FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Epirubicina Actavis 10 mg polvo para solución inyectable y para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 10 mg de hidrocloruro de epirubicina.

Tras la reconstitución con 5 ml de cloruro de sodio/agua para inyección, cada mililitro de la solución inyectable reconstituida contiene 2 mg de hidrocloruro de epirubicina (ver sección 6.6).

Excipientes: contiene 2 mg de parahidroxibenzoato de metilo.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable y para perfusión.

Polvo liofilizado, estéril, de color rojo anaranjado.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Epirubicina se utiliza en el tratamiento de diversas condiciones neoplásicas, incluyendo:

-    Carcinoma de mama

-    Cáncer de ovario avanzado

-    Cáncer gástrico

-    Cáncer de pulmón microcítico

Se ha demostrado que, epirubicina administrada intravesicalmente es beneficiosa en el tratamiento de:

-    Carcinoma de células papilares de transición de la vejiga

-    Carcinoma vesical in situ

-    Profilaxis de las recurrencias de carcinoma vesical superficial tras la resección transuretral

4.2    Posología y forma de administración

Epirubicina Actavis 10 mg polvo para solución inyectable y para perfusión se utiliza exclusivamente por vía intravenosa o intravesical.

El polvo liofilizado puede reconstituirse con cloruro de sodio para inyección 0,9% o con agua para inyección.

No se dispone de datos de seguridad y eficacia en niños.

Administración intravenosa

Correo electrónicoI

Sugerencias ft@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

Se aconseja administrar la solución de hidrocloruro de epirubicina reconstituida utilizando el tubo de una perfusión intravenosa de solución salina en flujo uniforme después de verificar que la aguja está colocada correctamente en la vena. Debe tenerse precaución para evitar la extravasación (ver sección 4.4). En caso de extravasación debe interrumpirse la administración inmediatamente.

Dosis convencional

Cuando se utiliza hidrocloruro de epirubicina en monoterapia, la dosis recomendada en adultos es de 6090 mg/m² área de superficie corporal. Hidrocloruro de epirubicina debe administrarse por vía intravenosa durante 3-5 minutos. La dosis debe repetirse cada 21 días dependiendo del estado hematológico y de la función de la médula ósea del paciente.

Si se observan signos de toxicidad, incluyendo neutropenia/fiebre neutropénica graves y trombocitopenia (que podría persistir hasta el día 21), puede ser necesario modificar la dosis o postponer las dosis posteriores.

Dosis alta

Hidrocloruro de epirubicina en monoterapia para el tratamiento del cáncer de pulmón con dosis altas, debe administrarse de acuerdo con la siguiente pauta:

• Cáncer de pulmón microcítico (no tratado previamente): 120 mg/m² en el día 1, cada 3 semanas.

Para el tratamiento con dosis altas, hidrocloruro de epirubicina puede administrarse en bolo intravenoso durante 3-5 minutos o como perfusión de hasta 30 minutos de duración.

Cáncer de mama

Para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano con nódulos linfáticos positivos, se recomiendan dosis intravenosas de hidrocloruro de epirubicina desde 100 mg/m² (como dosis única en el día 1) hasta 120 mg/m² (en dos dosis administradas los días 1 y 8), cada 3-4 semanas, en combinación con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo intravenosos y tamoxifeno oral.

Se recomiendan dosis inferiores (60-75 mg/m² para el tratamiento convencional, y 105-120 mg/m² para el tratamiento con dosis altas) en pacientes en los que la función de la médula ósea esté reducida debido a quimioterapia o radioterapia previas, por la edad o por infiltración neoplásica de la médula ósea. La dosis total por ciclo puede dividirse entre 2-3 días sucesivos.

Frecuentemente, se utilizan las siguientes dosis de hidrocloruro de epirubicina en monoterapia y en quimioterapia de combinación para tratar diversos tumores:

	Dosis de hidrocloruro t	e epirubicina (mg/m2 )a
Tipo de cáncer	Monoterapia	Terapia de combinación
Cáncer de ovario avanzado	60-90	50-100
Cáncer gástrico	60-90	50
Cáncer de pulmón microcítico (SCLC)	120	120
Cáncer de vejiga	50 mg/50 ml u 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Profilaxis: 50 mg/50 ml semanalmente durante 4 semanas, y después mensualmente durante 11 meses

Generalmente se administran las dosis el día 1 o los días 1, 2 y 3 (en dosis divididas) cada 21 días

Terapia de combinación

Si se utiliza hidrocloruro de epirubicina en combinación con otros productos citotóxicos debe reducirse la dosis adecuadamente. En la tabla anterior se detallan las dosis utilizadas frecuentemente.

Insuficiencia hepática

La principal vía de eliminación de epirubicina es el sistema hepatobiliar. La dosis debe reducirse en pacientes con insuficiencia hepática, en función de los niveles de bilirrubina plasmática o de los niveles de SGOT, según se describe a continuación:

La dosis debe reducirse un 50% en insuficiencia hepática moderada (bilirrubina: 1,4-3 mg/100 ml), mientras que debe reducirse un 75% en insuficiencia hepática grave (bilirrubina > 3 mg/100 ml).

