente con estos resultados, un análisis farmacocinético poblacional de eplerenona basado en un subgrupo de pacientes del EPHESUS indicó que el aclaramiento de eplerenona en los pacientes con insuficiencia cardíaca fue similar al de los sujetos ancianos sanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos de seguridad farmacológica, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción no muestran riesgos especiales para los seres humanos.

En los estudios sobre toxicidad a dosis repetidas, se observó una atrofia prostática en perros y ratas a niveles de exposición ligeramente superiores a los niveles de exposición clínica. Los cambios prostáticos no se asociaron con consecuencias funcionales adversas. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Hipromelosa Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio Laurilsulfato de sodio

Recubrimiento del comprimido:

Opadry amarillo:

Hipromelosa Macrogol Dióxido de titanio Polisorbato 80 Oxido de hierro amarillo

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3 Periodo de validez

PVC blanco opaco:

30 meses

PVC/PVdC blanco opaco:, BlísterAl-Al Recipiente en HDPE 24 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC opaco/Al, PVC/PVdC/Al, Al-Al blanco opaco conteniendo 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 ó 200 comprimidos

Blisters precortados unidosis de PVC opaco/Al, PVC/PVdC/Al, Al-Al blanco opaco conteniendo 20x1, 30x1, 50x1, 90x1, 100x1 ó 200x1 comprimidos

Frascos de HDPE con cierre de PP incluyendo desecante conteniendo 10, 20, 28, 30, 50, 90,100 ó 200 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ALFRED E. TIEFENBACHER (GmbH & Co. KG)

Van-der-Smissen-Str. 1 22767 Hamburg Alemania

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

<[Para completar a nivel nacional]>

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto de 2011

12