Epirubicina Accord 2 Mg/Ml Solucion Inyectable O Para Perfusion Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Epirubicina Accord 2 mg/ml solución inyectable o para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml contiene 2 mg de hidrocloruro de epirubicina.
Cada vial de 5 ml contiene 10 mg de hidrocloruro de epirubicina.
Cada vial de 10 ml contiene 20 mg de hidrocloruro de epirubicina.
Cada vial de 25 ml contiene 50 mg de hidrocloruro de epirubicina.
Cada vial de 100 ml contiene 200 mg de hidrocloruro de epirubicina.
Excipiente: contiene 3,54 mg/ml de sodio (0,154 mmol).
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable o para perfusión Solución roja transparente.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Epirubicina se emplea en el tratamiento de diversas condiciones neoplásicas, incluyendo:
- Carcinoma de mama.
- Carcinoma gástrico.
Se ha demostrado que epirubicina administrada intravesicalmente es beneficiosa en el tratamiento de:
- Carcinoma de las células papilares de transición de la vejiga.
- Carcinoma in situ de la vejiga.
- Profilaxis de las recurrencias de carcinoma vesical superficial después de la resección transuretral.
4.2 Posología y forma de administración
Epirubicina es sólo para uso por vía intravenosa o intravesical.
Epirubicina no está recomendada para uso en niños debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Administración intravenosa
Se aconseja administrar epirubicina usando el tubo de una perfusión intravenosa de solución salina en flujo uniforme después de verificar que la cánula está colocada correctamente en la vena. Deberá tenerse cuidado en evitar la extravasación (ver sección 4.4). En caso de extravasación, la administración deberá interrumpirse inmediatamente.
Dosis convencional
Cuando se emplea epirubicina como agente único, la dosis recomendada en adultos es 60-90 mg/m2 de superficie corporal. Epirubicina deberá inyectarse por vía intravenosa durante 3-5 minutos. Deberá repetirse la dosis cada 21 días, dependiendo del estado hematológico y la función de la médula ósea del paciente.
Si se observan signos de toxicidad, incluyendo neutropenia grave/fiebre neutropénica y trombocitopenia (que puede persistir hasta el día 21), podría ser necesario modificar la dosis o posponer las dosis subsiguientes.
Dosis elevada
Epirubicina como agente único en el tratamiento de dosis elevada en el cáncer pulmonar deberá administrarse bajo los regímenes siguientes:
• Cáncer pulmonar de células pequeñas (que no se ha tratado previamente): 120 mg/m2 el día 1, cada 3 semanas.
En el tratamiento de dosis elevada, puede administrarse epirubicina como un bolo intravenoso durante 3 -5 minutos o como una perfusión durante 30 minutos de duración.
Cáncer de mama
Para el tratamiento adyuvante de pacientes que padecen cáncer de mama temprano con nódulos linfáticos positivos, se recomiendan dosis intravenosas de epirubicina entre 100 mg/m2 (como dosis única el día 1) y 120 mg/m2 (en dos dosis divididas los días 1 y 8) cada 3-4 semanas, en combinación con ciclofosfamida y 5-fluorouracilo intravenosos y tamoxifeno oral.
Se recomiendan dosis más bajas (60-75 mg/m2 en el tratamiento convencional y 105-120 mg/m2 en el tratamiento de dosis elevada) en aquellos pacientes donde la función de la médula ósea se haya reducido debido a quimioterapia o radioterapia previas, por la edad, o infiltración neoplásica de la médula ósea. La dosis total por ciclo puede dividirse entre 2-3 días sucesivos.
Generalmente se usan las siguientes dosis de epirubicina en monoterapia y en quimioterapia de combinación para tratar varios tumores:
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Tipo de cáncer |
Dosis de epirubicina (mg/m2)a | |
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Monoterapia |
Terapia de combinación | |
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Cáncer ovárico |
60-90 |
50-100 |
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Cáncer gástrico |
60-90 |
50 |
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Cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC) |
120 |
120 |
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Cáncer vesical |
50 mg/50 ml ó 80 mg/50 ml (carcinoma in situ) Profilaxis: 50 mg/50 ml semanalmente durante 4 semanas y después mensualmente durante 11 meses | |
a Generalmente se administran las dosis el día 1 ó día 1, 2 y 3 cada 21 días.
Terapia de combinación
La dosis deberá reducirse adecuadamente si se usa epirubicina en combinación con otros productos citotóxicos. En la tabla anterior se detallan las dosis más frecuentemente empleadas.