SGOT*)    Reducción de la dosis

2-5 veces superior al límite normal    50%

> 5 veces superior al límite normal    75%

*) Transaminasa glutámico-oxalacética plasmática

Insuficiencia renal

Parece que la insuficiencia renal moderada no requiere una reducción de la dosis, ya que sólo se excreta una pequeña cantidad de epirubicina por esta vía. Sin embargo, podría ser necesario un ajuste de la dosis en pacientes con creatinina plasmática > 5 mg/dl.

Administración intravesical

Hidrocloruo de epirubicina puede administrarse por vía intravesical para el tratamiento del cáncer vesical superficial y para el carcinoma in situ. No debe administrarse intravesicalmente en el tratamiento de tumores invasivos que han penetrado en la pared vesical; en estos casos es más apropiado el tratamiento sistémico o la cirugía (ver sección 4.3). También se ha utilizado con éxito hidrocloruro de epirubicina intravesicalmente como medicamento profiláctico tras la resección transuretral de tumores superficiales para prevenir las recurrencias.

Antes de su administración, la solución reconstituida debe diluirse en agua estéril para inyección o en una solución salina estéril 0,9%.

Aunque se han utilizado varias pautas posológicas, se pueden seguir como referencia las que se describen a continuación:

Tratamiento del cáncer vesical superficial: una instilación semanal de 50 mg/50 ml (diluida con una solución salina o con agua destilada estéril), durante 8 semanas. Si se observa toxicidad local, se aconseja una reducción de la dosis a 30 mg/50 ml.

Tratamiento del carcinoma in situ: hasta 80 mg/50 ml (dependiendo de la tolerabilidad individual del paciente).

Profilaxis: 4 administraciones semanales de 50 mg/50 ml seguidas de 11 instilaciones mensuales con la misma dosis.

TABLA DE DILUCIONES PARA LA PREPARACIÓN DE LAS SOLUCIONES DE INSTILACIÓN VESICAL

Dosis necesaria de hidrocloruro de epirubicina	Volumen de inyección de hidrocloruro de epirubicina 2 mg/ml	Volumen de diluyente - agua estéril para inyección o solución salina estéril 0,9%	Volumen total de instilación vesical
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml

La solución debe retenerse intravesicalmente durante 1-2 horas. Con el fin de evitar la dilución excesiva en la orina debe indicarse al paciente que no beba ningún líquido durante las 12 horas previas a la instilación. Durante la instilación el paciente debe girarse a veces y se le debe indicar que orine una vez finalizada la instilación.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a la epirubicina o a alguno de los excipientes, a otras antraciclinas o antracenedionas.

-    Lactancia

Uso intravenoso:

-    Mielosupresión persistente

-    Mielosupresión importante inducida por tratamientos previos con otros medicamentos antineoplásicos o por radioterapia

-    Tratamientos anteriores con dosis acumulativas máximas de epirubicina y/o otras antraciclinas como doxorubicina o daunorubicina, y antracenedionas (ver sección 4.4)

-    Insuficiencia miocárdica grave

-    Infarto de miocardio reciente

-    Arritmias graves

-    Enfermedad aguda inflamatoria del corazón

-    Infecciones sistémicas agudas

-    Insuficiencia hepática grave

-    Angina de pecho inestable

-    Miocardiopatía

Uso intravesical:

-    Infecciones del tracto urinario

-    Tumores invasivos que penetran en la vejiga

-    Problemas de cateterización

-    Inflamación de la vejiga

-    Hematuria

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

General: Sólo debe administrarse epirubicina bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en la utilización de tratamientos citotóxicos. Debe contarse con instalaciones diagnósticas y de tratamiento rápidamente disponibles para llevar a cabo el tratamiento y las posibles complicaciones debidas a la mielosupresión, en especial tras el tratamiento con dosis altas de epirubicina.

Antes del tratamiento con epirubicina, los pacientes deben haberse recuperado de toxicidades agudas (como estomatitis o mucositis graves, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) o de tratamientos citotóxicos previos.

Mientras que el tratamiento con altas dosis de epirubicina (p.ej., >90 mg/m² cada 3 ó 4 semanas) causa efectos adversos que generalmente son similares a los observados con las dosis estándar (< 90 mg/m² cada 3 ó 4 semanas) puede aumentar la gravedad de la neutropenia y estomatitis/mucositis. El tratamiento con altas dosis de epirubicina implica prestar una atención especial a las posibles complicaciones clínicas ocasionadas por la mielosupresión.

Función cardíaca: la cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas, la cual puede manifestarse por efectos tempranos (es decir, agudos) o tardíos (es decir, retrasados).

