ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Envarsus 0,75 mg comprimidos de liberación prolongada Envarsus 1 mg comprimidos de liberación prolongada Envarsus 4 mg comprimidos de liberación prolongada

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Envarsus 0,75 mg comprimidos de liberación prolongada

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 0,75 mg de tacrolimus (en forma de monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 41,7 mg de lactosa (en forma de monohidrato). Envarsus 1 mg comprimidos de liberación prolongada

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 1 mg de tacrolimus (en forma de monohidrato). Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 41,7 mg de lactosa (en forma de monohidrato). Envarsus 4 mg comprimidos de liberación prolongada

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 4 mg de tacrolimus (en forma de monohidrato). Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 104 mg de lactosa (en forma de monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación prolongada.

0,75 mg:

Comprimido de forma ovalada, no recubierto y de color entre blanco y hueso,

«0,75» en una cara y «TCS» en la otra.

1 mg:

Comprimido de forma ovalada, no recubierto y de color entre blanco y hueso,

«0,1» en una cara y «TCS» en la otra.

4 mg:

Comprimido de forma ovalada, no recubierto y de color entre blanco y hueso,

«4» en una cara y «TCS» en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Profilaxis del rechazo del trasplante en pacientes adultos receptores de aloinjertos renales o hepáticos.

Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistentes al tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en pacientes adultos.

4.2    Posología y forma de administración

Envarsus es una formulación oral de tacrolimus para su administración una vez al día. El tratamiento con Envarsus requiere un control cuidadoso por parte de personal adecuadamente cualificado y equipado. Un médico con experiencia en el tratamiento inmunosupresor y en el tratamiento de pacientes trasplantados es el único que puede prescribir este medicamento y modificar el tratamiento inmunosupresor.

Un cambio involuntario, no intencionado o sin supervisión de las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata o prolongada no resulta seguro. Esto puede dar lugar al rechazo del injerto o a un aumento de la incidencia de reacciones adversas, incluida la inmunodepresión insuficiente o excesiva, debido a diferencias clínicamente relevantes en la exposición sistémica al tacrolimus. Los pacientes deben mantenerse con una formulación única de tacrolimus con el régimen posológico diario correspondiente; las modificaciones de la formulación o de la posología solamente deben realizarse bajo la estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver secciones 4.4 y 4.8). Tras la conversión a una formulación alternativa, deberá realizarse una monitorización del tratamiento así como los ajustes de la dosis que sean necesarios para garantizar el mantenimiento de la exposición sistémica al tacrolimus.

Posología

Las dosis iniciales recomendadas indicadas a continuación se ofrecen únicamente a título orientativo. Envarsus se administra habitualmente en combinación con otros inmunosupresores durante el periodo postoperatorio inicial. La dosis puede variar en función del régimen inmunosupresor elegido.

La dosis de Envarsus debe basarse principalmente en las evaluaciones clínicas del rechazo y la tolerabilidad en cada paciente, con la ayuda de la monitorización de los niveles en sangre (ver el apartado «Monitorización terapéutica del fármaco» más adelante). En caso de que se manifiesten signos clínicos de rechazo, debe considerarse la posibilidad de modificar el régimen inmunosupresor.

Dado que el tacrolimus es una sustancia con una tasa de aclaramiento baja, los ajustes del régimen posológico de Envarsus pueden tardar varios días en alcanzar un estado de equilibrio.

Para evitar el rechazo del injerto, debe mantenerse el tratamiento inmunosupresor; por consiguiente, no es posible establecer un límite para la duración del tratamiento oral.

Las dosis de Envarsus se suelen reducir durante el periodo posterior al trasplante. Los cambios en el estado del paciente tras el trasplante pueden alterar el perfil farmacocinético del tacrolimus y hacer necesarios nuevos ajustes de la dosis.

Si un paciente se olvida de tomar una dosis, debe tomarla tan pronto como sea posible el mismo día. Sin embargo, no debe tomar una dosis doble al día siguiente.

Profilaxis del rechazo en el trasplante renal

El tratamiento con Envarsus se debe iniciar con una dosis de 0,17 mg/kg/día administrada una vez al día por las mañanas. La administración deberá iniciarse dentro de las 24 horas siguientes a la finalización de la intervención quirúrgica.

Profilaxis del rechazo en el trasplante hepático

El tratamiento con Envarsus se debe iniciar con una dosis de 0,11-0,13 mg/kg/día administrada una vez al día por las mañanas. La administración deberá iniciarse dentro de las 24 horas siguientes a la finalización de la intervención quirúrgica.

Conversión de pacientes receptores de un alotransplante tratados con Prograf o Advagraf a Envarsus:

Los pacientes que sean receptores de un alotrasplante, mantenidos con dos dosis diarias de Prograf (liberación inmediata) o Advagraf (una vez al día) y que requieran la conversión a una dosis diaria de Envarsus deben pasar a una dosis total diaria con una relación 1:0,7 (mg:mg) y, por consiguiente, la dosis de mantenimiento de Envarsus debe ser un 30 % menor que la dosis de Prograf o Advagraf. Envarsus se debe administrar por las mañanas. ¿

En pacientes estables que pasaron de recibir (dos veces al día) productos a base de tacrolimus de liberación inmediata a recibir (una vez al día) Envarsus con un ratio 1:0,7 (mg:mg) de la dosis diaria total, la exposición sistémica media al tacrolimus (AUC₀-24) fue similar a la del tacrolimus de liberación inmediata. La relación entre las concentraciones mínimas (C24) de tacrolimus y la exposición sistémica (AUC_0-24) de Envarsus es similar a la del tacrolimus de liberación inmediata.

No se han llevado a cabo estudios relativos a la conversión a Envarsus de pacientes tratados con Advagraf; sin embargo, los datos obtenidos a partir de voluntarios sanos sugieren que es aplicable la misma tasa de conversión que en el caso del cambio de Prograf a Envarsus.

Al pasar de productos a base de tacrolimus de liberación inmediata (p. ej., cápsulas de Prograf) o de cápsulas de Advagraf de liberación prolongada a Envarsus, se deben medir las concentraciones mínimas antes de la conversión así como durante las dos semanas posteriores al cambio. Se debe ajustar la dosis para garantizar que se mantenga una exposición sistémica similar tras el cambio. Asimismo, se debe tener en cuenta que los pacientes de raza negra pueden requerir una dosis más alta para lograr las concentraciones mínimas objetivo.

Conversión de ciclosporina a tacrolimus

Se debe tener cuidado al pasar a pacientes de un tratamiento a base de ciclosporina a un tratamiento a base de tacrolimus (ver secciones 4.4 y 4.5). No se recomienda administrar ciclosporina combinada con tacrolimus. El tratamiento con Envarsus debe iniciarse después de haber evaluado las concentraciones sanguíneas de ciclosporina así como la situación clínico del paciente. Debe demorarse la administración de la dosis en caso de concentración elevada de ciclosporina en la sangre. En la práctica, el tratamiento a base de tacrolimus se ha iniciado entre 12 y 24 horas después de la interrupción del tratamiento con ciclosporina. La monitorización de los niveles sanguíneos de ciclosporina se debe continuar después de la conversión, dado que el aclaramiento de la ciclosporina puede haberse visto afectada.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto

Para tratar los episodios de rechazo se han empleado dosis más altas de tacrolimus, tratamiento complementario con corticoesteroides y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales. En caso de que se manifiesten signos de toxicidad, como reacciones adversas graves (ver sección 4.8), puede ser necesario reducir la dosis de Envarsus.

Tratamiento del rechazo del aloinjerto tras un trasplante renal o hepático Para la conversión de otros inmunosupresores a una dosis diaria de Envarsus, el tratamiento debe iniciarse con la dosis oral inicial recomendada como profilaxis para el rechazo de un trasplante renal y hepático respectivamente.

Monitorización terapéutica del fármaco

La dosis de Envarsus debe basarse principalmente en las evaluaciones clínicas del rechazo y la tolerabilidad en cada paciente, además de en la monitorización de la concentración mínima de tacrolimus en sangre total.

Están disponibles diversos inmunoensayos para determinar las concentraciones de tacrolimus en sangre total como ayuda para optimizar la administración de la dosis. Las comparaciones de las concentraciones entre la literatura científica y los valores individuales de la práctica clínica deberán evaluarse con cuidado y teniendo en cuenta los métodos de ensayo empleados. En la práctica clínica actual, las concentraciones en sangre total se monitorizan por medio de métodos de inmunoensayo. La relación entre las concentraciones mínimas de tacrolimus y la exposición sistémica (AUC_0-24) mantiene una buena correlación y es similar entre la formulación de liberación inmediata y Envarsus.