Al establecer la dosis acumulativa máxima de epirubicina (normalmente: 720 - 1000 mg/m2), deberá considerarse cualquier terapia concomitante con medicamentos potencialmente cardiotóxicos.
Función hepática reducida
La vía principal de eliminación de epirubicina es el sistema hepatobiliar. La dosis deberá reducirse en pacientes con trastornos de la función hepática en base a los niveles de bilirrubina sérica, como se indica a continuación:
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Bilirrubina sérica |
AST* |
Reducción de la dosis |
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1,4 - 3 mg/100 ml |
50% | |
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> 3 mg/100 ml |
> 4 veces al límite normal superior |
75% |
*AST - aspartato aminotransferasa
Función renal reducida
Parece que en los trastornos renales moderados no es necesario reducir la dosis, ya que sólo se excreta una pequeña cantidad de epirubicina por esta vía. Sin embargo, es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina sérica >450pmol/l).
Administración intravesical
Epirubicina puede administrarse intravesicalmente en el tratamiento de cáncer vesical superficial y carcinoma in situ. No deberá administrarse intravesicalmente en el tratamiento de tumores invasivos que hayan penetrado la pared vesical, en estos casos será más apropiada la terapia sistémica o la cirugía (ver sección 4.3). También se ha tenido éxito al emplear epirubicina intravesical como agente profiláctico después de la resección transuretral de tumores superficiales para prevenir la recurrencia.
En el tratamiento de cáncer vesical superficial se recomienda el siguiente régimen, usando la tabla de dilución dada abajo:
8 instilaciones semanales de 50 mg/50 ml (diluido con solución salina o agua destilada estéril).
Si se observa toxicidad local: se recomienda una reducción de la dosis a 30 mg/50 ml.
Carcinoma in situ: hasta 80 mg/50 ml (dependiendo de la tolerancia individual del paciente)
En la profilaxis: 4 administraciones semanales de 50 mg/50 ml seguidas de 11 instilaciones mensuales con la misma dosis.
TABLA DE DILUCIÓN PARA LAS SOLUCIONES DE INSTILACIÓN VESICAL
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Dosis requerida de epirubicina |
Volumen de hidrocloruro de epirubicina 2 mg/ml solución inyectable |
Volumen de diluyente agua estéril para inyección o una solución salina estéril al 0,9% |
Volumen total para la instilación vesical |
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30 mg |
15 ml |
35 ml |
50 ml |
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50 mg |
25 ml |
25 ml |
50 ml |
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80 mg |
40 ml |
10 ml |
50 ml |
La solución debe retenerse intravesicalmente durante 1-2 horas. Con el fin de evitar la dilución excesiva con orina, indíquele al paciente que no beba líquido alguno durante las 12 horas antes de la instilación. Durante la instilación, haga girar ocasionalmente al paciente y pídale que orine una vez se termine la instilación.
4.3 Contraindicaciones
Epirubicina está contraindicada en:
• Pacientes que han demostrado hipersensibilidad al principio activo a cualquiera de los excipientes, o a otras antraciclinas o antracenediones.
• Lactancia.
Uso intravenoso
• Pacientes con mielosupresión persistente
• Pacientes con mielosupresión marcada inducida por el tratamiento previo con otros agentes antineoplásicos o radioterapia al área pericárdica del mediastino y/o que están bajo tratamiento médico con productos potencialmente cardiotóxicos (ver sección 4.5).
• Pacientes tratados con la dosis máxima acumulativa de epirubicina y/o otras antraciclinas (como doxorubicina o daunorubicina) y antracenediones (ver sección 4.4).
• Pacientes con historia actual o previa de deterioro cardiaco o infarto de miocardio.
• Pacientes con infecciones sistémicas agudas.
• Insuficiencia hepática grave.
• Arritmias graves
• Angina de pecho inestable
• Miocardiopatia
Para administración intravesical, epirubicina está contraindicada en:
• Infecciones del tracto urinario.
• Tumores invasivos que penetran la vejiga.
• Problemas de cateterización.
• Inflamación de la vejiga
• Hematuria
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo General
Sólo debe administrarse epirubicina bajo la supervisión de un médico cualificado que tenga experiencia en el empleo de terapias citotóxicas. Deberá contarse con instalaciones diagnósticas y de tratamiento para la gestión de la terapia y complicaciones posibles debido a la mielosupresión, especialmente después del tratamiento con dosis elevadas de epirubicina.