Efectos tempranos (es decir, agudos): la cardiotoxicidad temprana de la epirubicina consiste principalmente en taquicardia sinusal y/o anormalidades en el electrocardiograma (ECG) como cambios específicos de la onda ST-T. También se han observado taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, y bradicardia, así como bloqueo atrioventricular y de la rama derecha. Estos efectos que no son normalmente previsibles tras el desarrollo de una cardiotoxicidad tardía, tienen importancia clínica en raras ocasiones y generalmente no son motivo de la interrupción del tratamiento con epirubicina.

Efectos tardíos (es decir, retrasados): la cardiotoxicidad tardía normalmente se desarrolla tras un período de tiempo del seguimiento de una terapia con epirubicina, o dentro de los 2 a 3 meses de haber finalizado el mismo, pero también se han observado efectos más tardíos (de varios meses a años después de finalizar el tratamiento). La cardiomiopatía se manifiesta mediante una reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y/o signos y síntomas de fallo cardíaco congestivo (FCC) como disnea, edema pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascites, efusión pleural, y ritmo de galope. El FCC con peligro para la vida es la forma más grave de cardiomiopatía inducida por antraciclinas y representa la toxicidad limitante de la dosis acumulativa del medicamento. El fallo cardíaco puede aparecer varias semanas después de interrumpir la terapia con epirubicina y puede no responder al tratamiento médico específico.

Al establecer la dosis acumulativa máxima de epirubicina se debe tener en cuenta toda terapia concomitante con medicamentos cardiotóxicos. Solamente debe superarse con extrema precaución una dosis acumulativa de 900-1000 mg/m², ya sea mediante dosis convencionales o altas de epirubicina. Por encima de este nivel, aumenta en gran manera el riesgo de fallo cardíaco congestivo irreversible.

Se recomienda efectuar un ECG antes y después de cada ciclo de tratamiento. No han de tenerse necesariamente como indicadoras de la interrupción del tratamiento las alteraciones en el trazo del ECG, como aplanamiento o inversión de la onda T, depresión del segmento S-T, o el inicio de arritmias generalmente transitorias y reversibles.

Antes del tratamiento con epirubicina y durante el mismo, debe valorarse la función cardíaca a fin de minimizar el riesgo de padecer una alteración cardíaca grave.

La cardiomiopatía inducida por las antraciclinas está asociada con la reducción persistente del voltaje QRS, prolongación más allá de los límites normales del intervalo sistólico (PEP/LVET) y una reducción de la fracción de eyección. Es muy importante el control cardíaco de los pacientes bajo tratamiento con epirubicina, siendo aconsejable valorar la función cardíaca mediante técnicas no invasivas. Los cambios en el ECG pueden ser indicadores de cardiomiopatía inducida por las antraciclinas, pero el ECG no es un método sensible o específico para controlar la cardiotoxicidad relacionada con las antraciclinas.

Puede disminuirse el riesgo de un deterioro cardíaco grave mediante el control regular de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) durante el curso del tratamiento, interrumpiendo inmediatamente el mismo al primer signo de deterioro funcional. El método preferido para la valoración repetida de la función cardíaca es la evaluación de la FEVI, medida a través de una angiografía por radionúclidos multicanal (ARM) o ecocardiografía (ECHO). Se recomienda la evaluación cardiaca basal mediante ECG y cribado ARM o una ECHO, especialmente en los pacientes con factores de riesgo en cuanto al aumento de la toxicidad cardiaca. Deben llevarse a cabo repetidas determinaciones de ARM o ECHO de la FEVI, especialmente con altas dosis acumulativas de antraciclinas. La técnica utilizada para la valoración debe ser consistente durante el seguimiento. El control de la función cardíaca debe ser particularmente estricto en los pacientes con factores de riesgo, en especial antes del uso de antraciclinas o antracenodiona.

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

Debido al riesgo de cardiomiopatía, solamente debe superarse con una precaución extrema una dosis acumulativa de 900 mg/m² de epirubicina.

Los factores de riesgo para una toxicidad cardiaca, incluyen la enfermedad cardiovascular activa o latente, antes o durante la radioterapia concomitante del área mediastínica/pericardial, la terapia previa con otras antraciclinas o antracenodionas, y el uso concomitante de otros medicamentos cardiacotóxicos o con capacidad para suprimir la contracción cardíaca (p.ej., trastuzumab) (ver sección 4.5).

El control de la función cardíaca debe ser especialmente estricto en los pacientes que reciben altas dosis acumulativas y en los que tienen factores de riesgo. Sin embargo, la cardiotoxicidad con epirubicina puede aparecer a bajas dosis acumulativas (<900 mg/m²), hayan o no factores de riesgo cardíacos presentes. Es posible que la toxicidad de la epirubicina y otras antraciclinas o antracenodionas sea aditiva.

En caso de insuficiencia cardíaca, debe interrumpirse el tratamiento con epirubicina.