Se deben monitorizar las concentraciones mínimas de tacrolimus durante el periodo posterior al trasplante. Se deben determinar las concentraciones mínimas de tacrolimus aproximadamente 24 horas después de administrar la dosis de Envarsus, justo antes de la próxima dosis. Asimismo, deben monitorizarse estrechamente las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre tras la conversión de productos a base de tacrolimus, en caso de realizar ajustes de dosis, si se cambia el régimen inmunosupresor o si se administran de forma concomitante sustancias que puedan alterar las concentraciones de tacrolimus en la sangre total (ver sección 4.5). La frecuencia de la monitorización de las concentraciones sanguíneas se basará en las necesidades clínicas. Dado que tacrolimus es una sustancia con un bajo nivel de aclaramiento, los siguientes ajustes en el régimen posológico de Envarsus pueden tardar varios días hasta que se alcance el estado de equilibrio objetivo.

Los datos de los estudios clínicos sugieren que la mayoría de los pacientes pueden ser tratados con éxito si las concentraciones mínimas de tacrolimus se mantienen por debajo de 20 ng/ml. Es necesario tener en cuenta el estado clínico del paciente a la hora de interpretar las concentraciones en sangre total. En la práctica clínica, las concentraciones mínimas en sangre total se han situado por lo general en un intervalo de 5 a 20 ng/ml en pacientes sometidos a trasplante renal durante el primer periodo posterior al trasplante y de 5 a 15 ng/ml durante el tratamiento de mantenimiento posterior.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para mantener las concentraciones mínimas de tacrolimus dentro del intervalo recomendado.

Insuficiencia renal

No se requieren ajustes de dosis dado que la función renal no afecta al perfil farmacocinético de tacrolimus (ver sección 5.2), Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico del tacrolimus, se recomienda realizar un seguimiento estrecho del funcionamiento del riñón (incluidas mediciones en serie de la creatinina sérica, el cálculo del aclaramiento de creatinina y la monitorización de la producción de orina).

Raza

En comparación con los pacientes de raza blanca, los pacientes de raza negra pueden necesitar unas dosis más elevadas de tacrolimus para alcanzar unas concentraciones mínimas similares. En estudios clínicos, se convirtió a los pacientes de dos dosis diarias de Prograf a Envarsus con una dosis 1:0,85(mg: mg).

Sexo

No existe evidencia de que los hombres y las mujeres necesiten dosis diferentes para alcanzar unas concentraciones mínimas similares.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Actualmente no se dispone de datos que indiquen que sea necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Envarsus en niños menores de 18 años.

No se dispone de datos.

Forma de administración

Envarsus es una formulación oral de tacrolimus para su administración una vez al día. Se recomienda administrar la dosis oral de Envarsus una vez al día.

Se debe avisar a los pacientes que no ingieran el desecante. Los comprimidos se deben tragar enteros con líquido (preferiblemente agua) inmediatamente después de retirarlos del blíster. Por lo general, Envarsus debe tomarse con el estómago vacío para lograr la máxima absorción (ver sección 5.2). Envarsus no puede intercambiarse con otros medicamentos que contengan tacrolimus (de liberación inmediata o prolongada) con una dosis equivalente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Hipersensibilidad a otros macrólidos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han observado errores de medicación, incluida la sustitución involuntaria, no intencionada o sin supervisión de las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata o prolongada. Esto ha dado lugar a reacciones adversas graves, incluido el rechazo del injerto, u otras reacciones que pudieran ser consecuencia de una baja exposición o una sobreexposición al tacrolimus. Los pacientes deben mantenerse con una formulación única de tacrolimus con el régimen posológico diario correspondiente; las modificaciones de la formulación o de la posología solamente deben realizarse bajo la estrecha supervisión de un especialista en trasplantes (ver secciones 4.2 y 4.8).

Todavía no se dispone de datos de estudios clínicos relativos a la formulación de liberación prolongada de Envarsus para el tratamiento del rechazo de aloinjertos resistentes al tratamiento con otros inmunosupresores en pacientes adultos.

Todavía no se dispone de datos sobre Envarsus para la profilaxis del rechazo del trasplante en pacientes adultos receptores de aloinjertos de corazón, pulmón, páncreas o intestino.

Durante el periodo inicial posterior al trasplante, deberán monitorizarse los siguientes parámetros de forma rutinaria: presión arterial, ECG, estado neurológico y visual, niveles en sangre de glucosa en ayunas, electrolitos (especialmente potasio), pruebas funcionales hepáticas y renales, parámetros hematológicos, valores de coagulación y proteínas plasmáticas. En caso de que se observen cambios clínicamente relevantes, deberá considerarse la posibilidad de realizar ajustes en el régimen inmunosupresor.

Cuando se combine tacrolimus con sustancias con potencial de interacción (ver sección 4.5), particularmente inhibidores potentes del CYP3A4 (como telaprevir, boceprevir, ritonavir, quetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores del CYP3A4 (como rifampicina o rifabutina), deberán monitorizarse las concentraciones sanguíneas de tacrolimus para ajustar su dosis con el fin de mantener una exposición similar de tacrolimus.

Cuando se toma Envarsus se deben evitar los medicamentos a base de plantas que contengan hipérico (hierba de San Juan) debido al riesgo de interacciones que pueden dar lugar a una disminución tanto de la concentración sanguínea como del efecto terapéutico del tacrolimus (ver sección 4.5).

Se debe evitar la administración concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y se debe tener cuidado al administrar tacrolimus a pacientes que hayan recibido previamente ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.5).

Se debe evitar la ingesta de grandes cantidades de potasio o de diuréticos ahorradores de potasio (ver sección 4.5).

Determinadas combinaciones de tacrolimus con sustancias que se sabe que tienen efectos nefrotóxicos o neurotóxicos pueden aumentar el riesgo de que se produzcan estos efectos (ver sección 4.5).

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, y por ello la vacunación durante el tratamiento con tacrolimus puede ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas.

Trastornos gastrointestinales

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus. Dado que la perforación gastrointestinal constituye un acontecimiento médico importante que puede dar lugar a trastornos graves o potencialmente mortales, se debe evaluar el tratamiento adecuado inmediatamente después de detectar cualquier posible signo o síntoma.

Dado que los niveles sanguíneos de tacrolimus pueden variar de manera significativa durante los episodios de diarrea, se recomienda una monitorización adicional de los niveles de tacrolimus durante los episodios de diarrea.

Trastornos cardiacos

Se han observado en raras ocasiones casos de hipertrofia ventricular o de hipertrofia del septum, notificados como cardiomiopatías, en pacientes tratados con tacrolimus. La mayoría de los casos han sido reversibles y se han producido con concentraciones mínimas de tacrolimus mucho más elevadas que los niveles máximos recomendados. Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de que se produzcan estas afecciones clínicas incluyen: cardiopatía preexistente, administración de corticoesteroides, hipertensión, disfunción hepática o renal, infecciones, sobrecarga de líquidos y edema. En consecuencia, se debe monitorizar a los pacientes de alto riesgo que reciban una inmunosupresión importante por medio de procedimientos como la ecocardiografía o un ECG antes y después del trasplante (p. ej., inicialmente, a los 3 meses y después a los 9-12 meses). En caso de que se produzcan alteraciones, se debe evaluar la posibilidad de reducir la dosis de Envarsus o de cambiar el tratamiento por otro agente inmunosupresor. El tacrolimus puede prolongar el intervalo QT, pero en este momento no hay evidencia suficiente de que cause taquicardia ventricular en Torsade de Pointes. Debe tenerse precaución en pacientes con diagnóstico o sospecha de síndrome congénito de intervalo QT largo.

Trastornos linfoproliferativos y neoplasias

Se ha notificado que los pacientes tratados con tacrolimus desarrollan alteraciones linfoproliferativas asociadas al virus EB (ver sección 4.8). Una combinación de inmunosupresores, como los anticuerpos antilinfocíticos (p. ej., basiliximab, daclizumab), administrados de forma concomitante aumenta el riesgo de sufrir alteraciones linfoproliferativos asociados al virus EB. En pacientes negativos para el antígeno de la cápside viral (VCA) del virus EB se ha observado un mayor riesgo de desarrollar trastornos linfoproliferativos. Por consiguiente, en este grupo de pacientes debe realizarse un estudio serológico del VCA del virus EB antes de iniciar el tratamiento con Envarsus. Durante el tratamiento se recomienda realizar una monitorización estrecha de la PCR del virus EB. Un resultado positivo de la PCR del virus EB puede persistir durante meses y esto no es en sí mismo indicativo de enfermedad linfoproliferativa ni de linfoma.