Los pacientes deben recuperarse de las toxicidades agudas (como estomatitis, mucositis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) de un tratamiento citotóxico previo antes de iniciar un tratamiento con epirubicina.
Aunque el tratamiento con dosis elevadas de epirubicina (por ejemplo, > 90 mg/m2 cada 3 a 4 semanas) provoca acontecimientos adversos generalmente similares a los observados a dosis estándar (< 90 mg/m2 cada 3 a 4 semanas), la gravedad de la neutropenia y la estomatitis/mucositis puede aumentar. El tratamiento con altas dosis de epirubicina requiere una atención especial debido a las posibles complicaciones clínicas derivadas de la mielosupresión profunda.
Función cardíaca
La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas y puede manifestarse a través de episodios precoces (es decir, agudos) o tardíos (es decir, diferidos).
Episodios precoces (es decir, agudos)
La cardiotoxicidad precoz de la epirubicina consiste principalmente en taquicardia sinusal o anomalías electrocardiográficas (ECG), como cambios inespecíficos en la onda ST-T. También se han descrito taquiarritmias, incluidas las contracciones ventriculares prematuras, la taquicardia ventricular y la bradicardia, así como bloqueo de rama y auriculoventricular. Estos efectos no suelen predecir el desarrollo subsiguiente de cardiotoxicidad tardía, raramente tienen importancia clínica y en general no requieren la suspensión del tratamiento con epirubicina.
Episodios tardíos (es decir, diferidos): la cardiotoxicidad tardía suele desarrollarse bien avanzado el tratamiento con epirubicina o de 2 a 3 meses después de la finalización del tratamiento, pero también se han descrito episodios posteriores (varios meses o años tras la finalización del tratamiento). La miocardiopatía tardía se manifiesta a través de una reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) como disnea, edema pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. La ICC potencialmente mortal es la forma más grave de miocardiopatía inducida por antraciclinas y representa la toxicidad limitante de la dosis acumulada del fármaco.
El riesgo de desarrollar ICC aumenta rápidamente con dosis acumuladas totales crecientes de epirubicina por encima de 900 mg/m2; esta dosis acumulada sólo debe excederse con la máxima precaución (ver sección 5.1).
Debe evaluarse la función cardíaca antes de que los pacientes se sometan a tratamiento con epirubicina, y debe monitorizarse durante todo el tratamiento para minimizar el riesgo de incurrir en insuficiencia cardíaca grave. El riesgo puede reducirse a través de monitorización habitual de la FEVI durante el tratamiento con suspensión inmediata de la epirubicina a los primeros signos de alteración de la función. El método cuantitativo apropiado para la evaluación repetida de la función cardíaca (evaluación de la FEVI) incluye ventriculografía con radionúclidos (MUGA) o ecocardiografía (ECO). Se recomienda una evaluación cardíaca basal con un ECG y una MUGA o una ECO, sobre todo en pacientes con factores de riesgo de mayor cardiotoxicidad. Deben repetirse las determinaciones por MUGA o ECO de la FEVI, especialmente con dosis acumuladas de antraciclinas mayores. La técnica utilizada para la evaluación debe ser sistemática en todo el seguimiento.
Dado el riesgo de miocardiopatía, sólo deben administrarse dosis que superen una dosis acumulada de 900 mg/m2 de epirubicina con la máxima precaución.
Los factores de riesgo de toxicidad cardíaca incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante en la zona mediastínica/pericárdica, tratamiento previo con otras antraciclinas o antracenodionas, y uso concomitante de otros fármacos con capacidad de suprimir la contractilidad cardíaca o fármacos cardiotóxicos (p. ej., trastuzumab) (ver sección 4.5).
La monitorización de la función cardiaca debe ser particularmente estricta en pacientes que reciben dosis altas acumuladas y en los que presentan factores de riesgo. Sin embargo, la cardiotoxicidad por epirubicina puede aparecer a dosis acumuladas menores con o sin factores de riesgo cardiaco. Es probable que la toxicidad de epirubicina y otras antraciclinas o antracenodionas sea aditiva.