Sistema reproductor: La epirubicina puede tener efectos genotóxicos. En consecuencia, debe informarse a los hombres tratados con epirubicina para que utilicen métodos anticonceptivos y, si ello es apropiado y posible, que sean informados respecto a la conservación de la esperma antes del tratamiento, dada la posibilidad a la aparición de infertilidad debida a la terapia con epirubicina. Las mujeres no deben quedar embarazadas durante el tratamiento con epirubicina. Los hombres y mujeres tratados con epirubicina deben utilizar un método efectivo de anticoncepción. Si es apropiado y posible, los pacientes que deseen tener descendencia después de la finalización de la terapia deberán ser advertidos en el aspecto genético (ver sección 4.6).

Efectos en el lugar de la inyección: La inyección en pequeños vasos o las inyecciones repetidas en la misma vena pueden ocasionar flebosclerosis. Se puede minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el lugar de inyección si se siguen los procedimientos de administración recomendados, (ver sección 4.2).

Extravasación: La extravasación de la epirubicina durante la inyección intravenosa puede causar dolor local, lesiones graves en los tejidos (vesicación, celulitis grave) y necrosis. En el caso de ocurrir signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de epirubicina, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión del medicamento. El dolor del paciente puede ser aliviado mediante el enfriado del área y manteniéndola en esta situación durante 24 horas. Hay que controlar al paciente de cerca durante el período de tiempo posterior ya que, tras varias semanas, puede producirse necrosis. En caso necesario, deberá consultarse a un cirujano plástico en vistas a una posible extirpación.

Toxicidad hematológica: Al igual que otros agentes citotóxicos, la epirubicina puede causar mielosupresión. Deben controlarse cuidadosamente durante el tratamiento con epirubicina, los contajes de hematíes, leucocitos, neutrófilos y plaquetas, tanto antes como durante cada ciclo de terapia. La principal manifestación de toxicidad hematológica de la epirubicina es una granulocitopenia (neutropenia) y/o una leucopenia reversible dependiente de la dosis, siendo la toxicidad limitante de la dosis aguda más frecuente de este medicamento.

La leucopenia y la neutropenia son en general más graves en los programas de dosis altas, alcanzando en la mayoría de los casos el máximo entre los días 10 y 14 posteriores a la administración del medicamento; esto es normalmente transitorio, volviendo en la mayoría de los casos el día 21 a valores normales en los contajes de leucocitos/neutrófilos. También puede aparecer trombocitopenia (< 100.000 plaquetas /mm³) y anemia. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión grave incluyen fiebre, infección, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia de los tejidos o muerte.

Leucemia secundaria: Se ha observado en pacientes tratados con antraciclinas, incluyendo a epirubicina, leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica. La leucemía secundaria es más frecuente cuando estos medicamentos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que alteran el ADN, en combinación con tratamiento de radiación, cuando los pacientes han sido pretratados fuertemente con

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

medicamentos citotóxicos, o cuando se han aumentado las dosis de las antraciclinas. Estas leucemias pueden tener un período de latencia de 1 a 3 años (ver sección 5.1).

Síndrome de la lisis tumoral: Al igual que otros agentes citotóxicos, la epirubicina puede inducir hiperuricemia como resultado de un extenso catabolismo de las purinas que acompaña a la rápida lisis inducida por el medicamento de las células neoplásicas (síndrome de la lisis tumoral). Por tanto tras el tratamiento inicial a fin de poder reconocer este fenómeno y tratarlo adecuadamente, deben controlarse los niveles de ácido úrico, potasio, fosfato de calcio y creatinina en sangre. La hidratación, alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de la lisis tumoral.

Efectos inmunosupresores /aumento de la sensibilidad a las infecciones: La administración de vacunas vivas o atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterápicos incluyendo la epirubicina, puede dar lugar a infecciones graves o mortales (ver sección 4.5).

Gastrointestinal: Epirubicina es emetogénica. La mucositis/estomatitis aparecen en general prontamente después de la administración del medicamento y, en caso de que sea grave, puede progresar en algunos días a ulceraciones mucosas. La mayoría de los pacientes se recuperan de este efecto adverso en la tercera semana de la terapia.

Función hepática: La epirubicina se elimina principalmente a través del hígado. Antes de iniciar la terapia con epirubicina y, si es posible durante el tratamiento, debe evaluarse la función hepática (AST,

SGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total sérica). Los pacientes con una función hepática disminuida pueden experimentar un aclaramiento más lento del medicamento con un aumento de la toxicidad general.

Se recomienda para estos pacientes una reducción de la dosis (ver sección 4.2). No se debe administrar epirubicina a los pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Función renal: Los niveles de creatinina sérica deben comprobarse regularmente antes y durante el tratamiento. Se aconseja una reducción de la dosis para los pacientes con creatinina sérica alta (>5 mg/dl)

(ver sección 4.2).

Otros: Al igual que otros agentes citotóxicos, se han observado en coincidencia con la utilización de epirubicina, tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolismo pulmonar (en algunos casos mortales).

Durante uno o dos días después de la administración, la epirubicina puede ocasionar un color rojo a la orina.