Tal y como sucede con otros compuestos inmunosupresores potentes, se desconoce cuál es el riesgo de cáncer secundario (ver sección 4.8).

Al igual que sucede con otros inmunosupresores, debido al riesgo potencial de alteraciones cutáneas malignas, debe limitarse la exposición a la luz solar y a la radiación UV utilizando ropa protectora y una crema de protección solar con un factor de protección elevado.

Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Envarsus, corren un mayor riesgo de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias). Entre estas afecciones se encuentran la nefropatía asociada al virus BK y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC. Estas infecciones a menudo se asocian a una elevada carga inmunosupresora total y pueden dar lugar a afecciones graves o mortales que los médicos deben tener en cuenta durante el diagnóstico diferencial de pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos.

Se han notificado casos de pacientes tratados con tacrolimus que han desarrollado un síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). En caso de que un paciente tratado con tacrolimus manifieste síntomas indicativos de PRES, como cefalea, alteración del estado mental, convulsiones y alteraciones de la visión, deberá someterse a un procedimiento radiológico, como por ejemplo una RM. Si se diagnostica un PRES, se recomienda realizar un control adecuado de la presión arterial y las convulsiones, así como la suspensión inmediata de la administración sistémica de tacrolimus. La mayoría de los pacientes se recuperan completamente una vez tomadas las medidas adecuadas.

Aplasia pura de glóbulos rojos

Se han observado casos de aplasia pura de glóbulos rojos (PRCA) en pacientes tratados con tacrolimus. Todos los pacientes manifestaron factores de riesgo de PRCA como infección por el parvovirus B19, enfermedad subyacente o administración concomitante de un medicamento asociado con la PRCA.

Poblaciones especiales

Se cuenta con una experiencia limitada con pacientes que no sean de raza blanca así como en pacientes que presenten un riesgo inmunológico elevado (p. ej., retrasplante, anticuerpos reactivos a panel linfocitario [PRA]).

Es posible que sea necesario reducir la dosis en el caso de los pacientes con alteración hepática grave (ver sección 4.2).

Excipientes

Envarsus contiene lactosa. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Población pediátrica

No se recomienda administrar Envarsus a niños menores de 18 años de edad debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia en este grupo de edad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El tacrolimus disponible sistémicamente es metabolizado por el CYP3A4 hepático. También existen datos relativos al metabolismo gastrointestinal por el CYP3A4 de la pared intestinal. El uso concomitante de sustancias que se sabe que inhiben o inducen el CYP3A4 puede afectar al metabolismo del tacrolimus y, por lo tanto, aumentar o reducir los niveles sanguíneos de tacrolimus. Se recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente las concentraciones sanguíneas de tacrolimus, así como la función renal y otros efectos secundarios, siempre que se utilicen de forma concomitante sustancias con potencial de modificar el metabolismo del CYP3A4 o de influir de cualquier otro modo sobre los niveles sanguíneos de tacrolimus, e interrumpir o ajustar la dosis de tacrolimus según proceda para mantener una exposición similar de tacrolimus (ver secciones 4.2 y 4.4).

Los inhibidores del CYP3A4 tienen el potencial de dar lugar a unas concentraciones sanguíneas más altas de tacrolimus

Se ha observado clínicamente que las siguientes sustancias aumentan las concentraciones sanguíneas de tacrolimus:

Se han observado interacciones fuertes con agentes antifúngicos como quetoconazol, fluconazol, itraconazol y voriconazol; el antibiótico macrólido eritromicina; inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, nelfinavir, saquinavir) o inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC) (p. ej., telaprevir, boceprevir). El uso concomitante de estas sustancias puede requerir la administración de dosis más bajas de tacrolimus en prácticamente todos los pacientes.

Los estudios farmacocinéticos indican que el aumento de las concentraciones sanguíneas se debe principalmente a un aumento de la biodisponibilidad oral de tacrolimus debido a la inhibición del metabolismo gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado.

Se han observado interacciones más débiles con clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol y nefazodona

En estudios in vitro se ha observado que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales del metabolismo del tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipino, noretindrona, quinidina, tamoxifeno y (triacetil)oleandomicina.

Se ha observado que el zumo de pomelo aumenta la concentración sanguínea de tacrolimus, por lo que debe evitarse su ingesta.

El lansoprazol y la ciclosporina pueden inhibir el metabolismo mediado por el CYP3A4 de tacrolimus y, por consiguiente, aumentar las concentraciones de tacrolimus en la sangre total.

Otras interacciones potenciales que pueden dar lugar a unas concentraciones sanguíneas más altas de tacrolimus

Tacrolimus se une extensamente a las proteínas plasmáticas. Deben considerarse las posibles interacciones con otros principios activos con alta afinidad conocida por las proteínas plasmáticas (p. ej., AINE, anticoagulantes orales o antidiabéticos orales).

Otras interacciones potenciales que pueden aumentar la exposición sistémica a tacrolimus incluyen los agentes procinéticos (como metoclopramida y cisaprida), la cimetidina y el hidróxido de magnesio y aluminio.

Inductores potenciales del CYP3A4 que pueden dar lugar a unas concentraciones sanguíneas más bajas de tacrolimus

Se ha observado clínicamente que las siguientes sustancias disminuyen las concentraciones sanguíneas de tacrolimus:

Se han observado interacciones con rifampicina, fenitoína y el hipérico (hierba de San Juan) que pueden requerir un aumento de las dosis de tacrolimus en prácticamente todos los pacientes. También se han observado interacciones clínicamente significativas con fenobarbital. Se ha demostrado que las dosis de mantenimiento de corticoesteroides reducen las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.

Dosis altas de prednisolona o de metilprednisolona administradas para el tratamiento del rechazo agudo tienen el potencial de aumentar o reducir las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.

Carbamazepina, metamizol e isoniazida tienen el potencial de reducir las concentraciones de tacrolimus.

Efecto del tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos

Tacrolimus es un inhibidor conocido del CYP3A4; por consiguiente, el uso concomitante de tacrolimus con medicamentos que se sepa que son metabolizados por el CYP3A4 puede afectar al metabolismo de dichos medicamentos.

La semivida de ciclosporina se alarga cuando el tacrolimus se administra de forma concomitante. Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos sinérgicos/por adición. Por estos motivos, no se recomienda administrar ciclosporina junto con tacrolimus y se debe tener cuidado al administrar tacrolimus a pacientes que hayan recibido previamente ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se ha observado que el tacrolimus aumenta la concentración sanguínea de la fenitoína.

Dado que tacrolimus puede reducir el aclaramiento de anticonceptivos a base de esteroides, lo que daría lugar a una mayor exposición hormonal, se debe tener un especial cuidado a la hora de seleccionar un método anticonceptivo.

Los conocimientos sobre las interacciones entre tacrolimus y las estatinas son limitados. Los datos clínicos sugieren que el perfil farmacocinético de las estatinas por lo general no se ve alterado por la administración concomitante de tacrolimus.

Los datos de estudios animales indican que tacrolimus puede asociarse a una reducción del aclaramiento y al aumento de la semivida del pentobarbital y la antipirina.

Otras interacciones causantes de efectos clínicamente perjudiciales

El uso concomitante de tacrolimus con medicamentos que se sabe que tienen efectos nefrotóxicos o neurotóxicos puede aumentar dichos efectos (p. ej., aminoglucósidos, inhibidores de la girasa, vancomicina, cotrimoxazol, AINE, ganciclovir o aciclovir).

Se ha observado una mayor nefrotoxicidad tras la administración de anfotericina B e ibuprofeno en combinación con tacrolimus.

Debido a que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hipercalemia o potenciar una hipercalemia existente, se debe evitar la ingesta de cantidades elevadas de potasio o de diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., amilorida, triamtereno o espironolactona) (ver sección 4.4).