Toxicidad hematológica
Al igual que otros agentes citotóxicos, epirubicina puede producir mielosupresión. Deben evaluarse los perfiles hematológicos antes y durante de cada ciclo de tratamiento con epirubicina, incluyendo recuento diferencial de glóbulos blancos (RDL). La manifestación predominante de toxicidad hematológica por epirubicina es leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) reversible y dependiente de la dosis y es la toxicidad aguda más frecuente limitante de la dosis de este medicamento. La leucopenia y la neutropenia son generalmente más graves con pautas de dosis altas, alcanzando los niveles más bajos en la mayoría de los casos entre el día 10 y 14 después de la administración; esto es normalmente transitorio, volviendo los valores de recuento de RDL/neutrófilos a la normalidad sobre el día 21 en la mayoría de los casos. Además se puede producir trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión grave incluyen fiebre, infección, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular, o muerte.
Leucemia secundaria - se ha notificado leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas, incluyendo la epirubicina. La leucemia secundaria es más frecuente cuando dichos medicamentos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, en combinación con radioterapia, en pacientes tratados previamente de forma intensiva con citotóxicos, o cuando se ha aumentado la dosis de antraciclinas. Estas leucemias pueden tener un periodo de latencia de 1 a 3 años (Ver sección 5.1).
Gastrointestinal
Epirubicina es emetógena. Generalmente, después de la administración del medicamento aparece mucositis/estomatitis, y en casos graves, puede progresar en pocos días a ulceraciones mucosas. La mayoría de los pacientes se recupera de este efecto adverso en la tercera semana de tratamiento.
Función hepática
La epirubicina se elimina principalmente por vía hepatobiliar. Es necesario evaluar los niveles de bilirrubina sérica total y AST antes del tratamiento y durante el mismo. En pacientes con niveles elevados de bilirrubina o de AST el aclaramiento de epirubicina puede retrasarse, lo que puede llevar a un aumento de la toxicidad general. En estos pacientes se recomienda una reducción de la dosis (ver sección 4.2 y 5.2). No se debe utilizar epirubicina en pacientes con trastornos graves de la función hepática (ver sección 4.3).
Función renal
Deberá evaluarse la creatinina sérica antes y durante el tratamiento. Será necesario un ajuste de dosis en pacientes con creatinina sérica >5mg/dl (ver sección 4.2).
Efectos en el lugar de la inyección
Puede producirse fleboesclerosis por una inyección en un vaso pequeño o por inyecciones repetidas en la misma vena. El seguimiento de los procedimientos de administración recomendados puede minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el lugar de la inyección (ver sección 4.2).
Extravasación
La extravasación de epirubicina durante la inyección intravenosa puede producir dolor local, lesiones titulares graves (vesicación, celulitis grave) y necrosis. Si se produjeran signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de epirubicina, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión del medicamento. El dolor del paciente se podrá aliviar enfriando el área y manteniéndola fría durante 24 horas. Debe controlarse estrechamente al paciente durante un tiempo después, ya que varias semanas después de que se produzca la extravasación se puede producir necrosis, para una posible escisión deberá consultarse con un cirujano plástico.
Otros
Al igual que con otros agentes citotóxicos, se ha notificado de forma casual, fenómenos de tromboflebitis y tromboembolismo, incluyendo embolismo pulmonar (en algunos casos fatal) con el uso de epirubicina.
Síndrome de lisis tumoral
Epirubicina puede inducir hiperuricemia por el catabolismo extensivo de purina como resultado de una rápida lisis de las células neoplásicas (síndrome de lisis tumoral). Por tanto deben comprobarse los niveles sanguíneos de ácido úrico, potasio, fosfato cálcico y creatinina después del tratamiento inicial. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las posibles complicaciones del síndrome de lisis tumoral.
Efectos inmunosupresores/aumento de sensibilidad a infecciones
La administración de vacunas vivas o atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterápicos incluyendo la epirubicina, puede provocar infecciones graves o fatales. (ver sección 4.5)
Sistema reproductor
La epirubicina puede producir genotoxicidad. Los hombres y mujeres tratados con epirubicina deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas. Los pacientes que deseen tener hijos después de la finalización
del tratamiento deben pedir consejo sobre orientación genética si es apropiado y está disponible (ver sección 4.6).
Advertencias Adicionales y Precauciones para Otras Vías de Administración Vía intravesical
La administración de epirubicina puede producir síntomas de cistitis química (tales como disuria, poliuria, nocturia, estranguria, hematuria, malestar vesical, necrosis de la pared de la vejiga) y constricción vesical. Se requiere atención especial por si surgen problemas de cateterización (por ejemplo obstrucción uretral por tumores masivos intravesicales).
Vía intraarterial
La administración intraarterial de epirubicina (embolización arterial transcatéter para tratamientos regionales o localizados de carcinoma hepatocelular primario o metástasis hepática) puede producir (además de la toxicidad sistémica cualitativamente similar observada después de la administración intravenosa de epirubicina) efectos regionales o localizados que incluyen úlceras gastroduodenales (probablemente debidas al reflujo de medicamentos en la arteria gástrica) y estrechamiento de los conductos biliares por colangitis esclerosante inducida por medicamentos. Esta vía de administración puede producir necrosis diseminada en el tejido perfundido.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Epirubicina se usa básicamente en combinación con otros agentes anticancerígenos. Se puede producir toxicidad aditiva especialmente con respecto a los efectos en médula ósea/hematológicos y gastrointestinales (ver sección 4.4). El uso de epirubicina en combinación con quimioterapia con otros medicamentos potencialmente cardiotóxicos, así como el uso concomitante de otros compuestos cardioactivos (por ejemplo bloqueantes de los canales de calcio) requiere una monitorización de la función cardiaca a lo largo del tratamiento.
La epirubicina se metaboliza principalmente en el hígado. Los cambios en la función hepática inducidos por tratamientos concomitantes pueden afectar al metabolismo de la epirubicina, farmacocinética, eficacia terapeutica y/o toxicidad (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Las antraciclinas incluyendo la epirubicina no deben administrarse en combinación con otros agentes cardiotóxicos a menos que la función cardiaca del paciente esté estrictamente monitorizada. Los pacientes que reciben tratamiento con antraciclinas después de interrumpir un tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente los que presentan largas semividas como el trastuzumab, pueden presentar un riesgo elevado de desarrollar cardiotoxicidad. La semivida de trastuzumab es aproximadamente de 28,5 días y puede permanecer en la circulación hasta 24 semanas después. Por tanto, si es posible, los médicos deberán evitar tratamientos con antraciclinas hasta 24 semanas después de interrumpir el tratamiento con trastuzumab. Si se utilizan las antraciclinas antes de este momento, se recomienda una cuidadosa monitorización de la función cardiaca.
En pacientes que reciben epirubicina deberá evitarse la vacunación con vacunas vivas. Podrán administrarse vacunas muertas o inactivadas: sin embargo, puede disminuir la respuesta a dichas vacunas. Cimetidina 400 mg b.i.d ("bis die" dos veces al día) administrada antes de epirubicina 100 mg/m2 cada tres semanas causó un aumento del 50% en el área bajo la curva de epirubicina y un aumento del 41% en el área bajo la curva de epirubicinol (en el segundo caso, p<0,05). No se observó una reducción en el área bajo la curva de 7-deoxi-doxorubicinol aglicona y en el flujo sanguíneo hepático, de forma que los resultados no se explican mediante la reducción en la actividad del citocromo P450.
Epirubicina empleada en combinación con otros agentes citotóxicos puede provocar mielotoxicidad aditiva.
Cuando paclitaxel se administra antes de la epirubicina, puede aumentar las concentraciones de epirubicina inalterada y sus metabolitos en plasma, no siendo estos últimos tóxicos ni activos. La combinación de
paclitaxel o docetaxel no afectó a la farmacocinética de la epirrubicina cuando la epirrubicina fue administrada antes que el taxano.
Esta combinación puede utilizarse en caso de que se emplee una administración alternada entre los dos fármacos. La infusión de epirubicina y paclitaxel debe efectuarse al menos con un intervalo de 24 horas entre los dos fármacos.
El dexverapamilo puede alterar la farmacocinética de epirubicina y posiblemente aumentar sus efectos depresores sobre la médula ósea.
Un estudio demostró que docetaxel puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de epirubicina cuando se administra inmediatamente después de la epirubicina.
La quinina puede acelerar la distribución inicial de la epirubicina de la sangre al interior de los tejidos y puede tener influencia de la epirubicina en la división de las células rojas sanguíneas.
La coadministración de interferón _2b puede causar una reducción de la semivida de eliminación terminal y del aclaramiento total de epirubicina.
La posibilidad de una marcada alteración de la hematopoyesis necesita ser tenida en cuenta si se ha recibido (pre-) tratamiento con medicamentos que influyan en la médula ósea (por ejemplo, agentes citostáticos, sulfonamida, cloranfenicol, difenilhidantoína, derivado de la amidopirina, agentes antiretrovirales).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Los datos experimentales en animales sugieren que la epirubicina puede producir daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si se utiliza epirubicina durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está en tratamiento con este medicamento, debe ser informada del posible peligro para el feto.
No existen estudios en mujeres embarazadas. Sólo debe utilizarse la epirubicina durante el embarazo si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si epirubicina se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos, incluyendo otras antraciclinas, se excretan por la leche materna y por el posible riesgo de reacciones adversas graves en bebés lactantes de madres en tratamiento con epirubicina, se debe interrumpir la lactancia antes del tratamiento con este medicamento.
Fertilidad
Alteración de la fertilidad
La epirubicina puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Los hombres sometidos a tratamiento con epirubicina deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos y si es apropiado y está disponible, pedir consejo sobre la conservación de esperma por la posibilidad de una esterilidad irreversible debida al tratamiento.
La epirubicina puede producir amenorrea o menopausia prematura en mujeres premenopáusicas.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se tienen informes de reacciones adversas especiales relacionadas con los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Epirubicina puede causar episodios de náuseas y vómitos, que pueden provocar una alteración temporal de la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
La frecuencia estimada de las reacciones adversas se ha clasificado de la manera siguiente: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100, < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000, < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000, frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Se puede esperar que más del 10% de los pacientes tratados desarrollen reacciones adversas. Los efectos adversos más frecuentes son mielosupresión, efectos adversos gastrointestinales, anorexia, alopecia e infección.
Infecciones e infestaciones
Frecuentes: Infección
Frecuencia no conocida: neumonía, sepsis y shock séptico pueden ocurrir como resultado de la mielosupresión.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)
Raras: Leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda secundaria con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con epirubicina en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN. Estas leucemias tienen un corto período de latencia (1-3 años).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuente: mielosupresión* (leucopenia, granulocitopenia y neutropenia, anemia y neutropenia febril). Poco frecuentes: trombocitopenia
Frecuencia desconocida: hemorragia e hipoxia tisular como resultado de la mielosupresión.
*Se han administrado de forma segura altas dosis de epirubicina en un gran número de pacientes no tratados que presentaban varios tumores sólidos y se observaron reacciones adversas que no difieren de las observadas usando dosis convencionales con la excepción de neutropenia reversible grave (< 500 neutrófilos/mm3 durante < 7 días) que se producían en la mayoría de los pacientes. Sólo en pocos pacientes fue necesaria la hospitalización y terapia de apoyo debido a las complicaciones infecciosas graves al administrar dosis elevadas.
Trastornos del sistema inmunológico
Raros: anafilaxis
Metabolismo y trastornos de la nutrición
Frecuentes: anorexia, deshidratación
Raras: hiperuricemia (como resultado de una rápida lisis de las células neoplásicas) (ver sección 4.4).
Trastornos del sistema nervioso
Raras: mareos.
Trastornos oculares
Frecuencia desconocida: conjuntivitis, queratitis.
Trastornos cardiacos
Raras: cardiotoxicidad (anomalías en el ECG, taquicardia, arritmia, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva (disnea, edema, hepatomegalia, ascitis, edema pulmonar, derrame pleural, ritmo de galope), taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueo AV, bloqueo completo de la rama derecha) (ver sección 4.4)
Trasnornos vascualres
Frecuentes: sofocos.
Poco frecuenfres: flebitis, tromboflebitis.
Frecuencia no conocida: shock, han ocurrido casos coincidentes de eventos tromboembolicos (incluyendo embolia pulmonar (en casos aislados con desenlace fatal)).
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Puede aparecer mucositis de 5 a 10 días después del inicio del tratamiento y suele implicar estomatitis con zonas de erosiones dolorosas, úlceras y hemorragias, sobre todo en la parte lateral de la lengua y la mucosa sublingual, esofagitis, vómito, diarrea, náuseas.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: alopecia Raras: urticaria
Frecuencia no conocida: Toxicidad local, erupción, picor, cambios en la piel, eritema, rubefacción, hiperpigmentación en la piel y uñas, fotosensibilidad, hipersensibilidad en la piel radiada (reacción de recuerdo a la radiación).
Trastornos renales y urinarios
Muy frecuentes: coloración roja de la orina de 1 a 2 días después de la administración.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Raras: amenorrea, azoospermia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Enrojecimiento a lo largo de la vena de la infusión. fleboesclerosis, puede aparecer dolor localizado y necrosis tisular (después de una inyección paravenosa accidental)
Raras: fiebre, escalofríos, malestar, astenia, , debilidad.
Exploraciones complementarias
Raras: Aumento de niveles de transaminasas
Frecuencia no conocida: bajada asintomática de la fracción de eyección ventricular izquierda
Lesiones traumáticas, intoxicciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Frecuentes: Se ha observado cistitis química, algunas veces con hemorragias, tras la administración intravesical (ver sección 4.4).
Administración intravesical:
Debido a que solo se reabsorbe una pequeña cantidad de principio activo después de una instilación intravesical, las reacciones adversas sistémicas graves del medicamento así como las reacciones alérgicas son raras. Se ha notificado con frecuencia reacciones locales de tipo sensación de ardor y micción frecuente (polaquiuria). Ocasionalmente se ha notificado cistitis química o bacteriana (ver sección 4.4). La mayoría de estas reacciones adversas son reversibles.
4.9 Sobredosis
Una sobredosis aguda con epirubicina podría dar lugar a una mielosupresión grave (principalmente leucopenia y trombocitopenia), efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y complicaciones cardiacas agudas. Se ha observado insuficiencia cardiaca latente con antraciclinas varios meses a años después de terminar el tratamiento (ver sección 4.4). Los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente. Si aparecen signos de insuficiencia cardíaca, los pacientes deberán ser tratados de acuerdo a los procedimientos convencionales.
Tratamiento:
Sintomático: el objetivo del tratamiento deberá ser de apoyo al paciente durante este período y deberán usarse medidas tales como antibióticos y transfusión sanguínea y los procedimientos de enfermería de barrera inversa. Se ha observado insuficiencia cardiaca tardía con antraciclinas hasta 6 meses después de la sobredosis. Los pacientes deberán ser monitorizados cuidadosamente y, si aparecen signos de insuficiencia cardiaca, deberán tratarse siguiendo las líneas convencionales. Epirubicina no es dializable.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antraciclinas y sustancias relacionadas. Código ATC: L01D B03
El mecanismo de acción de epirubicina está relacionado con su capacidad de unirse al ADN. En estudios de cultivos celulares se ha demostrado una penetración celular rápida, localización en el núcleo e inhibición de la síntesis de ácidos nucleídos y mitosis. Se ha demostrado la actividad de epirubicina sobre un amplio espectro de tumores experimentales, incluyendo leucemias L1210 y P388, sarcomas SA180 (formas sólida y ascítica), melanoma B16, carcinoma de mama, carcinoma pulmonar de Lewis y carcinoma de colon 38. También ha demostrado actividad contra los tumores humanos trasplantados en ratones atímicos desnudos (melanoma, carcinomas de mama, pulmonar, prostático y ovárico).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
En pacientes con una función hepática y renal normal, se observa un patrón tri-exponencial de disminución en el nivel en plasma después de la inyección intravenosa de 60-150 mg/m2 del fármaco con una fase inicial muy rápida y una fase terminal lenta con una vida media promedio de unas 40 horas. Estas dosis caen dentro de los límites de linealidad farmacocinética, tanto en función de los valores de aclaramiento plasmático como de la vía metabólica. Entre 60 y 120 mg/m2 existe una farmacocinética lineal extensa, 150 mg/ m2 es el margen de la linealidad de la dosis. Los metabolitos principales que han sido identificados son: epirubicinol (13-OH epirubicina) y glucurónidos de epirubicina y epirubicinol.
En un estudio farmacocinético de pacientes con carcinoma in situ de la vejiga, los niveles plasmáticos de epirubicina tras la instilación intravesical son típicamente bajos (< 10 ng/ml), no se puede, por tanto, asumir una resorción sistémica significativa. En pacientes con lesiones de la mucosa de la vejiga (por ejemplo, tumores, cistitis, operaciones quirúrgicas), puede esperarse un incremento en la relación de resorción.
La 4-O-glucuronidación permite distinguir entre epirubicina y doxorubicina y a ella podría deberse la eliminación más rápida de epirubicina y su menor toxicidad. Los niveles en plasma del metabolito principal, el derivado 13-OH (epirubicinol), son consistentemente inferiores y virtualmente paralelos a los del fármaco inalterado.
Epirubicina se elimina principalmente en el hígado; los altos valores de aclaramiento plasmático (0,9 l/min) indican que esta eliminación lenta se debe a una extensa distribución en los tejidos. Aproximadamente 9-10% de la dosis administrada se elimina por excreción urinaria en 48 horas.
La ruta principal de eliminación es la excreción biliar, y se recupera un 40% de la dosis administrada en la bilis en 72 horas. El fármaco no atraviesa la barrera hematoencefálica.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Tras la administración de dosis repetidas de epirubicina, se encontró que los órganos diana en ratas, conejos y perros están en el sistema hemolinfopoyético, tracto GI, riñones, hígado y órganos de reproducción. Epirubicina también es cardiotóxica en ratas, conejos y perros.
Como es el caso con otras antraciclinas, epirubicina es mutagénica, genotóxica, embriotóxica y carcinogénica en ratas.
No se observaron deformaciones en ratas o conejos, pero como con otras antraciclinas y fármacos citotóxicos, epirubicina debe considerarse potencialmente teratogénica.
En un estudio de tolerancia local en ratas y ratones se demostró que la extravasación de epirubicina causa necrosis tisular.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Cloruro sódico
Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)
Agua para inyección
6.2 Incompatibilidades
Deberá evitarse el contacto prolongado con soluciones de pH alcalino ya que causarían la hidrólisis (degradación) del fármaco; éstas incluyen soluciones que contienen bicarbonato sódico. Sólo deberán usarse los diluyentes indicados en la sección 6.6.
No deberá mezclarse la inyección o cualquier solución diluida con cualquier otro fármaco. Se ha notificado incompatibilidad física con heparina.
No debe mezclarse epirubicina con otros fármacos.
6.3 Periodo de validez
Período de validez del medicamento en el envase comercial:
2 años
Período de validez tras la primera apertura del envase:
Los viales son de un solo uso y cualquier cantidad no utilizada debe desecharse tras su uso. Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente después de la primera penetración del tapón de goma. Si no se usa inmediatamente, las condiciones y tiempos de almacenamiento en uso son responsabilidad del usuario.
Período de validez tras la dilución de la solución inyectable:
Epirubicina Accord puede diluirse de nuevo, en condiciones asépticas, con glucosa 5% o cloruro sódico 0,9% y administrarse como una perfusión intravenosa. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones previas de uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben exceder de 24 horas a 2 - 8°C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2°C - 8°C). No congelar Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para la conservación después de la dilución ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Viales de 5 y 10 ml: vial de vidrio tubular tipo I con tapón de goma revestido de teflón y sello de aluminio blanco “flip-off’.
Vial de 25 ml: vial de vidrio tubular tipo I con tapón de goma revestido de teflón y sello de aluminio blanco/azul “flip-off’.
Vial de 100 ml: vial de vidrio moldeado transparente tipo I con tapón de goma revestido de teflón y sello de aluminio blanco/azul “flip-off’.
Tamaño del envase: 1 vial.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Epirubicina Accord puede diluirse de nuevo con glucosa 5% o cloruro sódico 0,9% y administrarse como una perfusión intravenosa. Para información sobre la estabilidad de las soluciones de infusión ver sección 6.3.
La solución inyectable no contiene conservantes y cualquier porción no usada del vial debe eliminarse inmediatamente de acuerdo a la normativa local.
Directrices para la manipulación segura y la eliminación de agentes anti-neoplásicos:
1. La preparación de una solución de perfusión deberá ser llevada a cabo por personal cualificado bajo condiciones asépticas.
2. La preparación de una solución de perfusión deberá hacerse en un área aséptica designada.
3. Deberán usarse guantes protectores desechables adecuados, gafas de protección, bata y mascarilla.
4. Deberá tenerse cuidado para evitar que el medicamento entre accidentalmente en contacto con los ojos. En caso de contacto con los ojos, lavar abundantemente con agua y/o cloruro sódico al 0,9%. Después acuda al médico para que lo evalúe a nivel clínico.
5. En caso de contacto con la piel, lávese bien el área afectada con agua y jabón o solución de bicarbonato sódico. Sin embargo, no se restriegue la piel usando un cepillo. Lávese siempre las manos después de quitarse los guantes.
6. Los derrames o escapes deberán tratase con solución de hipoclorito de sodio diluido (1% de cloro disponible), preferentemente empapándolo primero y después lavando con agua. Deberán desecharse todos los materiales de limpieza como se indica a continuación.
7. El personal embarazado no deberá manejar la preparación citotóxica.
8. Deberán tenerse cuidado y precauciones adecuadas al desechar los artículos (jeringas, agujas, etc.) usados para reconstituir y/o diluir los medicamentos citotóxicos. Cualquier producto no usado o material de desecho deberá eliminarse de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Accord Healthcare, S.L.U.
World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a planta 08039 Barcelona
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
71700
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Diciembre 2009.
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Julio 2011.
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