Advertencias y precauciones adicionales para otras vías de administración

Vía intravesical: La administración de epirubicina puede producir síntomas de cistitis química (como disuria, poliuria, nocturia, estranguria, hematuria, malestar de la vejiga, necrosis de la pared de la vejiga) y contracción de la vejiga. Se debe prestar especial atención a los problemas de cateterización (p.ej., obstrucción ureteral debida a masivos tumores intravesicales).

Vía intraarterial: La administración intraarterial de epirubicina (embolización arterial a través de catéter para terapias regionales o localizadas de carcinoma hepatocelular primario o metástasis de hígado) puede producir (en adición a la toxicidad sistémica cualitativamente similar a la observada tras la administración intravenosa de epirubicina) efectos regionales o localizados que incluyen úlceras gastroduodenales (probablemente debidas al reflujo de los fármacos en la arteria gástrica) y el estrechamiento de los

conductos biliares debido a colangitis esclerosante inducida por el medicamento. Esta vía de administración puede dar lugar a necrosis extendida del tejido perfundido.

Excipientes

Puede producir reacciones alérgicas (posiblemente retardadas) y, excepcionalmente, broncoespasmo porque contiene parahidroxibenzoato de metilo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Epirubicina se usa principalmente en combinación con otros medicamentos citotóxicos. Puede ocurrir toxicidad aditiva, especialmente referida a efectos hematológicos/sobre la médula ósea y gastrointestinales (ver sección 4.4). Es necesario el control de la función cardíaca durante el tratamiento en la utilización de epirubicina en quimioterapia de combinación con otros medicamentos potencialmente cardiotóxicos (p.ej. 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, cisplatino, taxanos) o con radioterapia concomitante (o anterior) a la área mediastínica, así como en el uso concomitante de otros compuestos cardioactivos (p.ej., bloqueadores de los canales de calcio).

Epirubicina se metaboliza extensamente por el hígado. Los cambios en la función hepática inducidos por terapias concomitantes pueden afectar al metabolismo de la epirubicina, su farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o su toxicidad (ver sección 4.4).

No deben administrarse las antraciclinas, incluyendo a la epirubicina, en combinación con otros agentes cardiotóxicos, a menos de que esté estrechamente controlada la función cardíaca del paciente. Los pacientes tratados con antraciclinas tras la interrupción del tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, en especial aquellos que disponen de largas semividas como el trastuzumab, pueden también tener un riesgo aumentado de desarrollo de cardiotoxicidad. La semivida del trastuzumab es de aproximadamente 28,5 días y puede persistir en la circulación durante hasta 24 semanas. Por tanto, cuando sea posible, los médicos deben evitar las terapias basadas en antraciclinas durante hasta 24 semanas después de la interrpción del tratamiento con trastuzumab. En caso de utilizar antraciclinas antes de este período, se recomienda un control cuidadoso de la función cardíaca.

Debe evitarse la vacunación con organismos vivos en pacientes tratados con epirubicina. Pueden administrarse las vacunas con organismos muertos o inactivados; sin embargo, la respuesta a estas vacunas puede estar disminuida.

Dexverapamilo puede alterar la farmacocinética de la epirubicina y probablemente puede aumentar su efecto depresor sobre la médula ósea.

Un estudio observó que el docetaxel al administrarse inmediatamente después de la epirubicina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de la epirubicina.

La administración concomitante de interferón a₂b puede causar una reducción de la semivida de eliminación terminal y el aclaramiento total de la epirubicina.

Cuando se administra paclitaxel antes de la epirubicina, puede causar un aumento en las concentraciones en plasma de la epirubicina original y de sus metabolitos (p.ej., epirubicinaol), siendo sin embargo éste, ni tóxico ni activo.

La administración concomitante de paclitaxel o docetaxel no afecta a la farmacocinética de la epirubicina cuando ésta se administra antes que el taxano. Un estudio demostró que el aclaramiento del paclitaxel está reducido por la epirubicina.

Puede utilizarse esta combinación si se espacía la administración entre los dos agentes.

La perfusión de epirubicina y paclitaxel debe llevarse a cabo dejando un intervalo de por lo menos 24 horas entre las administraciones de ambos agentes.

La quinina puede acelerar la distribución inicial de la epirubicina de la sangre a los tejidos y puede tener una influencia sobre la partición de las células rojas sanguíneas de la epirubicina.

Cimetidina 400 mg dos veces al día administrada antes de 100 mg/m² de epirubicina cada 3 semanas, da lugar a un aumento del 50% en la AUC de la epirubicina y un aumento del 41% de la AUC del epirubicinaol (el último p<0,05). El AUC del 7-deoxi-doxorubicinol aglicona y el flujo de sangre hepático no se redujeron, por lo que los resultados no se explican por la actividad reductora del citocromo P-450. Debe interrumpirse la administración de cimetidina durante el tratamiento con epirubicina,.