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, y la vacunación durante el tratamiento con tacrolimus puede ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Solo se han realizado estudios de interacción en adultos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Datos de los estudios con humanos demuestran que tacrolimus atraviesa la placenta. Los limitados datos disponibles sobre receptores de trasplantes de órganos no muestran pruebas de un aumento del riesgo de sufrir acontecimientos adversos durante ni con posterioridad a un embarazo mientras se sigue un tratamiento con tacrolimus frente a lo que sucede con otros inmunosupresores. No obstante, se han observado casos de aborto espontáneo. No se dispone de datos epidemiológicos relevantes hasta la fecha. Puede considerarse la opción de administrar un tratamiento con tacrolimus a mujeres embarazadas cuando no exista una alternativa más segura y siempre y cuando el beneficio previsto justifique el riesgo potencial para el feto. En caso de exposición durante el embarazo, se deberá monitorizar al bebé en busca de posibles efectos adversos (en particular, los de tipo renal) del tacrolimus. Existe un riesgo de parto prematuro (< semana 37) (incidencia de 66 de 123 nacimientos, esto es, un 53,7 %; no obstante, los datos muestran que la mayoría de los neonatos presentaron al nacer un peso normal para su edad gestacional) así como de hipercalemia del bebé (incidencia de 8 de 111 neonatos, esto es, un 7,2 %), la cual por lo general se normaliza de manera espontánea. En ratas y conejos, tacrolimus causó toxicidad embriofetal en dosis asociadas a toxicidad materna (ver sección 5.3).

Lactancia

Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna. Dado que no se puede excluir la posibilidad de que se produzcan efectos perjudiciales para el bebé, las mujeres no deben dar el pecho mientras estén recibiendo un tratamiento con Envarsus.

Fertilidad

Se ha observado en ratas un efecto negativo del tacrolimus sobre la fertilidad masculina, concretamente una reducción del número de espermatozoides y de su movilidad (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Envarsus puede tener una leve influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Tacrolimus puede causar alteraciones visuales y neurológicas. Este efecto puede potenciarse si Envarsus es administrado junto con alcohol.

No se han realizado estudios acerca de los efectos del tacrolimus (Envarsus) sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de reacciones adversas asociado a los agentes inmunosupresores resulta a menudo difícil de establecer debido a la enfermedad subyacente y al uso concomitante de diversos medicamentos. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en relación con tacrolimus (observadas en > 10 % de los pacientes) son: temblor, insuficiencia renal, trastornos hiperglucémicos, diabetes mellitus, hiperpotasemia, infecciones, hipertensión e insomnio.

Lista de reacciones adversas

La frecuencia de las reacciones adversas se define a continuación: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1000); muy raras (<

1/10.000); no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). En cada nivel de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de mayor a menor gravedad.

Descripción de determinadas reacciones adversas

Infecciones e infestaciones

Tal y como sucede con otros inmunosupresores potentes, los pacientes tratados con tacrolimus corren habitualmente un mayor riesgo de sufrir infecciones (víricas, bacterianas, fúngicas, protozoarias). El curso de infecciones preexistentes puede verse agravado. Pueden producirse infecciones generalizadas y localizadas.

Se han observado casos de nefropatía asociada al virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido el tacrolimus

Neoplasias benignas, malignas y sin especificar (incluidos quistes y pólipos)

Los pacientes tratados con inmunosupresores corren un mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Se han observado neoplasias benignas y malignas, incluidos trastornos linfoproliferativos asociados al virus EB y neoplasias cutáneas malignas, asociadas al tratamiento con tacrolimus.

Trastornos del sistema inmunitario

Se han observado reacciones alérgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver sección 4.4).

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia de las reacciones adversas
	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	No conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		anemia, trombocitopenia, leucopenia, análisis de glóbulos rojos alterado, leucocitosis	Coagulopatías ,pancitopenia, neutropenia, pruebas de coagulación y hemorragia alterados	púrpura trombótica trombocitopé nica, hipoprotromb inemia		aplasia pura de glóbulos rojos, agranulocitos is, anemia hemolítica
Trastornos endocrinos				hirsutismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	diabetes mellitus, trastornos hiperglucém icos, hiperpotase mia	anorexia, acidosis metabólica, otras alteraciones electrolíticas, hiponatremia, hipervolemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotasemia, hipocalcemia, disminución del apetito, hipercolesterolemi a, hiperlipidemia, hipertrigliceridemi a, hipofosfatemia	deshidratació n, hipoglucemia, hipoproteine mia, hiperfosfatem ia

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia de las reacciones adversas
	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	No conocida
Trastornos osiauiátricos	insomnio	confusión y desorientación, depresión, síntomas de ansiedad, alucinaciones, trastornos mentales, ánimo deprimido, alteraciones del humor, pesadillas	trastornos psicóticos
Trastornos del sistema nervioso	cefalea, temblor	convulsiones, alteraciones de la consciencia, neuropatías periféricas, mareo, parestesias y disestesias, alteración de la capacidad de escritura	encefalopatía, hemorragias en el sistema nervioso central y accidentes cerebrovascul ares, coma, alteraciones del habla y el lenguaje, parálisis y paresia, amnesia	hipertonía	miastenia
Trastornos oculares		visión borrosa, fotofobia	cataratas	ceguera
Trastornos del oído y del laberinto		acúfenos	hipoacusia	sordera neurosensoria l	trastornos de la audición
Trastornos cardiacos		trastornos isauémicos coronarios, taauicardia	insuficiencia cardiaca, arritmias ventriculares y parada cardiaca, arritmias supraventricul ares, cardiomiopatí as, anomalías en el ECG, hipertrofia ventricular, palpitaciones, anomalías de la frecuencia cardiaca y el pulso	derrame pericárdico	anomalías ecocardiográf icas

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia de las reacciones adversas
	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	No conocida
Trastornos vasculares	hipertensión	episodios tromboembólicos e isquémicos, trastornos hipotensivos vasculares, hemorragia, alteraciones vasculares periféricos	trombosis venosa profunda de las extremidades, shock, infarto
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Alteracionesen el parénquima pulmonar, disnea, derrame pleural, tos, faringitis, congestión nasal e inflamación	insuficiencia respiratoria, trastornos de las vías respiratorias, asma	síndrome de dificultad respiratoria aguda
Trastornos gastrointestinales	diarrea, náuseas	signos y síntomas gastrointestinales, vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, trastornos inflamatorios gastrointestinales, hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforación gastrointestinales, ascitis, estomatitis y aftas bucales, estreñimiento, signos y síntomas dispépticos, flatulencia, meteorismo y distensión, heces blandas	pancreatitis aguda y crónica, peritonitis, aumento de la amilasa sanguínea, íleo paralítico, enfermedad por reflujo gastroesofági co, alteración del vaciado gástrico	pseudoquiste pancreático, oclusión intestinal parcial
Trastornos heoatobiliares	alteración de las pruebas funcionales hepáticas	trastornos del conducto biliar, daño hepatocelular y hepatitis, colestasis e ictericia		Enfermedad hepática veno- oclusiva, trombosis arterial hepática	insuficiencia hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		erupción cutánea, prurito, alopecias, acné, aumento de la sudoración	dermatitis, fotosensibilid ad	necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)	síndrome de Stevens- Johnson
Trastornos musculoesqueléti cos y del tejido conjuntivo		artralgia, dolor de espalda, calambres musculares, dolor de las extremidades	trastornos articulares

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia de las reacciones adversas
	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	No conocida
Trastornos renales y urinarios	disfunción renal	insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, nefropatía tóxica, necrosis tubular renal, alteraciones urinarias, oliguria, síntomas asociados a la vejiga y a la uretra	síndrome hemolítico urémico, anuria		nefropatía, cistitis hemorrágica
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			dismenorrea y hemorragia uterina
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		trastornos febriles, dolor y malestar, astenia, edema, alteraciones en la percepción de la temperatura corporal, aumento en sangre de la fosfatasa alcalínica, aumento de peso	pérdida de peso, enfermedad pseudogripal, aumento en sangre de la lactatodeshidr ogenasa , sensación de nerviosismo, sensación rara, fallo multiorgánico , sensación de presión en el pecho, intolerancia a la temperatura	caídas, úlcera, opresión en el pecho, movilidad reducida, sed	aumento del tejido graso
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		disfunción primaria del injerto

Se han observado errores en la medicación, incluida la sustitución involuntaria, no intencionada o sin supervisión de las formulaciones de tacrolimus de liberación inmediata o prolongada. Se han notificado varios casos asociados de rechazo del trasplante.

En estudios clínicos con pacientes receptores de un trasplante renal tratados con Envarsus, las reacciones adversas más frecuentes (al menos en el 2 % de los pacientes) fueron temblor, diabetes mellitus, aumento de la creatinina sanguínea, infección de las vías urinarias, hipertensión, infección por el virus BK, insuficiencia renal, diarrea, toxicidad a diversos agentes y nefropatía tóxica, todas ellas se sabe que se producen en la respectiva población de pacientes con tratamiento inmunosupresor. En general, parece que no existe una diferencia significativa en el patrón de reacciones adversas, que se sospecha mantienen una relación causal con el fármaco del estudio, entre la administración de una dosis diaria de Envarsus y el tacrolimus en cápsulas de liberación inmediata (Prograf).