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de una alteración marcada de la hematopoiesis, con un (pre-) tratamiento con agentes con influencia sobre la médula ósea (es decir, agentes citostáticos, sulfonamida, cloramfenicol, difenilhidantoina, derivados de la amidopirina, agentes antirretrovirales)

4.6    Embarazo y lactancia Deterioro de la fertilidad

No hay una información conclusiva sobre si la epirubicina puede afectar de forma adversa a la fertilidad. Epirubicina puede inducir a una lesión cromosómica en los espermatozoides humanos. Los hombres bajo tratamiento con epirubicina deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos y, si ello es apropiado y factible, buscar información sobre la conservación de la esperma dada la posibilidad de una infertilidad irreversible debida a la terapia.

Los hombres y mujeres tratados con epirubicina deben estar informados del riesgo potencial de efectos adversos sobre la reproducción.

Epirubicina puede causar amenorrea o menopausia prematura en las mujeres premenopáusicas.

Embarazo

Los datos experimentales en animales sugieren que la epirubicina puede causar una lesión fetal cuando se administra a mujeres embarazadas (ver sección 5.3). Si se utiliza epirubicina durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está en tratamiento con este medicamento, debe estar informada de los riesgos potenciales para el feto y debe considerarse la posibilidad de asesoramiento genético.

No se tiene información concluyente que indique si epirubicina puede causar teratogénesis. Como en la mayoría de los agentes anticancerígenos, se ha demostrado que epirubicina posee propiedades mutagénicas y carcinogénicas en animales (ver sección 5.3). No hay estudios llevados a cabo con mujeres embarazadas. No debe utilizarse epirubicina durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si epirubicina se excreta en la leche materna humana. Dado que muchos fármacos, incluyendo a otras antraciclinas, se eliminan en la leche materna humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en el niño lactante ocasionadas por la epirubicina, las madres deben interrumpir la lactancia antes de utilizar este medicamento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han notificado acontecimientos adversos particulares relacionados con los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Epirubicina puede originar episodios de náuseas y vómitos, que pueden dificultar temporalmente la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Durante el tratamiento con epirubicina se han observado y notificado las siguientes reacciones adversas, con las siguientes frecuencias: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos de que se dispone).

Puede esperarse el desarrollo de reacciones adversas en más del 10% de los pacientes tratados. Las reacciones adversas más frecuentes son la mielosupresión, reacciones adversas gastrointestinales, anorexia, alopecia e infección.

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: infección.

Desconocidas: puede ocurrir fiebre, neumonía, sepsis y shock séptico como resultado de la mielosupresión.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Raras: leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda. Leucemia mieloide aguda secundaria con o sin fase preleucémica en pacientes tratados con epirubicina en combinación con agentes antineoplásicos alteradores del ADN. Estas leucemias tienen una latencia corta (1-3 años).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: mielosupresión (leucopenia, granulocitopenia y neutropenia, anemia y neutropenia febril).

Poco frecuentes: trombocitopenia.

Desconocidas: puede ocurrir hemorragia e hipoxia de los tejidos (como resultado de la mielosupresión).

Se han administrado de forma segura altas dosis de epirubicina a un amplio número de pacientes no tratados teniendo distintos tumores sólidos y han causado reacciones adversas que no son distintas de las observadas a dosis convencionales, con excepción de neutropenia reversible grave (< 500 neutrófilos/mm³ durante < 7 días), lo cual ocurrió en la mayoría de los pacientes. Solamente algunos pacientes necesitaron hospitalización y terapia de soporte por complicaciones infecciosas graves en las dosis altas.

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: reacciones alérgicas después de la administración intravesical.

Raras: anafilaxis (reacciones anafilácticas/anafilactoides con o sin shock, incluyendo rash dérmico, prurito, fiebre y escalofríos).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: anorexia, deshidratación.

Raras: hiperuricemia (como resultado de una lisis rápida de las células neoplásicas).

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: cefalea.

Raras: mareos.

Trastornos oculares

Desconocidas: conjuntivitis, queratitis

Trastornos cardiacos

Raras: cardiotoxicidad (anormalidades del ECG, taquicardia, arritmia, cardiomiopatía, fallo cardíaco congestivo (disnea, edema, agrandamiento del hígado, ascites, edema pulmonar, efusión pleural, ritmo de galope), taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo AV, bloqueo de rama derecha) (ver sección 4.4).

Trastornos vasculares

Frecuentes: bochornos.

Poco frecuentes: flebitis, tromboflebitis.

Desconocidas: shock, han ocurrido casos coincidentes de reacciones tromboembólicas (incluyendo embolismo pulmonar (en casos aislados con resultado mortal)).

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, que pueden dar lugar a deshidratación, pérdida de apetito y dolor abdominal. También puede ocurrir mucositis (puede aparecer 5-10 días después del inicio del tratamiento y normalmente incluye estomatitis con áreas de erosiones dolorosas, ulceraciones y hemorragias, principalmente a lo largo de los lados de la lengua y de la mucosa sublingual), estomatitis, esofagitis e hiperpigmentación de la mucosa oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: la alopecia, normalmente reversible, aparece en el 60-90% de los casos tratados, siendo acompañada por una falta de barba en los hombres.

Poco frecuentes: hiperpigmentación de la piel y las uñas, eritema, fotosensibilidad, hipersensibilidad en la piel irradiada (reacción de recuerdo de la radiación).

Raras: urticaria.

Desconocidas: toxicidad local, rash, picor, cambios en la piel, sofocos.

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes: coloración roja de la orina durante 1 a 2 días después de la administración.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Raras: amenorrea, azoospermia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: enrojecimiento a lo largo de la vena de perfusión. Flebitis local, flebosclerosis. Puede ocurrir dolor local y necrosis de los tejidos (tras una inyección accidental paravenosa).

Raras: fiebre, escalofríos, hiperpirexia, malestar, debilidad.

Exploraciones complementarias

Raras: aumento de los niveles de transaminasas.

Desconocidas: caídas asintomáticas en la fracción de eyección ventricular izquierda

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Frecuentes: tras la administración intravesical, se ha observado cistitis química, en algunos casos hemorrágica (ver sección 4.4).

Administración intravesical:

Dado que después de la instilación intravesical solamente se reabsorbe una pequeña cantidad del principio activo, son raras las reacciones adversas medicamentosas sistémicas graves, así como las reacciones alérgicas. Los informes frecuentes son reacciones locales como sensación de quemazón y vaciado frecuente (polaquisuria). Se ha observado ocasionalmente cistitis química o bacteriana (ver sección 4.4). Estas reacciones adversas son en su mayoría reversibles.

4.9 Sobredosis

Puede esperarse que las dosis únicas muy altas de epirubicina causen degeneración miocárdica aguda a las 24 horas, mielosupresión grave (principalmente leucopenia y trombocitopenia) a los 10-14 días y efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis). Se ha observado insuficiencia cardiaca tardía con antraciclinas varios meses años después de la finalización del tratamiento (ver sección 4.4). Los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente y, si aparecen signos de insuficiencia cardiaca, deberán tratarse siguiendo las guías convencionales.

Tratamiento:

Sintomático. El objetivo del tratamiento deberá ser de apoyo al paciente durante este período y deberán usarse medidas tales como antibióticos y transfusión sanguínea y los procedimientos de enfermería de barrera inversa. Epirubicina no es dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antraciclinas y sustancias relacionadas.

Código ATC: L01D B03

El mecanismo de acción de epirubicina está relacionado con su capacidad para unirse al ADN. En estudios de cultivos celulares se ha demostrado una penetración celular rápida, localización en el núcleo e inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos y de la mitosis. Se ha demostrado la actividad de epirubicina sobre un amplio espectro de tumores experimentales, incluyendo leucemias L1210 y P388, sarcomas SA180 (formas sólida y ascítica), melanoma B16, carcinoma de mama, carcinoma pulmonar de Lewis y carcinoma de colon 38. También ha demostrado actividad frente a tumores humanos trasplantados a ratones atímicos desnudos (melanoma, carcinomas de mama, pulmonar, prostático y ovárico).

5.2    Propiedades farmacocinéticas

En pacientes con una función hepática y renal normales, se observa un patrón tri-exponencial de disminución en el nivel en plasma tras la inyección intravenosa de 60-150 mg/m² del medicamento, con una fase inicial muy rápida y una fase terminal lenta con una semivida promedio de unas 40 horas. Estas dosis están dentro de los límites de linealidad farmacocinética, tanto en función de los valores de aclaramiento plasmático como de la vía metabólica. Entre 60 y 120 mg/ m² hay una farmacocinética lineal extensa; 150 mg/ m² es el límite de linealidad de la dosis. Los metabolitos principales identificados son: epirubicinol (13-OH epirubicina) y glucurónidos de epirubicina y epirubicinol.

En un estudio farmacocinético de pacientes con carcinoma de vejiga in situ, los niveles plasmáticos de epirubicina tras la administración intravesical son característicamente bajos (< 10 ng/ml). Por tanto, no se puede asumir una resorción sistémica significativa. En pacientes con lesiones en la mucosa vesical (p. ej., tumores, cistitis, cirugía), puede esperarse un incremento en la tasa de resorción.

La glucuronidación 4-O permite distinguir epirubicina de doxorubicina, y a ella podría deberse la eliminación más rápida de epirubicina y su menor toxicidad. Los niveles plasmáticos del metabolito principal, el derivado 13-OH (epirubicinol), son consecuentemente, inferiores y virtualmente paralelos a los del medicamento inalterado.

Epirubicina se elimina principalmente en el hígado; los altos valores de aclaramiento plasmático (0,9 l/min) indican que la eliminación lenta se debe a una amplia distribución tisular.

Aproximadamente un 9-10% de la dosis administrada se elimina por excreción urinaria en 48 horas.