Entre las reacciones adversas más frecuentes (observadas en al menos el 2 % de los pacientes) en estudios clínicos de pacientes receptores de un trasplante hepático y tratados con Envarsus se incluyen: temblor, cefalea, fatiga, hiperpotasemia, hipertensión, insuficiencia renal, aumento de la creatinina en suero, mareo, hepatitis C, espasmos musculares, tiña, leucopenia, sinusitis e infección de las vías urinarias, todas las cuales se sabe que se producen en la respectiva población de pacientes con el tratamiento inmunosupresor. Al igual que en los receptores de un trasplante renal, parece no haber diferencias significativas en el patrón de sospecha de reacción farmacológica adversa entre la administración de una dosis diaria de Envarsus y las cápsulas de tacrolimus de liberación inmediata (Prograf).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

La experiencia en relación con la sobredosis es limitada. Se han descrito varios casos de sobredosis accidental con tacrolimus. Entre los síntomas observados están: temblor, cefalea, náuseas y vómitos, infecciones, urticaria, letargo y aumento de las concentraciones sanguíneas de nitrógeno ureico, creatinina y alanina aminotransferasa.

No existe un antídoto específico para el tacrolimus. En caso de que se produzca una sobredosis, se deben poner en marcha las medidas generales de soporte y tratamiento sintomático.

Teniendo en cuenta su elevado peso molecular, su escasa solubilidad en agua y la amplia fijación a los eritrocitos y las proteínas plasmáticas, se prevé que tacrolimus no es dializable. En pacientes aislados con concentraciones plasmáticas muy altas, la hemofiltración o la hemodiafiltración han resultado eficaces para reducir las concentraciones tóxicas. En caso de intoxicación oral, el lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes (como el carbón activado) puede resultar útil si se administran poco después de la ingesta.

No obstante, se debe tener en cuenta que no se dispone de experiencia directa en relación con la sobredosis de Envarsus.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD02 Mecanismo de acción

A nivel molecular, los efectos del tacrolimus parecen estar mediados por la fijación a una proteína citosólica (FKBP12) responsable de la acumulación intracelular del compuesto. El complejo FKBP12-tacrolimus se fija e inhibe de manera específica y competitiva la calcineurina, lo que da lugar a una inhibición dependiente de calcio de las vías de transducción de señales de los linfocitos T, lo que a su vez impide la transcripción de un conjunto específico de genes de citocina.

Efecto farmacodinámico

El tacrolimus es un inmunosupresor muy potente que ha demostrado su actividad en experimentos in vitro e in vivo.

En particular, el tacrolimus inhibe la formación de linfocitos citotóxicos, que son principalmente responsables del rechazo del injerto. El tacrolimus suprime la actividad de los linfocitos T y la proliferación de los linfocitos B dependientes de linfocitos T cooperadores, así como la formación de linfoquinas (como las interleucinas 2, 3 y el interferón y) y la expresión del receptor de la interleucina 2.

Eficacia clínica y seguridad

Resultados de estudios clínicos realizados con una dosis diaria de tacrolimus, Envarsus

Trasplante renal

Se comparó la eficacia y la seguridad de Envarsus y Prograf, tanto en combinación con micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides como con un antagonista del receptor IL-2 según la práctica médica habitual, en un estudio aleatorizado, doble ciego y con doble enmascaramiento en el que participaron 543 receptores de trasplante renal de novo.

La proporción de pacientes con uno o más episodios de sospecha clínica y rechazo tratado durante el estudio de 360 días fue del 13,8 % en el grupo Envarsus (n = 268) y del 15,6 % en el grupo Prograf (n = 275). La tasa de acontecimientos de rechazo agudo confirmado mediante biopsia (BPAR) con lectura central durante el estudio de 360 días fue del 13,1 % en el grupo Envarsus (n = 268) y del 13,5 % en el grupo Prograf (n = 275). La tasa de fracaso en cuanto a la eficacia, determinada mediante el criterio de valoración compuesto por muerte, pérdida del injerto, BPAR con lectura central y pérdida para el seguimiento, fue del 18,3 % en el grupo Envarsus y del 19,6 % en el grupo Prograf. La diferencia entre tratamientos (Envarsus-Prograf) fue del -1,35 % (intervalo de confianza del 95 % [7,94 %, 5,27 %]). Se notificaron acontecimientos adversos mortales surgidos durante el tratamiento en el 1,8 % de los pacientes tratados con Envarsus y en el 2,5 % de los pacientes tratados con Prograf.

Se comparó en 324 receptores de trasplante renal estables la eficacia y la seguridad de Envarsus y Prograf, en combinación con micofenolato mofetil (MMF) o micofenolato sódico (MPS) y corticoesteroides. La tasa de acontecimientos de rechazo agudo confirmado localmente por biopsia (BPAR) durante el período del estudio de 360 días fue del 1,2 % en el grupo Envarsus (n = 162) tras el cambio de Prograf con una relación de dosis de 1:0,7(mg:mg) y del 1,2 % en el grupo que siguió recibiendo Prograf (n = 162). La tasa de fracasos medida a partir de la variable compuesta de muerte, pérdida del injerto, BPAR leída localmente y pérdida para el seguimiento fue del 2,5 % en los grupos Envarsus y Prograf. La diferencia entre tratamientos (Envarsus - Prograf) fue del 0 % (IC del 95 % [4,21 %, 4,21 %]). La tasa de fracaso del tratamiento a partir de la misma variable compuesta y de una BPAR leída de forma centralizada fue del 1,9 % en el grupo de tratamiento con Envarsus y del 3,7 % en el grupo de tratamiento con Prograf (intervalo de confianza del 95 % [-6,51 %, 2,31 %]). Se produjeron acontecimientos adversos mortales surgidos durante el tratamiento en el 1,2 % de los pacientes del grupo Envarsus y en el 0,6 % de los pacientes del grupo Prograf.

Trasplante hepático

Se comparó la farmacocinética, la eficacia y la seguridad de las cápsulas de liberación inmediata de tacrolimus (Prograf) y Envarsus, ambos en combinación con corticoesteroides, en 117 receptores de trasplante hepático, de los cuales 88 recibieron tratamiento con Envarsus. En el estudio de trasplante hepático de novo, 29 sujetos fueron tratados con Envarsus. La tasa de acontecimientos de rechazo agudo confirmado mediante biopsia durante el periodo del estudio de 360 días no fue clínicamente diferente entre el grupo Envarsus y el grupo tratado con tacrolimus de liberación inmediata. La incidencia global de acontecimientos adversos mortales surgidos durante el tratamiento para la población combinada de pacientes de novo y con trasplante hepático estable no fue significativamente diferente entre el grupo Envarsus y el grupo tratado con tacrolimus de liberación inmediata.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La biodisponibildiad oral de Envarsus disminuyó al administrar el producto después de una comida. El grado de absorción disminuyó en un 55 % y la concentración plasmática máxima se redujo en un 22 % al realizar la administración inmediatamente después de una comida rica en grasas. Por consiguiente, por lo general, Envarsus se debe tomar con el estómago vacío para lograr la máxima absorción.

En hombres se ha observado que tacrolimus puede absorberse a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. El tacrolimus disponible generalmente se absorbe rápido. Envarsus es una formulación de tacrolimus de liberación prolongada que presenta un perfil de absorción oral ampliado con un promedio de tiempo hasta la concentración sanguínea máxima (Cmáx) de aproximadamente 6 horas (tmáx) en estado estacionario.

La absorción es variable y la biodisponibilidad oral media del tacrolimus se sitúa en el intervalo del 20-25 % (intervalo individual en pacientes adultos: 6-43 %). La biodisponibilidad oral es aproximadamente un 40 % mayor para Envarsus en comparación con la misma dosis de la formulación de tacrolimus de liberación inmediata (Prograf) en pacientes receptores de trasplante renal.

Envarsus presentó una mayor C_med (~ 50 %), una menor fluctuación entre los valores máximo y mínimo (C_máx/C_mín) y un T_máx más prolongado en comparación con tacrolimus, tanto en su formulación de liberación inmediata (Prograf) como en su formulación de una administración diaria (Advagraf). Los valores medios de la C_máx, el grado porcentual de fluctuación y el grado porcentual de cambio fueron significativamente menores con la administración de los comprimidos de Envarsus.

Existe una sólida correlación entre el AUC y los niveles mínimos en sangre total en estado estacionario de Envarsus. Por consiguiente, la monitorización de las concentraciones mínimas en la sangre permite obtener una buena estimación de la exposición sistémica.

Los resultados de una prueba in vitro indican que no existe riesgo de caída de la dosis in vivo en relación con la ingesta de alcohol.

Distribución

En el hombre, la eliminación del tacrolimus tras una infusión intravenosa puede describirse como bifásica.

Tacrolimus se fija con firmeza a los eritrocitos en la circulación sistémica, lo que da como resultado un cociente aproximado de distribución 20:1 de las concentraciones en sangre total/plasma. En el plasma, tacrolimus se fija en gran medida (> 98,8 %) a las proteínas plasmáticas, especialmente la albúmina sérica y la glicoproteína ácida a-1.

Tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribución en situación de equilibrio, basado en las concentraciones plasmáticas, es de aproximadamente 1300 l (individuos sanos). Los datos correspondientes basados en la sangre total se situaron en un promedio de 47,6 l.

Biotransformación

Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente por la acción del citocromo P450-3A4. Tacrolimus también se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado diversos metabolitos. Solo uno de estos ha demostrado in vitro tener una actividad inmunosupresora similar a la de tacrolimus. Los demás metabolitos tienen una actividad inmunosupresora baja e incluso nula. Solo uno de los metabolitos inactivos está presente en la circulación sistémica en concentraciones bajas. Por consiguiente, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacológica de tacrolimus.

Eliminación

Tacrolimus es una sustancia con un índice de aclaramiento bajo. En individuos sanos, el promedio de aclaramiento corporal total estimado a partir de las concentraciones en sangre total se situó en 2,25 l/h. En pacientes adultos receptores de un trasplante hepático, renal o cardiaco se han observado respectivamente valores de 4,1 l/h, 6,7 l/h y 3,9 l/h. Factores como valores bajos de hematocrito y proteínas, que dan como resultado un aumento de la fracción no fijada de tacrolimus, o el aumento del metabolismo inducido por corticoesteroides, se consideran responsables de las tasas de aclaramiento más altas que se observan tras un trasplante.

La semivida de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la semivida media en la sangre total es de aproximadamente 30 horas.

Tras la administración intravenosa u oral de tacrolimus radiomarcado con C ¹⁴, la mayor parte de la radioactividad se eliminó a través de las heces. Aproximadamente el 2 % de la radioactividad se eliminó a través de la orina. Menos del 1 % del tacrolimus inalterado se detectó en la orina y las heces, lo que indica que tacrolimus se metaboliza prácticamente por completo antes de la eliminación; la bilis constituye la principal vía de eliminación.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los riñones y el páncreas fueron los principales órganos afectados en los estudios de toxicidad llevados a cabo en ratas y babuinos. En ratas, tacrolimus causó efectos tóxicos sobre el sistema nervioso y los ojos. Se observaron efectos cardiotóxicos reversibles en conejos tras la administración intravenosa de tacrolimus.

Se observó toxicidad embriofetal en ratas y conejos, si bien esto solamente se produjo con dosis que causan una toxicidad significativa en animales preñados. En ratas, la función reproductora femenina, incluido el parto, se vio afectada con dosis tóxicas y las crías presentaron un peso reducido al nacer, así como una menor viabilidad y desarrollo.

Se ha observado en ratas un efecto negativo de tacrolimus sobre la fertilidad masculina, manifestada en forma de reducción del número y de la movilidad de los espermatozoides.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Hipromelosa Monohidrato de lactosa Macrogol 6000 Poloxámero 188 Estearato magnésico Ácido tartárico (E334)

Hidroxitolueno butilado (E321)

Dimeticona 350

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

30 meses.

Tras la apertura del envoltorio de aluminio: 45 días.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

Conservar en el envoltorio de aluminio original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC con 10 comprimidos de liberación prolongada. Los 3 blísters se han envasado juntos en un envoltorio de aluminio con desecante.

Tamaño de los envases: 30, 60 y 90 comprimidos de liberación prolongada.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A 43122 Parma

Italia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18.07.2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A.    FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE

COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN

SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A.    FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del (de los) fabricantc(s) rcsponsablc(s) de la liberación de los lotes Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via San Leonardo 96 43122 Parma Italia

Veloxis Pharmaceuticals A/S

Agern Allé 24, Bygning 4, 2. sal DK-2970 Horsholm Dinamarca

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Strasse 51-61 D-59320 Ennigerloh Alemania

Chiesi Pharmaceuticals GmbH

Gonzagagasse 16/16 1010 Viena Austria

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

•    Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará el primer informe periódico de seguridad para este medicamento en un plazo de 6 meses después de la autorización.

Posteriormente, el titular de la autorización de comercialización presentará informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, (párrafo 7), de la Directiva 2001/83/CE y publicados en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES RELATIVAS AL USO SEGURO Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

• Medidas adicionales de minimización de riesgos

Antes del lanzamiento del producto en cada Estado miembro, el Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) deberá acordar el contenido y el formato del programa educativo con las autoridades nacionales competentes. El Titular de la Autorización de Comercialización deberá asegurarse de que, en el lanzamiento, a todos los profesionales sanitarios de quienes se prevea que recetarán o dispensarán Envarsus se les facilite un paquete educativo.

El paquete educativo deberá contener lo siguiente:

•    El resumen de las características del producto y el folleto informativo para el paciente

•    Material educativo para profesionales sanitarios

•    Fichas para el paciente que se les darán a los pacientes con el producto

El material educativo de los profesionales sanitarios deberá incluir información sobre los siguientes elementos clave:

-    Las indicaciones autorizadas

-    La necesidad de recetar y dispensar con atención a la forma farmacéutica (liberación prolongada) y la posología (administración una vez al día).

-    La importancia de evitar un cambio inadvertido entre productos que contenga tacrolimús y el riesgo de administrar una dosis inferior o superior a lo indicado si no se está supervisando al paciente de forma adecuada.

-    Los riesgos clínicos asociados a la administración de dosis superiores o inferiores a lo indicado.

-    La necesidad de supervisión y monitorización por parte de especialistas si se toma la decisión clínica de cambiar a un paciente a otros productos que contengan tacrolimús.

-    La función de la ficha para el paciente de garantizar que los pacientes tengan conciencia de qué producto están recibiendo y las recomendaciones de uso seguro y eficaz, en especial las dosis diarias y la importancia de no cambiar entre otros productos que contengan tacrolimús, salvo que así lo indique su médico y este lo supervise.

La ficha del paciente deberá contener información sobre los siguientes elementos clave:

-    La denominación del producto

-    Que la frecuencia de la dosis será diaria.

-    La importancia de no cambiar entre otros productos que contengan tacrolimús, salvo que los médicos así lo indiquen y lo supervisen.

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el paciente

Envarsus 0,75 mg comprimidos de liberación prolongada Envarsus 1 mg comprimidos de liberación prolongada Envarsus 4 mg comprimidos de liberación prolongada

Tacrolimus

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Envarsus y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a tomar Envarsus

3.    Cómo tomar Envarsus

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Envarsus

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Envarsus y para qué se utiliza

Envarsus contiene el principio activo tacrolimus. Es un inmunosupresor. Después de someterse a un trasplante de riñón o de hígado, su sistema inmunitario intentará rechazar el órgano nuevo. Envarsus se utiliza para controlar la respuesta inmunitaria de su organismo para permitir que éste acepte el órgano trasplantado.

También es posible que se le recete Envarsus para tratar un rechazo que se esté produciendo de su hígado, riñón, corazón u otro órgano trasplantado, en caso de que algún tratamiento anterior no haya logrado controlar esta respuesta inmunitaria después de su trasplante.

Envarsus se utiliza para el tratamiento en adultos.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar Envarsus No tome Envarsus:

-    si es alérgico a tacrolimus o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

-    si es alérgico a sirolimus o a cualquier otro antibiótico macrólido (p. ej., eritromicina, claritromicina, j osamicina).

Advertencias y precauciones

Envarsus contiene el principio activo tacrolimus presentado en una formulación de liberación prolongada. Envarsus se toma una vez al día y no se puede intercambiar con otros medicamentos que contienen tacrolimus (de liberación inmediata o prolongada) con una dosis equivalente.

Consulte a su médico si alguno de los siguientes enunciados es aplicable en su caso:

-    sufre o ha sufrido problemas hepáticos;

-    ha sufrido diarrea durante más de un día.

Es posible que su médico tenga que ajustarle la dosis de Envarsus.

Debe mantener un contacto habitual con su médico. De vez en cuando, su médico podrá tener que realizarle pruebas o análisis de sangre, orina, corazón u oculares para determinar la dosis adecuada de Envarsus.

Debe limitar su exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta (UV) mientras esté tomando Envarsus. Esto se debe a que los inmunosupresores pueden aumentar el riesgo de sufrir cáncer de piel. Utilice ropa protectora adecuada y un protector solar con un factor de protección alto.

Niños y adolescentes

El uso de Envarsus no está recomendado en niños y adolescentes menores de 18 años.

Toma de Envarsus con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento, incluidos los de venta sin receta y los medicamentos a base de plantas.

No se recomienda tomar Envarsus con ciclosporina (otro medicamento empleado para la prevención del rechazo de un órgano trasplantado).

Las concentraciones sanguíneas de Envarsus pueden verse afectadas por otros medicamentos que tome y viceversa, las concentraciones sanguíneas de otros medicamentos pueden verse afectadas por la toma de Envarsus, lo que podría requerir la interrupción, el aumento o la disminución de la dosis de Envarsus. En particular, debe informar a su médico si está tomando o ha tomado recientemente medicamentos como:

-    antimicóticos y antibióticos, especialmente los conocidos como antibióticos macrólidos, empleados para tratar infecciones (p. ej., quetoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, clotrimazol, eritromicina, claritromicina, josamicina y rifampicina)

-    inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, nelfinavir, saquinavir), empleados para tratar la infección por el VIH

-    inhibidores de la proteasa del VHC (p. ej., telaprevir, boceprevir), empleados para tratar la infección por el virus de la hepatitis C

-    medicamentos para tratar la úlcera de estómago y el reflujo ácido (p. ej., omeprazol, lansoprazol o cimetidina)

-    antieméticos, empleados para tratar las náuseas y los vómitos (p. ej., metaclopramida)

-    cisaprida o el antiácido hidróxido de aluminio y magnesio, empleado para tratar la pirosis

-    la píldora anticonceptiva u otros tratamientos hormonales con etinilestradiol, tratamientos hormonales con danazol

-    medicamentos empleados para tratar la hipertensión arterial o problemas cardiacos (p. ej., nifedipino, nicardipino, diltiazem y verapamilo)

-    antiarrítimicos (p. ej., amiodarona) empleados para controlar la arritmia (latidos irregulares del corazón)

-    medicamentos conocidos como «estatinas», empleados para tratar la elevación del colesterol y los triglicéridos

-    fenitoína o fenobarbital, empleados para tratar la epilepsia

-    prednisolona y metilprednisolona, pertenecientes a la clase de los corticoesteroides, empleados para tratar inflamaciones o para deprimir el sistema inmunitario (p. ej., en caso de rechazo del trasplante)

-    nefazodona, empleada para tratar la depresión

-    medicamentos a base de plantas que contengan hipérico (hierba de San Juan)

Informe a su médico en caso de que esté tomando o necesite tomar ibuprofeno (empleado para tratar la fiebre, la inflamación y el dolor), anfotericina B (empleada para tratar las infecciones micóticas) o antivíricos (empleados para tratar las infecciones víricas, p. ej., aciclovir). Estos medicamentos pueden agravar los problemas renales o del sistema nervioso si se toman junto con Envarsus.

Mientras esté tomando Envarsus su médico también necesitará saber si está tomando suplementos de potasio o determinados diuréticos empleados para la insuficiencia cardiaca, la hipertensión y la nefropatía (p. ej., amilorida, triamtereno o espironolactona), antiinflamatorios no esteroideos (AINE, como el ibuprofeno) empleados para tratar la fiebre, la inflamación y el dolor, anticoagulantes o medicamentos orales para la diabetes.

Informe a su médico con antelación en caso de que necesite recibir cualquier vacuna.

Toma de Envarsus con alimentos y bebidas

Evite tomar pomelo (tampoco en zumo) mientras esté recibiendo tratamiento con Envarsus, dado que puede afectar a la concentración de este medicamento en la sangre.

Embarazo y lactancia

Tacrolimus atraviesa la placenta, por lo que si está embarazada, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento. Tacrolimus pasa a la leche materna. Por consiguiente, no debe dar el pecho mientras esté tomando Envarsus.

Conducción y uso de máquinas

No conduzca ni utilice herramientas ni máquinas si se siente mareado o somnoliento, o si tiene problemas para ver con claridad después de tomar Envarsus. Estos efectos son más frecuentes si además toma alcohol.

Envarsus contiene lactosa

Envarsus contiene lactosa (azúcar de la leche). Consulte a su médico antes de tomar este medicamento en caso de que se le haya diagnosticado intolerancia a algunos tipos de azúcar.

3. Cómo tomar Envarsus

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico.

En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Este medicamento solo debe ser recetado por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes trasplantados.

Asegúrese de que se le administre siempre el mismo medicamento a base de tacrolimus cada vez que vaya a recoger su prescripción, salvo que su especialista en trasplantes haya acordado cambiarle dicho medicamento por otro.

Este medicamento solo se debe tomar una vez al día. En caso de que el aspecto de este medicamento no sea el habitual, o hayan cambiado las instrucciones de administración de la dosis, consulte a su médico o farmacéutico lo antes posible para asegurarse de estar tomando el medicamento correcto.

Su médico determinará a partir de su peso corporal la dosis inicial destinada a prevenir el rechazo de su órgano trasplantado. Las dosis diarias iniciales inmediatamente después del trasplante se situarán por lo general dentro del siguiente intervalo 0,11-0,17 mg diarios por kg de peso corporal en función de cuál haya sido el órgano trasplantado. Es posible que se usen las mismas dosis para tratar el rechazo.

La dosis que reciba dependerá de su estado general y de los demás inmunosupresores que esté tomando. Tras el inicio de su tratamiento con este medicamento, su médico le realizará frecuentemente análisis sanguíneos para definir la dosis correcta. A continuación, se le realizarán análisis de sangre con regularidad para que su médico defina la dosis correcta y la ajuste. Su médico generalmente le reducirá la dosis de Envarsus una vez que su situación se haya estabilizado.

Tendrá que tomar Envarsus a diario mientras necesite inmunosupresión para prevenir el rechazo de su órgano trasplantado. Debe mantener un contacto habitual con su médico.

Envarsus se toma por vía oral una vez al día, generalmente con el estómago vacío.

Tome los comprimidos inmediatamente después de haberlos extraído del blíster. Los comprimidos se deben tragar enteros con la ayuda de un vaso de agua. No se trague el desecante incluido en el envoltorio de aluminio.

Si toma más Envarsus del que debe

Si toma accidentalmente una dosis excesiva de Envarsus, póngase inmediatamente en contacto con su médico o con el servicio de urgencias del hospital más cercano.

Si olvidó tomar Envarsus

No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas. Tome el comprimido tan pronto como sea posible el mismo día.

Si interrumpe el tratamiento con Envarsus

La interrupción del tratamiento con Envarsus puede aumentar el riesgo de rechazo del órgano trasplantado. No interrumpa el tratamiento a no ser que se lo diga su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Tacrolimus reduce la acción del mecanismo de defensa del organismo (el sistema inmunitario), lo que le hará perder facultades para luchar contra las infecciones. Por consiguiente, es posible que sea más propenso a sufrir infecciones mientras esté tomando Envarsus.

Póngase inmediatamente en contacto con su médico en caso de que experimente efectos graves. Pueden producirse efectos graves, incluidas reacciones alérgicas y anafilácticas. Se han comunicado tumores benignos y malignos tras el tratamiento con Envarsus.

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

-    Aumento de la concentración de azúcar o de potasio en la sangre, diabetes mellitus

-    Dificultad para conciliar el sueño

-    Temblores, dolor de cabeza

-    Aumento de la presión arterial

-    Alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas

-    Diarrea, náuseas

-    Problemas renales

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

-    Reducción del número de ciertas células sanguíneas (plaquetas, glóbulos rojos o glóbulos blancos), aumento del número de glóbulos blancos, cambios en el número de glóbulos rojos (observados en los análisis de sangre)

-    Reducción de la concentración de magnesio, fosfato, potasio, calcio o sodio en la sangre, sobrecarga de líquidos (hipervolemia), aumento de la concentración sanguínea de ácido úrico o lípidos, disminución del apetito, aumento de la acidez de la sangre, otros cambios en las sales sanguíneas (observados en los análisis de sangre)

-    Síntomas de ansiedad, confusión y desorientación, depresión, cambios del estado de ánimo, pesadillas, alucinaciones, trastornos mentales

-    Convulsiones, alteraciones del estado de consciencia, hormigueo y adormecimiento (en ocasiones doloroso) de las manos y los pies, mareo, trastorno de la capacidad para escribir, alteraciones del sistema nervioso

-    Visión borrosa, aumento de la sensibilidad a la luz, trastornos oculares

-    Pitidos en los oídos

-    Reducción del flujo sanguíneo a los vasos sanguíneos del corazón, aceleración de los latidos cardiacos

-    Hemorragia, bloqueo parcial o completo de los vasos sanguíneos, disminución de la presión arterial

-    Falta de aliento, alteraciones del tejido respiratorio del pulmón, acumulación de líquido en torno al pulmón, inflamación de la faringe, tos, síntomas pseudogripales

-    Problemas estomacales como inflamación o úlcera que cause dolor abdominal o diarrea, hemorragia estomacal, inflamación o úlcera bucal, acumulación de fluido en el vientre, vómitos, dolor abdominal, indigestión, estreñimiento, flatulencia, meteorismo, heces blandas

-    Trastornos biliares, coloración amarillenta de la piel debido a problemas hepáticos, daños en el tejido hepático e inflamación del hígado

-    Prurito, erupción cutánea, pérdida de cabello, acné, aumento de la sudoración

-    Dolor en las articulaciones, las extremidades o la espalda, calambres musculares

-    Funcionamiento insuficiente de los riñones, reducción de la producción de orina, alteración de la micción o dolor al orinar

-    Debilidad general, fiebre, acumulación de fluido en el organismo, dolor y molestias, aumento de la concentración sanguínea de la enzima fosfatasa alcalínica, aumento de peso, sensación de temperatura alterada

-    Funcionamiento insuficiente del órgano trasplantado

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

-    Cambios en la coagulación de la sangre, reducción del número de todos los tipos de células sanguíneas (observada en los análisis de sangre)

-    Deshidratación, incapacidad para orinar

-    Resultados alterados en los análisis de sangre: reducción de proteínas o azúcar, aumento de fosfatos, aumento de la enzima lactato deshidrogenasa

-    Coma, hemorragia cerebral, apoplejía, parálisis, trastorno cerebral, alteraciones del habla y del lenguaje, problemas de memoria

-    Opacidad del cristalino, trastornos auditivos

-    Latidos cardiacos irregulares, parada del latido del corazón, reducción del funcionamiento del corazón, trastorno de miocardio, aumento del tamaño del miocardio, latidos cardiacos más fuertes, alteraciones en el electrocardiograma, alteraciones en la frecuencia cardiaca y en el pulso

-    Coágulo sanguíneo en una vena de una extremidad, shock

-    Dificultad para respirar, trastornos de las vías respiratorias, asma

-    Obstrucción intestinal, aumento de la concentración sanguínea de la enzima amilasa, reflujo del contenido del estómago en la garganta, retraso en la defecación

-    Inflamación de la piel, sensación    de escozor ante la luz solar

-    Trastornos en las articulaciones

-    Menstruación dolorosa y sangrado menstrual anómalo

-    Fallo multiorgánico, enfermedad pseudogripal, aumento de la sensibilidad al calor y al frío, sensación de presión en el pecho, nervios o sensación rara, pérdida de peso

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

-    Pequeñas hemorragias cutáneas debido a coágulos sanguíneos

-    Aumento de la rigidez muscular

-    Ceguera, sordera

-    Acumulación de líquido alrededor del corazón

-    Dificultad aguda para respirar

-    Formación de quistes en el páncreas

-    Problemas con el flujo sanguíneo del hígado

-    Enfermedad grave con formación de ampollas en la piel, la boca, los ojos y los genitales; aumento de la producción de pelo

-    Sed, caídas, sensación de tirantez en el pecho, pérdida de movilidad, úlcera

Efectos adversos muy raros (pueden afectar a hasta 1 de cada 10.000 personas):

-    Debilidad muscular

-    Alteraciones en las exploraciones cardiacas

-    Insuficiencia hepática

-    Dolor al orinar, con presencia de sangre en la orina

-    Aumento del tejido graso

Reacciones adversas de frecuencia no conocida (pueden afectar a menos de 1 de cada 10.000 personas):

-    Casos de aplasia pura de glóbulos rojos (una reducción muy marcada del número de glóbulos rojos)

-    Agranulocitosis (reducción marcada del número de glóbulos blancos)

-    Anemia hemolítica (reducción del número de glóbulos rojos debido a una descomposición anómala)

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del Sistema Nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Envarsus

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja, el blíster y el envase después de « EXP». La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No conservar a temperatura superior a 25 °C

Conservar dentro del envoltorio de aluminio original para protegerlo de la luz.

Use todos los comprimidos de liberación prolongada dentro de los 45 días siguientes a la apertura del envoltorio de aluminio.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

Contenido del envase e información adicional

Composición de Envarsus

-    El principio activo es tacrolimus.

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 0,75 mg de tacrolimus (en forma de monohidrato).

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 1 mg de tacrolimus (en forma de monohidrato).

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 4 mg de tacrolimus (en forma de monohidrato).

-    Los demás excipientes son hipromelosa, monohidrato de lactosa, macrogol 6000, poloxámero 188, estearato de magnesio, ácido tartárico (E334), hidroxitolueno butilado (E321) y dimeticona 350.

Aspecto del producto y contenido del envase

Los comprimidos de liberación prolongada de Envarsus 0,75 mg son de forma ovalada, de color blanco y hueso, y están grabados con el texto «0,75» en una cara y «TCS» en la otra.

Los comprimidos de liberación prolongada de Envarsus 1 mg son de forma ovalada, de color blanco y hueso, y están grabados con el texto «1» en una cara y «TCS» en la otra.

Los comprimidos de liberación prolongada de Envarsus 4 mg son de forma ovalada, de color blanco y hueso, y están grabados con el texto «4» en una cara y «TCS» en la otra.

Envarsus se suministra en blísters de PVC que contienen 10 comprimidos. Se incluyen 3 blísters envasados juntos en un envoltorio protector de aluminio con desecante. Se comercializan envases de 30, 60 y 90 comprimidos de liberación prolongada.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A 43122 Parma

Responsable de la fabricación

Veloxis Pharmaceuticals A/S Agern Allé 24, Bygning 4, 2. sal 2970 Horsholm Dinamarca o bien

Rottendorf Pharma GmbH Ostenfelder StraPe 51 - 61 59320 Ennigerloh Renania del Norte-Westfalia Alemania o bien

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via San Leonardo 96 43122 Parma Italia o bien

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16 1010 Viena Austria

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien Chiesi sa/nv Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00	Lietuva Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: +43 1 4073919
Etarapun Chiesi Bulgaria EOOD Tea.: + 359 29201205	Luxembourg/Luxemburg Chiesi sa/nv Tél/Tel: + 32 (0)2 788 42 00
Ceská republika Chiesi CZ s.r.o. Tel: +420 261221745	Magyarország Chiesi Hungary Kft. Tel.: +36-1-429 1060
Danmark Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tlf: + 39 0521 2791	Malta Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791
Deutschland Chiesi GmbH Tel: + 49 40 89724-0	Nederland Chiesi Pharmaceuticals B.V. Tel: + 31 0 70 413 20 80
Eesti Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: +43 1 4073919	Norge Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tlf: + 39 0521 2791
EXláda Chiesi Hellas AEBE Tr(k: + 30 210 6179763	Osterreich Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919
España Chiesi España, S.A. Tel.: + 34 93 494 8000	Polska Chiesi Poland Sp. z.o.o. Tel.: + 48 22 620 1421
France Chiesi S.A.S Tél: + 33 1 47688899	Portugal Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791
Hrvatska Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919	Romania Chiesi Romania S.R.L. Tel: + 40 212023642
Ireland Chiesi Ltd Tel: + 44 0161 4885555	Slovenija Chiesi Slovenija d.o.o. Tel: + 386-1-43 00 901
Ísland Chiesi Farmaceutici S.p.A. Sími: + 39 0521 2791	Slovenská republika Chiesi Slovakia s.r.o. Tel: + 421 259300060
Italia Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791	Suomi/Finland Chiesi Farmaceutici S.p.A. Puh/Tel: + 39 0521 2791

Fecha de la última revisión de este prospecto: MM/AAAA.

Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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