La ruta principal de eliminación es la excreción biliar, recuperándose en la bilis en 72 horas, un 40% de la dosis administrada.

El medicamento no atraviesa la barrera hematoencefálica.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Tras la administración de dosis repetidas de epirubicina, se observó que los órganos diana en ratas, conejos y perros fueron el sistema hemolinfopoyético, tracto gastrointestinal, riñones, hígado y órganos reproductores. Epirubicina también fue cardiotóxica en ratas, conejos y perros.

Al igual que otras antraciclinas, epirubicina es mutagénica, genotóxica, embriotóxica y carcinogénica en ratas.

No se observaron malformaciones en ratas ni en conejos, pero al igual que ocurre con otras antraciclinas y medicamentos citotóxicos, debe considerarse a epirubicina como potencialmente teratogénica.

En un estudio de tolerancia local en ratas y ratones se demostró que la extravasación de epirubicina produce necrosis tisular.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato, parahidroxibenzoato de metilo.

6.2    Incompatibilidades

Debe evitarse el contacto prolongado con cualquier solución de pH alcalino (incluyendo las soluciones que contienen bicarbonato de sodio), ya que puede producir la hidrólisis del medicamento.

Epirubicina Actavis 10 mg polvo para solución inyectable y para perfusión no debe mezclarse con heparina debido a la incompatibilidad química que puede producir precipitación cuando estos medicamentos se encuentran en determinados porcentajes.

Epirubicina Actavis 10 mg polvo para solución inyectable y para perfusión puede utilizarse en combinación con otros medicamentos antitumorales, pero no se recomienda que se mezcle con otros medicamentos.

6.3    Período de validez

Período de validez del medicamento acondicionado para su comercialización:

4 años.

Período de validez tras la reconstitución de acuerdo a las siguientes pautas:

Se ha demostrado estabilidad en uso química y física durante 24 horas y protegida de la luz a 25°C ± 2°C,

60% HR ± 5% HR, y durante 48 horas a 2-8°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se hace, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones previas

a su uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser superiores a 24 horas a 2-8°C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Estuche conteniendo 1 vial de vidrio incoloro tipo I (con una capacidad de llenado de 10 ml) cerrado con un tapón de goma de bromobutilo y una cápsula flip-top de aluminio-plástico. El vial se acondicionará con o sin cubierta de plástico protectora.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación del polvo liofilizado para administración intravenosa. El producto debe disolverse en 5 ml de cloruro de sodio 0,9% o en agua para inyección para conseguir una concentración final de 2 mg/ml. El contenido del vial estará bajo presión negativa. Para minimizar la formación del aerosol durante la reconstitución, debe tenerse precaución especial cuando se inserte la aguja. Debe evitarse la inhalación del aerosol generado durante la reconstitución. Tras la agitación, la solución reconstituida será transparente y de aspecto rojizo.

Administración intravenosa

Se aconseja administrar la solución de hidrocloruro de epirubicina reconstituida utilizando el tubo de una perfusión intravenosa salina (ver Sección 4.2).

Administración intravesical

El producto debe disolverse en 5 ml de cloruro de sodio 0,9% para inyección o en agua para inyección para conseguir una concentración de 2 mg/ml. Antes de la administación debe diluirse en agua estéril para inyección o en una solución salina estéril a 0,9% (ver Sección 4.2).

Directrices para la manipulación y eliminación segura de medicamentos antineoplásicos:

1.    La preparación de una solución para perfusión debe ser llevada a cabo por personal cualificado, bajo condiciones asépticas.

2.    La preparación de una solución para perfusión debe hacerse en un área aséptica destinada a ello.

3.    Deben usarse guantes protectores desechables, gafas de protección, bata y mascarilla adecuados.

4.    Debe tenerse precaución para evitar que el medicamento entre en contacto con los ojos accidentalmente. En caso de contacto con los ojos, lavar abundantemente con agua y/o solución de cloruro de sodio al 0,9%. Después acuda al médico para que lo evalúe a nivel clínico.

5.    En caso de contacto con la piel, lavar bien el área afectada con agua y jabón o con solución de bicarbonato de sodio. Sin embargo, no se restriegue la piel usando un cepillo. Lávese siempre las manos después de quitarse los guantes.

6.    Los derrames o escapes deben tratase con una solución de hipoclorito de sodio diluido (1% de cloro disponible), preferentemente empapándolo primero y después lavándolo con agua. Deben desecharse todos los materiales de limpieza según se describe a continuación.

7.    El personal que esté embarazado no debe manipular la preparación citotóxica.

8.    Debe tenerse cuidado y adoptar las precauciones adecuadas al desechar el material (jeringas, agujas etc.) usado para reconstituir y/o diluir los medicamentos citotóxicos. La eliminación del medicamento no utilizado o del material de desecho se realizará de acuerdo con los requisitos locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegi 76-78

220 Hafnarfjordur

Islandia

Teléfono: +354 5503300

Fax: + 354 5503301

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

71.771

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2012

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios