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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Enalapril/Lercanidipino Krka 20 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 20 mg de enalapril maleato (equivalente a 15,29 mg de enalapril) y 10 mg de lercanidipino hidrocloruro (equivalente a 9,44 mg de lercanidipino).

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido recubierto contiene 307 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película amarillos, redondos, ligeramente biconvexos con bordes biselados, diámetro comprimido 10 mm.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con enalapril 20 mg sólo.

La combinación fija Enalapril/Lercanidipino Krka 20 mg/10 mg no deberá usarse como tratamiento inicial de la hipertensión.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

En pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con enalapril 20 mg sólo, pueden ser tratados bien con dosis mayores de enalapril en monoterapia o bien cambiar al tratamiento con Enalapril/Lercanidipino Krka 20 mg / 10 mg.

Puede recomendarse un ajuste individual de la dosis con los componentes. Cuando sea clínicamente apropiado, puede considerarse un cambio directo de monoterapia a combinación fija.

La dosis recomendada es de un comprimido una vez al día al menos 15 minutos antes de las comidas.

Pacientes de edad avanzada

La dosis dependerá de la función renal de los pacientes (ver “Uso en pacientes con disfunción renal”).

Población pediátricaNo se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Enalapril/Lercanidipino Krka en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Uso en pacientes con disfunción renal

Enalapril/Lercanidipino Krka está contraindicado en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) o en pacientes en tratamiento con hemodiálisis (Ver secciones 4.3 y 4.4). Es

necesaria una especial precaución cuando se inicia el tratamiento en pacientes con disfunción renal de leve a moderada.

Uso en pacientes con disfunción hepática

Enalapril/Lercanidipino Krka está contraindicado en disfunción hepática grave. Se necesita una especial precaución cuando se inicia el tratamiento en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada.

Forma de administración

El tratamiento debe administrarse preferiblemente por las mañanas. Este medicamento no debe administrarse junto con zumo de pomelo (ver secciones 4.3 y 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Enalapril/Lercanidipino Krka no debe administrarse en:

•    Hipersensibilidad a los principios activos (enalapril o lercanidipino), a cualquier inhibidor de la ECA, a cualquier bloqueante de los canales del calcio derivados de dihidropiridina o a algunode los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

•    Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo incluyendo estenosis aórtica.

•    Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.

•    Angina de pecho inestable.

•    Durante el primer mes tras un infarto de miocardio.

•    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) incluyendo pacientes bajo hemodiálisis.

•    Insuficiencia hepática grave.

•    Co-administración con:

o Inhibidores potentes del CYP3A4 (ver sección 4.5). o Ciclosporina (ver sección 4.5). o Zumo de pomelo (ver sección 4.5).

•    Antecedentes de angioedema asociado con tratamiento previo con inhibidor de la ECA.

Angioedema hereditario o idiopático

- El uso concomitante de Enalapril/Lercanidipino Krka con medicamentos que contengan aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (IFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.5 y 5.1)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión sintomática

Se debe monitorizar cuidadosamente cuando se administra enalapril en:

•    Hipotensión severa con presión arterial sistólica menor de 90 mmHg.

•    Insuficiencia cardíaca descompensada.

La hipotensión sintomática es rara en pacientes hipertensos no complicados. En pacientes hipertensos que reciben enalapril, la hipotensión sintomática es más probable que ocurra si el paciente tiene disminuido el volumen circulante debido, por ejemplo, a tratamientos con diuréticos, restricción de la ingesta de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómito (ver sección 4.5 y 4.8). En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática. Esta es más probable que ocurra en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardíaca, como se refleja por el uso de dosis más altas de diuréticos del asa, hiponatremia o insuficiencia renal funcional. En estos pacientes se debe empezar la terapia bajo supervisión médica y se debe vigilar cuidadosamente a estos pacientes siempre que se les ajuste la dosificación de enalapril y/o del diurético. Consideraciones similares pueden ser aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye contraindicación para dosis posteriores, que generalmente pueden administrarse sin problemas una vez que la presión arterial ha aumentado después de la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, enalapril puede ocasionar un descenso adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es previsible y generalmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen síntomas de hipotensión, puede ser necesario disminuir la dosis y/o suspender la administración del diurético y/o enalapril.

Bloqueo Dual del sistema renina-angiotesina-aldosterona (SRAA)

Existe evidencia de que el uso concomitante de los inhibidores-ECA, bloqueantes del receptor angiotesina II o aliskirén aumentan el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual de SRAA mediante la utilización combinada de los inhibidores-ECA, bloqueantes del receptor angiotesina II o aliskirén (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si el tratamiento con bloqueo dual se considera absolutamente necesario, éste sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y presión arterial.

Los inihibidores-ECA y los antatgonistas de los receptores de angiotesina II no se deben usar de forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

Estenosis válvula mitral o aórtica / cardiomiopatía hipertrófica

Como con todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución en pacientes con valvulopatía ventricular izquierda y la obstrucción del tracto de salida y evitar en casos de shock cardiogénico y obstrucción hemodinámicamente significativa.

Síndrome del seno cardíaco

Se debe tener especial precaución en el uso de lercanidipino en pacientes con patología del seno cardíaco (sin marcapasos).

Disfunción ventricular izquierda y enfermedad isquémica cardíaca

Aunque estudios hemodinámicos controlados revelaron la ausencia de alteraciones de la función ventricular, se requiere tener cuidado cuando pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo son tratados con bloqueantes de los canales del calcio. Se ha sugerido que algunas dihidropiridinas de vida media corta pueden estar asociadas a un riesgo cardiovascular elevado en pacientes con enfermedad isquémica coronaria. Aunque lercanidipino es de larga duración de acción, también se debe tener precaución con este tipo de pacientes.

En raras ocasiones, algunas dihidropiridinas pueden causar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar aumento de la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se han observado casos aislados de infarto de miocardio (ver sección 4.8).

Uso en insuficiencia renal

En casos de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <80 ml/min) se debe ajustar la dosis inicial de enalapril de acuerdo con el aclaramiento de creatinina del paciente (ver sección 4.2) y luego en función de la respuesta del paciente al tratamiento. En estos pacientes el monitoreo rutinario de potasio y creatinina son parte de la práctica médica habitual.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la

arteria renal, se ha comunicado insuficiencia renal en asociación con enalapril. Si se descubre rápidamente y se trata adecuadamente, la insuficiencia renal asociada al tratamiento con enalapril es normalmente reversible.

Algunos pacientes hipertensos, sin indicios de enfermedad renal preexistente, han presentado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina cuando se les ha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurético. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de enalapril y/o suspender la administración del diurético. Esta situación puede aumentar la posibilidad de estenosis de la arteria renal subyacente (ver sección 4.4, hipertensión renovascular).

Hipertensión renovascular

Cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un único riñón funcionante reciben tratamiento con inhibidores de la ECA, aumenta el riesgo de hipotensión e insuficiencia renal. Esta pérdida de la función renal puede ocurrir con pequeñas variaciones de la creatinina sérica. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estricta vigilancia médica con dosis bajas, ajuste cuidadoso de la dosis y monitorización de la función renal.

Trasplante renal

No hay experiencia relativa a la administración de lercanidipino o enalapril en pacientes con un trasplante reciente de riñón. Por tanto, no se recomienda el tratamiento de estos pacientes con Enalapril/Lercanidipino Krka.

Insuficiencia hepática

El efecto antihipertensivo de lercanidipino puede potenciarse en pacientes con disfunción hepática.

Raramente, los inhibidores de la ECA se han asociado a un síndrome que comienza con ictericia colestática y progresa hasta necrosis hepática fulminante y, en ocasiones, muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Si un paciente que recibe tratamiento con inhibidores de la ECA presenta ictericia o elevaciones importantes de las enzimas hepáticas, se suspenderá la administración del inhibidor de la ECA y será sometido al seguimiento médico apropiado.

Neutropenia/agranulocitosis

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han comunicado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia es rara. Debe utilizarse enalapril con extrema precaución en pacientes con enfermedad del colágeno vascular, aquellos sometidos a un tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida, o que presentan una combinación de estas complicaciones, sobre todo si la función renal estaba alterada previamente. Algunos de ellos desarrollaron infecciones graves que en unos pocos casos no respondieron al tratamiento antibiótico intenso. Si se emplea enalapril en estos pacientes, hay que considerar la realización periódica de controles de leucocitos y los pacientes deben ser instruidos para informar sobre cualquier signo de infección.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico

Ha aparecido edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril. Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, se debe suspender de inmediato la administración de enalapril y se establecerá una vigilancia adecuada hasta asegurarse de la completa resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. Incluso en aquellos casos donde solo se hinchó la lengua, sin dificultad respiratoria, los pacientes pueden precisar observación prolongada, ya que el tratamiento con corticostesteroides y antihistamínicos pueden no ser suficientes.

Muy raramente el angioedema asociado al edema de laringe o edema de lengua puede ser mortal. Los pacientes con afectación de la lengua, glotis o laringe son propensos a sufrir obstrucción de las vías respiratorias, especialmente aquellos con antecedentes de cirugía vía aérea. Si afecta a la lengua, la glotis o la laringe puede provocar obstrucción respiratoria, por lo que se debe administrar rápidamente el tratamiento apropiado que debe incluir administración solución de adrenalina subcutánea 1:1000 (0,3ml hasta 0,5ml) y/o medidas para asegurar una vía aérea adecuada.

Se ha comunicado que los pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA tienen una mayor incidencia de angioedema comparados con los pacientes de raza blanca.

Los pacientes con antecedentes de edema angioedema no relacionado con un tratamiento de inhibidores de la ECA, pueden tener un mayor riesgo de angioedema al ser tratados con un inhibidor de la ECA (ver también sección 4.3).

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a venenos de insectos

Raramente, pacientes que han recibido inhibidores de la ECA durante la desensibilización a veneno de insectos han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden ser evitadas suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilización.

Reacciones anafilactoides en el curso de aféresis con LDL

Raramente, algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante una aféresis de lipoproteinas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.

Pacientes en hemodiálisis

En pacientes dializados con membranas de alto flujo (por ejemplo, AN 69 ®) tratados de forma concomitante con un inhibidor de la ECA se han declarado reacciones anafilactoides. En estos pacientes, se debe considerar la posibilidad de utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de agente antihipertensivo.

Hipoglucemia

En pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, se debe vigilar estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección 4.5).

Tos

Se ha comunicado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva y persistente, y desaparece al suspender el tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia

En los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, enalapril bloquea la formación de angiotensina II inducida por la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera que es debida a ese mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmático.

Hiperpotasemia

Se han observado elevaciones en el potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA,

incluyendo enalapril. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyen los de la insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, eventos intercurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica o el uso concomitantemente de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio; o aquellos pacientes que tomen otros fármacos asociados con elevaciones del potasio sérico (ej: heparina). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, o sustitutos de sal que contienen potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico. La hiperopotasemia puede causar arritmias graves, a veces mortales. Si el uso concomitante de enalapril con alguno de los fármacos mencionados anteriormente se considera necesario, deben ser usados con precaución y se recomienda la monitorización de potasio sérico (ver sección 4.5).

Inductores del CYP3A4

Los inductores del CYP3A4 tales como los anticonvulsivantes (Ej: fenitoina, carbamazepina) y rifampicina pueden reducir los niveles de lercanidipino en plasma y por consiguiente, la eficacia de lercanidipino puede ser menor a la esperada (ver sección 4.5).

Otros fármacos no recomendados

No se recomienda el uso de este medicamento en combinación con litio, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y estramustina (ver sección 4.5).

Diferencias étnicas

Como sucede con otros inhibidores de la ECA, aparentemente, enalapril es menos efectivo en la bajada de la presión arterial en pacientes de raza negra que en los de raza blanca, posiblemente debido a una mayor prevalencia de situaciones de niveles bajos de renina en los pacientes hipertensos de raza negra.

Embarazo

Enalapril/Lercanidipino Krka no está recomendado durante el embarazo.

No se debe iniciar ningún tratamiento con un inhibidor de la ECA, como el enalapril, durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con los inhibidores de la ECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

El uso de lercanidipino no está recomendado durante el embarazo ni en mujeres que estén planeando el embarazo (ver sección 4.6).

Lactancia

El uso de Enalapril/Lercanidipino Krka no está recomendado durante la lactancia (ver sección 4.6). Población pediátrica

La seguridad y la eficacia de esta asociación no han sido demostradas en estudios controlados en niños. Alcohol

Se debe evitar el consumo de alcohol en este tratamiento ya que puede potenciarse el efecto vasodilatador de los antihipertensivos (ver sección 4.5).

Enalapril/Lercanidipino Krka contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El efecto antihipertensivo de Enalapril/Lercanidipino Krka podría potenciarse con el uso de otros medicamentos que disminuyan la presión arterial tales como los diuréticos, beta-bloqueantes, alfa-bloqueantes y otras sustancias.

Además, se han observado las siguientes interacciones con el uso de uno u otro constituyente del producto combinado.

Enalapril maleato

Los datos de ensayos clínicos han demostrado que el bloqueo dual del el sistema renina-angiotesina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de los inhibidores-ECA, antagonistas de los receptores de angiotesina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos como hipotensión, hiperpotasemia y descenso de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Algunas sustancias activas o clases terapéuticas pueden favorecer el desarrollo de la hiperpotasemia: sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, inhibidores de la angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos, heparinas (bajo peso molecular o no fraccionadas), ciclosporina y tacrolimus, trimetoprim.

La aparición de hiperpotasemia puede depender de la existencia de factores de riesgo asociados.

Este riesgo se incrementa en las combinaciones con los medicamentos arriba mencionados.

Combinaciones no recomendadas

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio

Los inhibidores de la ECA reducen la pérdida de potasio inducida por los diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio (p.ej. espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio pueden producir incrementos significativos del potasio sérico. Si está indicado el uso concomitante debido a una demostrada hipopotasemia, deben utilizarse con precaución y con frecuente monitorización del potasio sérico (ver sección 4.4).

Litio

Se han comunicado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos con inhibidores de la ECA puede producir un aumento adicional de las concentraciones de litio y potenciar el riesgo de toxicidad por litio. No se recomienda el uso de enalapril con litio, pero si la combinación se considera necesaria, se deberán vigilar cuidadosamente las concentraciones séricas de litio (ver sección 4.4).

Estramustina

Existe riesgo de incremento de reacciones adversas tales como el edema angioneurótico (angioedema) (ver sección 4.4).

Combinaciones que requieren _precauciones _para su uso Antidiabéticos

Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de los inhibidores de la ECA con antidiabéticos (insulina, antidiabéticos orales) pueden causar un efecto mayor del descenso de la glucosa en sangre, con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable que ocurra durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y

4.8).

Diuréticos (tiazidas o diuréticos del asa)

El tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con enalapril (ver sección 4.4). Se pueden reducir los efectos hipotensores suspendiendo la administración del diurético, aumentando el volumen o la ingesta de sal o iniciando el tratamiento con una dosis baja de enalapril.

Otros antihipertensivos

El uso concomitante con otros antihipertensivos puede incrementar los efectos hipotensores de enalapril. El uso concomitante de nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor de la ECA.

Los AINEs (incluyendo inhibidores de la COX-2) y los inhibidores de la ECA tienen un efecto aditivo sobre el incremento de potasio sérico y pueden provocar un deterioro de la función renal. Estos efectos generalmente son reversibles. Raramente, puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal comprometida (como personas de edad avanzada o pacientes deshidratados incluyendo incluidos los relativos a la terapia con diuréticos). Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y deberá considerarse la monitorización de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y, de forma periódica, a partir de entonces.

Baclofeno

El efecto antihipertensivo se incrementa. Monitorizar la presión arterial y adaptar la dosis del antihipertensivo, si fuese necesario.

Ciclosporina

La ciclosporina incrementa el riesgo de hiperpotasemia de los inhibidores de la ECA.

Alcohol

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Combinaciones a tener en cuenta Amifostina

El efecto antihipertensivo se incrementa.

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos/narcóticos

El uso concomitante de determinados agentes anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con los inhibidores de la ECA pueden reducir aún más la presión arterial (ver sección 4.4).

Costicosteroides, tetracosáctida (sistémica) (excepto hidrocortisona utilizada como sustituto en la enfermedad de Addison):

Reduce el efecto antihipertensivo (inducido por corticosteroides/volumen de retención).

Otros antihipertensivos

El uso concomitante con otros antihipertensivos puede incrementar los efectos hipotensores de enalapril. El uso concomitante de nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial.

Alopurinol, citostáticos o agentes inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida La administración de estas sustancias con los inhibidores de la ECA puede conducir a un incremento del riesgo de leucopenia.

Antiácidos

Los antiácidos inducen a una disminución de la biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA.

Simpaticomiméticos

Los simpaticométicos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico y trombolíticos y B-bloqueantes

Enalapril puede administrarse sin problemas concomitantemente con ácido acetilsalicílico (a dosis adecuadas como profilaxis cardiovascular), trombolíticos y B-bloqueantes.

Oro

Raramente se han reportado reacciones nitritoides (síntomas incluyendo enrojecimiento facial, nauseas, vómitos e hipotensión) en pacientes con tratamiento concomitante con oro inyectable (auriotiomalato de sodio) e inhibidores de la ECA incluyendo enalapril.

Lercanidipino

Combinaciones contraindicadas Inhibidores del CYP3A4

Lercanidipino es metabolizado por el enzima CYP3A4, por lo que tanto los inhibidores como los inductores de este enzima administrados junto a lercanidipino interaccionan en su metabolismo y eliminación.

Está contraindicada la combinación de lercanidipino con inhibidores potentes del CYP3A4 (ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (ver sección 4.3).

Un estudio de interacción con ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, ha demostrado un incremento considerable en los niveles plasmáticos de lercanidipino (un incremento 15 veces superior en la AUC y 8 veces superior en la Cmax para el eutómero S-lercanidipino).

Ciclosporina

Ciclosporina y lercanidipino no deben administrarse juntos (ver sección 4.3).

Se han observado niveles de plasma incrementados para los dos fármacos cuando se administran concomitantemente. Un estudio en jóvenes voluntarios sanos ha demostrado que, cuando la ciclosporina se administró 3 horas después de lercanidipino, los niveles plasmáticos de lercanidipino no variaban, mientras que la AUC de ciclosporina se incrementó en un 27%. Sin embargo, la co-administración de lercanidipino con ciclosporina causó un incremento 3 veces superior de los niveles en plasma de lercanidipino y un incremento en un 21% de la AUC de ciclosporina.

Zumo de pomelo

Lercanidipino no debe tomarse con zumo de pomelo (ver sección 4.3).

Como para otras dihidropiridinas, el metabolismo de lercanidipino puede inhibirse por la ingesta de zumo de pomelo, con una consiguiente elevación en su disponibilidad sistémica y un aumento de su efecto hipotensor.

Combinaciones que requieren precauciones para su uso Alcohol

Debe evitarse la toma de alcohol ya que potencia el efecto antihipertensivo vasodilatador (ver sección 4.4). Sustratos del CYP3A4

Se deberá tener precaución al prescribir lercanidipino conjuntamente con otros sustratos del CYP3A4, tales

como terfenadina, astemizol, medicamentos antiarrítmicos clase III como amiodarona, quinidina.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de lercanidipino con inductores CYP3A4 tales como anticonvulsivantes (p.ej: fenitoina, carbamazepina) y rifampicina, se realizará con precaución dado que el efecto antihipertensivo de lercanidipino puede reducirse. La presión arterial debería ser controlada más frecuentemente de lo habitual.

Digoxina

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino en pacientes tratados crónicamente con B-metildigoxina no mostró evidencia de interacción farmacocinética. Voluntarios sanos tratados con digoxina después de la administración de 20 mg de lercanidipino, mostraron un incremento medio en la Cmax de un 33% de digoxina, mientras que la AUC y el aclaramiento renal no se modificaron sustancialmente. Los pacientes en tratamiento concomitante con digoxina deben ser observados cuidadosamente para controlar los signos clínicos de toxicidad por digoxina.

Combinaciones a tener en cuenta

Midazolam

Cuando se administró a una dosis de 20 mg concomitantemente con midazolam por vía oral a voluntarios ancianos, la absorción de lercanidipino se incrementó (en un 40%) y la tasa de absorción descendió (tmax se retrasó de 1,75 a 3 horas). Las concentraciones de midazolan no variaron.

Metoprolol

Cuando se administró lercanidipino conjuntamente con metoprolol, un betabloqueante eliminado principalmente por vía hepatica, la biodisponibilidad del metoprolol no se vio modificada mientras que la del lercanidipino se redujo en un 50%. Este efecto puede ser debido a la reducción en el flujo sanguíneo hepático causado por betabloqueantes y por tanto puede ocurrir con otros medicamentos de esta clase. Sin embargo, lercanidipino puede administrarse de forma segura con fármacos bloqueantes de receptores beta-adrenérgicos.

Cimetidina

La administración conjunta de 800 mg diarios de cimetidina no causa modificaciones significativas de los niveles plasmáticos de lercanidipino, si bien se requiere precaución a dosis más elevadas, ya que pueden incrementarse la biodisponibilidad y el efecto hipotensor de lercanidipino.

Fluoxetina

Un estudio de interacción con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y del CYP3A4) llevado a cabo en voluntarios sanos dentro del rango de 65 ± 7 años (media ± D.E.) ha demostrado una modificación no clínicamente relevante en la farmacocinética de lercanidipino.

Simvastatina

Cuando se administran simultáneamente y repetidamente 20 mg de lercanidipino con 40 mg de simvastatina, la AUC de lercanidipino no se modifica significativamente, mientras que la AUC de la simvastatina se incrementa un 56% y para su metabolito activo B-hidroxiácido en un 28%. Es improbable que tales cambios sean clínicamente relevantes. No se espera interacción cuando lercanidipino se administra por la mañana y la simvastatina por la noche, tal y como está indicado para tales medicamentos.

Warfarina

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino a voluntarios sanos en ayunas no alteró la farmacocinética de la warfarina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Para enalapril

No se recomienda el uso de los inhibidores de la ECA (enalapril) durante el primer trimestre de embarazo (ver sección 4.4).

El uso de los inhibidores de la ECA (enalapril) está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostique el embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre induce a fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3). La oligohidramniosis materna representa presumiblemente un descenso de la función fetal, ha ocurrido y puede resultar en contracturas de las extremidades, deformaciones craneofaciales y desarrollo hipoplástico de los pulmones.

Si se produce una exposición a inhibidores de la ECA a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con inhibidores de la ECA deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver también secciones 4.3 y 4.4).

Para lercanidipino

Estudios realizados en animales con lercanidipino no han mostrado efectos teratogénicos, pero si han sido observados con otras dihidropiridinas.

No hay datos clínicos disponibles sobre la exposición a lercanidipino de mujeres embarazadas, por lo que su uso en el embarazo no está recomendado; tampoco lo está en mujeres que están planeando quedarse embarazadas.

Para la asociación de enalapril y lercanidipino

En consecuencia, no se recomienda el uso de Enalapril/Lercanidipino Krka en el primer trimestre de embarazo y está contraindicado desde el segundo trimestre en adelante.

Lactancia

Para enalapril

Datos farmacocinéticos limitados muestran concentraciones muy bajas en leche materna (ver sección 5.2). Aunque estas concentraciones parecen ser clínicamente irrelevantes, no se recomienda el uso de Enalapril/Lercanidipino Krka durante la lactancia materna de recién nacidos prematuros ni durante las primeras semanas después del parto, por el hipotético riesgo de sufrir efectos cardiovasculares y renales y porque no hay suficiente experiencia clínica. En el caso de un niño de más edad, el uso de Enalapril/Lercanidipino Krka en la lactancia materna puede considerarse si este tratamiento se considera necesario para la madre y se vigila que no se produzcan efectos adversos en el niño.

Para lercanidipino

Se desconoce si lercanidipino se excreta por la leche materna en humanos.

Para la asociación enalapril y lercanidipino

En consecuencia, no se recomienda el uso de Enalapril/Lercanidipino Krka durante la lactancia.

Fertilidad

En algunos pacientes tratados con bloqueantes de los canales del calcio se han reportado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides lo cual puede dificultar la fecundación. En casos donde la fecundación in-vitro ha fallado de forma repetida y donde no se ha encontrado otra explicación posible, debe considerarse la posibilidad de que la causa sea el tratamiento con bloqueantes de los canales del calcio.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La experiencia clínica con Enalapril/Lercanidipino Krka y sus constituyentes sugieren que es poco probable que Enalapril/Lercanidipino Krka altere la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, se debe tener precaución ya que puede producir mareos, astenia, fatiga y raramente somnolencia (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas de esta combinación son similares a las observadas con uno u otro de sus componentes en monoterapia.

En ensayos clínicos controlados usando Enalapril/Lercanidipino Krka 20 mg/10 mg en 410 pacientes, se reportaron las reacciones adversas que se muestran en la siguiente tabla.

La clasificación se ha realizado según la convención MedDRA por órganos y sistemas y según frecuencias del siguiente modo: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1000 a <1/100), raras (>1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y no conocidas (no pueden ser estimadas con los datos disponibles).

Frecuencia Sistema orgánico	Frecuentes (> 1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (> 1/1000 a <1/100)
Trastorno sistema inmunitario		Angioedema*
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Trombocitopenia
Trastornos del metabolismo y nutrición		Hipertriglicerinemia*
Trastornos psiquiátricos		Ansiedad*
Trastornos del sistema nervioso	Cefaleas, vértigos (incluyendo

Las reacciones adversas comunicadas con enalapril son, entre otras:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes: anemia (incluidas la anemia aplásica y la anemia hemolítica)

Raras: neutropenia, disminución hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, insuficiencia de la médula espinal, pancitopenia, linfadenopatía

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuentes: hipersensibilidad/angioedema: se han comunicado casos de edema angioneurótico de la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe (ver sección 4.4)

Raras: trastorno autoinmune

Trastornos endocrinos

No conocidos: síndrome de la secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Poco frecuentes: hipoglucemia (ver sección 4.4), anorexia

Frecuentes:    aumento de potasio en sangre, aumento de la creatinina en sangre

Poco frecuentes: aumento de la urea en sangre, disminución del sodio en sangre

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes: depresión

Poco frecuentes: confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo Raras: pesadillas, trastornos del sueño

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuentes: mareos Frecuentes: cefalea Poco frecuentes: parestesia

Trastornos oculares:

Muy frecuentes: visión borrosa

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco frecuentes: vértigo, tinnitus

Trastornos cardíacos:

Frecuentes: arritmia, angina de pecho, taquicardia

Poco frecuentes: palpitaciones, infarto de miocardio, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en los pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4)

Trastornos vasculares:

Frecuentes: hipotensión, (incluida hipotensión ortostática), síncope, accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en los pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4)

Poco frecuentes: sofocos, hipotensión ortostática Raras: fenómeno de Raynaud

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy frecuentes: tos Frecuentes: disnea

Poco frecuentes: rinorrea, dolor faringolaríngeo y disfonía, broncoespasmo/asma Raras: infiltración pulmonar, rinitis, alveolitis alérgica/neunomía eosinofílica

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: náuseas

Frecuentes: diarrea, dolor abdominal, disgeusia

14 de 24    MINISTKODE

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Apenca esparto» de medie ámenlos y efoouctos saltaros

Poco frecuentes: íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, molestias abdominales, sequedad de boca, úlcera péptica

Raras: estomatitis, estomatitis aftosa, glositis Muy raras: angioedema intestinal

Trastornos hepatobiliares:

Raras: insuficiencia hepática, hepatitis tanto hepatitis colestásica como necrosis hepática, colestasis (incluida ictericia), aumento de los enzimas hepáticos, aumento de la bilirrubina en sangre.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: exantema

Poco frecuentes: hiperhidrosis, prurito, urticaria, alopecia

Raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrosis epidérmica tóxica, pénfigo, eritrodermia

Se ha comunicado un complejo de síntomas que comprende todos o algunos de los siguientes síntomas: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares (AAN) positivos, velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSE) elevada, eosinofilia y leucocitosis. También pueden producirse exantema, fotosensibilidad u otros síntomas dermatológicos.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Poco frecuentes: espasmos musculares Trastornos renales y urinarios:

Poco frecuentes: alteraciones renales, insuficiencia renal, proteinuria Raras: oliguria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuentes: disfunción eréctil Raras: ginecomastia

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes: astenia Frecuentes: cansancio, dolor torácico Poco frecuentes: malestar general, fiebre

Lercanidipino en monoterapia

Se produjeron reacciones adversas en aproximadamente el 1,8% de los pacientes tratados.

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia en los ensayos clínicos controlados fueron cefalea, mareos, edema periférico, taquicardia, palpitaciones y sofocos; cada una ocurrió en menos del 1% de los pacientes.

Trastornos del sistema inmunológico Muy raras: hipersensibilidad

Trastornos psiquiátricos Raras: somnolencia

Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: cefalea, mareos

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes: taquicardia, palpitaciones Raras: angina de pecho

Trastornos vasculares Poco frecuentes: sofocos Muy raras: síncope

Trastornos gastrointestinales

Raras: náuseas, dispepsia, diarrea, dolor abdominal, vómitos Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos Raras: exantema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Raras: mialgia

Trastornos renales y urinarios Raras: poliuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: edema periférico Raras: astenia, cansancio

En las notificaciones espontáneas recibidas durante la experiencia post-comercialización se han comunicado las siguientes reacciones adversas con una frecuencia muy rara (< 1/10.000): hipertrofia gingival, aumentos reversibles de las concentraciones séricas de transaminasas hepáticas, hipotensión, aumento de la frecuencia urinaria y dolor torácico.

En raras ocasiones, algunas dihidropiridinas pueden producir dolor precordial localizado o angina de pecho. En los pacientes que ya tienen una angina de pecho, en muy raras ocasiones la frecuencia, la duración o la gravedad de los episodios de angina de pecho pueden aumentar. Se han notificado casos aislados de infarto de miocardio.

Lercanidipino no parece tener ningún efecto adverso sobre las concentraciones sanguíneas de glucosa ni sobre las concentraciones séricas de lípidos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

Hasta ahora no se ha comunicado ningún caso de sobredosis con Enalapril/Lercanidipino Krka.

Las manifestaciones más probables de una sobredosis son hipotensión grave, bradicardia, taquicardia refleja, shock, letargo, anomalías de electrolitos e insuficiencia renal.

Tratamiento de la sobredosis:

El objetivo principal del tratamiento es eliminar la sustancia tóxica y restaurar el estado cardiovascular estable. Después de la ingestión oral, está indicado hacer un lavado gástrico abundante, posiblemente combinado con irrigación intestinal.

Experiencia en sobredosis con enalapril

Hay escasos datos sobre la sobredosis de enalapril en seres humanos.

Síntomas:

Las manifestaciones más prominentes de las sobredosis comunicadas hasta ahora son hipotensión grave (que empieza unas 6 horas después de la ingestión de los comprimidos), con bloqueo concomitante del sistema renina-angiotensina y letargo.

Otros síntomas asociados a la sobredosis con inhibidores de la ECA son shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos. Se ha comunicado que tras la ingestión de 300 mg y 440 mg de enalapril, respectivamente, las concentraciones séricas de enalaprilato son 100 y 200 veces mayores respectivamente a las que se alcanzan habitualmente tras la ingestión de dosis terapéuticas.

Tratamiento:

El tratamiento recomendado de la sobredosis es una infusión intravenosa de solución salina. Si el paciente presenta hipotensión, debe colocarse al paciente en la posición de shock. También puede considerarse el uso de una infusión de angiotensina II y/o de catecolaminas intravenosas, si se dispone de ellas. Si el paciente ha ingerido los comprimidos hace poco, deben tomarse medidas para eliminar de enalapril maleato (p.ej., inducir el vómito, lavado gástrico, administración de sustancias absorbentes o de sulfato de sodio). El enalaprilato puede eliminarse de la circulación mediante hemodiálisis (ver sección 4.4). Está indicado colocar un marcapasos si el paciente tiene bradicardia resistente al tratamiento. Hay que vigilar continuamente las constantes vitales, los electrólitos séricos y la creatinina.

Experiencia en sobredosis con lercanidipino

Síntomas:

Como con otras dihidropiridinas, en una sobredosis cabe esperar una vasodilatación periférica excesiva con una marcada hipotensión y taquicardia refleja.

En la experiencia post-comercialización se han comunicado tres casos de sobredosis (tres casos de suicidio ingirieron respectivamente 150 mg, 280 mg y 800 mg de lercanidipino). El primer paciente presentó somnolencia. El segundo paciente presentó shock cardiogénico con isquemia miocárdica grave e insuficiencia renal leve. El tercer paciente presentó vómitos e hipotensión.

Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.

Tratamiento:

En los casos mencionados anteriormente, el tratamiento consistió respectivamente en: lavado gástrico, altas dosis de catecolaminas, furosemida, digital y expansores del plasma por vía parenteral; carbón activo, laxantes y dopamina intravenosa.

Si el paciente presenta hipotensión grave, bradicardia y pérdida de la conciencia, el soporte cardiovascular puede ser útil, con atropina por vía intravenosa para contrarrestar la bradicardia.

Dado que la duración de la acción farmacológica de lercanidipino es prolongada, debe vigilarse el estado cardiovascular de los pacientes que han tomado una sobredosis durante 24 horas como mínimo. No existe información sobre la utilidad de la diálisis. Como el fármaco es muy lipófilo, es muy improbable que sus concentraciones plasmáticas sean un indicador de la duración de la fase de riesgo. Puede que la diálisis no sea eficaz.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la ECA y antagonista del calcio: enalapril y lercanidipino.

Código ATC: C09BB02

Enalapril/Lercanidipino Krka 10 mg/10 mg es una combinación fija de un inhibidor de la ECA (enalapril 10 mg) y un bloqueante de los canales del calcio (lercanidipino 10 mg).

Eficacia clínica y seguridad

En un estudio pivotal fase III, doble ciego, llevado a cabo en 327 pacientes no respondedores a enalapril 20 mg (definidos como pacientes con SDBP 95-114 y SSBP 140-189 mmHg), la reducción en la SSBP fue superior con la combinación de enalapril 20 mg/lercanidipino 10 mg comparada con la monoterapia (-9,8 mmHg vs -6,7 mmHg, p=0,013) y la SDBP (-9,2 mmHg vs -7,5 mmHg, p=0,015). El porcentaje de respondedores no resultó significativamente superior con la combinación que con la monoterapia (53% vs 43%, p= 0,076 para SDBP y 41% vs 33%, p= 0,116 para SSBP) y un porcentaje no significativamente más alto de pacientes en tratamiento con la combinación experimentó una normalización de SDBP (48% vs 37%, p=0,055) y de SSBP (33% vs 28%, p=0,325) comparados con pacientes con monoterapia. No existen datos comparativos con la combinación de enalapril 20 mg/lercanidipino 20 mg.

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y V NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephrophaty in Diabetes)) han estudiado el uso combinado de un inhibidor de la ECA con un antagonista de los receptores de la angiotesina II.

ONTARGET fue un estudio llevado a cabo en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada de evidencias de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no demostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión comparado con la monoterapia.

Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la ECA y antagonistar de los receptores de la angiotesina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotesina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar de un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de la angiotesina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo.

Mecanismo de acción

Enalapril maleato es la sal maleato de enalapril, el cual es un derivado de dos aminoácidos, L-alanina y L-prolina. La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasopresora angiotensina II. Después de su absorción, enalapril se hidroliza a enalaprilato, el cual inhibe la ECA. La inhibición de la ECA hace que disminuyan las concentraciones plasmáticas de angiotensina II, lo que incrementa la actividad de la renina plasmática (debido a la desaparición del mecanismo de retroalimentación negativo que modula la liberación de renina) y reduce la secreción de aldosterona.

Como la ECA es una enzima idéntica a la cininasa II, enalapril también podría inhibir la degradación de la bradicinina, que es un péptido vasopresor potente. Sin embargo, se desconoce la importancia de este mecanismo para los efectos terapéuticos de enalapril.

Aunque se cree que el principal mecanismo por el que enalapril reduce la presión arterial es la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, enalapril también tiene efectos antihipertensivos en los pacientes con concentraciones bajas de renina.

Administración de enalapril a pacientes hipertensos reduce tanto la presión sanguínea supina y de pie, sin un aumento significativo en la frecuencia cardíaca.

En raras ocasiones se han observado casos de hipotensión postural sintomática. En algunos pacientes el control óptimo de la presión arterial no se alcanza hasta después de unas semanas de tratamiento. La retirada brusca de enalapril no se asocia a un aumento rápido de la presión arterial.

La inhibición eficaz de la actividad de la ECA normalmente se produce 2 a 4 horas después de la administración oral de una dosis única de enalapril. El inicio de la acción antihipertensiva tiene lugar habitualmente al cabo de una hora y la reducción máxima de la presión arterial se observa 4 a 6 horas después de la administración. La duración de la acción depende de la dosis, pero se ha demostrado que con las dosis recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se mantienen durante al menos 24 horas.

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial se observó que la reducción de la presión arterial se asoció a una disminución de la resistencia arterial periférica y a un aumento del gasto cardíaco, mientras que el cambio en la frecuencia cardíaca fue escaso o nulo. Tras la administración de enalapril el flujo sanguíneo renal aumentó, pero la tasa de filtración glomerular no varió. No se observaron signos de retención de sodio o de agua. Sin embargo, en los pacientes con una tasa de filtración glomerular baja antes del tratamiento, esta tasa habitualmente aumentó.

Después de la ingestión de enalapril se observaron disminuciones de la albuminuria y de la excreción urinaria de IgG y de proteínas totales en estudios clínicos a corto plazo realizados en pacientes diabéticos y no diabéticos con nefropatía.

Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas que inhibe el flujo de calcio transmembrana del músculo cardíaco y del músculo liso. El mecanismo de su acción antihipertensiva consiste en que produce un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, reduciendo así la resistencia periférica total. Debido a que su coeficiente de partición en la membrana es alto, lercanidipino tiene una acción antihipertensiva prolongada, y no produce efectos inotrópicos negativos porque tiene una elevada selectividad por los vasos sanguíneos.

Como la vasodilatación que produce lercanidipino ocurre de forma gradual, se han observado muy pocos casos de hipotensión aguda con taquicardia refleja en pacientes hipertensos.

Al igual que ocurre con otras 1,4-dihidropiridinas asimétricas, la actividad antihipertensiva de lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero (S).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han observado interacciones farmacocinéticas con la administración concomitante de enalapril y lercanidipino.

Farmacocinética de enalapril

19 de 24    WINISTWIODE

SANIDAD, POLÍTICA SOCIALE IGUALDAD Agencia es parto» de medicamentos y Sfoouctos sarttanos

Absorción

Enalapril oral se absorbe rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de una hora. Basándose en la cantidad de fármaco recuperado en la orina, se calcula que el 60% de enalapril administrado en comprimidos orales se absorbe. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no influye en la absorción de enalapril administrado por vía oral.

Distribución

Después de la absorción, enalapril administrado por vía oral se hidroliza rápida y extensamente a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. Las concentraciones séricas máximas de enalaprilato se alcanzan aproximadamente 3 a 4 horas después de la administración de una dosis oral de enalapril maleato. La semivida efectiva para la acumulación de enalapril siguiendo con las concentraciones de enalaprilato se alcanzó después de 4 días de tratamiento.

En el rango de concentraciones terapéuticamente relevantes, el grado de unión a las proteínas plasmáticas de enalaprilato en los seres humanos no es superior al 60%.

Biotransformación

Aparte de la conversión a enalaprilato, no hay signos de que haya otra vía metabólica importante de enalapril.

Eliminación

El enalaprilato se excreta predominantemente por vía renal. Los compuestos principales presentes en la orina son enalaprilato, que representa alrededor del 40% de la dosis, y enalapril intacto (aproximadamente el 20%).

Insuficiencia renal

La exposición a enalapril y a enalaprilato aumenta en los pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 40-60 ml/min), el AUC de enalaprilato en el estado de equilibrio tras la administración de 5 mg/día fue aproximadamente el doble que la observada en los pacientes con función renal normal. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de < 30 ml/min), el AUC fue aproximadamente 8 veces mayor. En estos pacientes, la semivida efectiva de enalaprilato tras la administración de dosis múltiples de maleato de enalapril es más larga y el tiempo transcurrido hasta alcanzar el estado de equilibrio también es más largo (ver sección 4.2).

Enalaprilato puede eliminarse de la circulación general por hemodiálisis. La velocidad de aclaramiento en diálisis es 62 ml/min.

Lactancia:

Después de una sola dosis oral de 20 mg administrados a cinco mujeres después del parto, el nivel pico promedio en leche de Enalapril fue de 1,7 pg/L (rango de 0,54 a 5,9 pg/L) entre las 4 y 6 horas después de la dosis. El nivel pico promedio de Enalaprilato fue de 1,7 pg/L (rango de 1,2 a 2,3 pg/L); los picos ocurrieron a distintos tiempos durante un período de 24 horas. Usando los datos de niveles pico en leche, el máximo estimado en un niño en periodo de lactancia exclusivamente sería del 0,16% de la dosis materna ajustada por peso. Una mujer que había estado tomando 10 mg de Enalapril diarios durante 11 meses tuvo un nivel pico de Enalapril en leche de 2 ug/L a las 4 horas después de una dosis y un nivel pico de Enalaprilato de 0,75 pg/l a las 9 horas después de la dosis. La cantidad total de Enalapril y Enalaprilato medidos en leche durante el periodo de 24 horas fue de 1,44 pg/L y 0,63 pg/L en leche respectivamente. Los niveles en leche de Enalaprilato fueron indetectables (<0,2 pg/L) 4 horas después de una dosis única de

5 mg de enalapril en una mujer en período de lactancia y de 10 mg de enalapril en otras 2 mujeres en periodo de lactancia; no se determinaron niveles de Enalapril en leche materna.

Farmacocinética de lercanidipino

Absorción

Lercanidipino se absorbe totalmente tras su administración oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de aproximadamente 1,5 a 3 horas.

Los perfiles de las concentraciones plasmáticas de los dos enantiómeros de lercanidipino son similares: el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima es el mismo y la concentración plasmática máxima y el AUC son, como media, 1,2 veces superior para el enantiómero (S). Las semividas de eliminación de los dos enantiómeros son esencialmente iguales. No se ha observado interconversión de los dos enantiómeros in vivo.

Debido a que el metabolismo de primer paso es elevado, la biodisponibilidad absoluta de lercanidipino oral cuando se toma con las comidas es de aproximadamente el 10%. Sin embargo, la biodisponibilidad tras la ingestión en ayunas en voluntarios sanos es un tercio menor.

La biodisponibilidad de lercanidipino oral es cuatro veces mayor cuando se toma en las 2 horas siguientes a la ingestión de una comida rica en grasas. Por este motivo, el fármaco debe tomarse antes de las comidas.

Distribución

La distribución desde el plasma a los tejidos y a los órganos es rápida y extensa.

El grado de unión a las proteínas plasmáticas de lercanidipino es de más del 98%. Como las concentraciones de proteínas plasmáticas son menores de las normales en los pacientes con disfunción renal o hepática grave, la fracción libre del fármaco puede ser mayor en estos pacientes.

Biotransformación

La CYP3A4 metaboliza extensamente lercanidipino; el compuesto original no se detecta en la orina ni en las heces. Lercanidipino se convierte predominantemente a metabolitos inactivos y aproximadamente el 50% de la dosis se excreta por la orina.

Experimentos in vitro realizados en microsomas hepáticos humanos han demostrado que lercanidipino inhibe ligeramente las dos enzimas CYP3A4 y CYP2D6 en concentraciones 160 y 40 veces mayores que las concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzan tras la administración de una dosis de 20 mg.

Además, estudios de interacciones realizados en seres humanos han demostrado que lercanidipino no modifica las concentraciones plasmáticas de midazolam, un substrato típico de la CYP3A4, ni las de metoprolol, un substrato típico de la CYP2D6. Por tanto, no cabe esperar que lercanidipino en dosis terapéuticas inhiba la biotransformación de los fármacos metabolizados por la CYP3A4 o la CYP2D6.

Eliminación

La eliminación se produce esencialmente mediante biotransformación.

Se ha calculado que la semivida de eliminación media de lercanidipino es de 8-10 horas, y debido a su elevado grado de unión a las membranas lipídicas, su actividad terapéutica dura 24 horas. No se ha observado que el fármaco se acumule tras la administración de dosis repetidas.

Linealidad/no-linealidad

Con la administración oral de lercanidipino, las concentraciones plasmáticas que se alcanzan no son directamente proporcionales a la dosis (cinética no lineal). Después de la administración de 10, 20 ó 40 mg, las concentraciones plasmáticas máximas fueron de una proporción de 1:3:8 y las áreas bajo las curvas de concentración plasmática-tiempo fueron de una proporción de 1:4:18, lo que indica que el metabolismo de primer paso se va saturando progresivamente. Por tanto, cuanto mayor es la dosis, mayor es la disponibilidad.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Se ha demostrado que la farmacocinética de lercanidipino en pacientes ancianos y en pacientes con disfunción renal leve a moderada o con disfunción hepática leve a moderada es similar a la observada en la población general de pacientes. Las concentraciones del fármaco son mayores (aproximadamente un 70%) en los pacientes con disfunción renal grave o en los que necesitan diálisis. En los pacientes con disfunción hepática moderada a grave es probable que la biodisponibilidad sistémica de lercanidipino sea mayor, porque el fármaco normalmente se metaboliza extensamente en el hígado.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Combinación enalapril/lercadipino

La toxicidad potencial de la combinación fija de enalapril y lercanidipino tras su administración oral se estudió en ratas durante períodos de hasta 3 meses y en dos tests de genotoxicidad. La combinación no alteró el perfil toxicológico de sus dos componentes.

Existen los siguientes datos para los componentes individuales, enalapril y lercanidipino.

Enalapril

Según los datos preclínicos de estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinógeno, enalapril no supone un riesgo especial para los seres humanos.

Los estudios de toxicidad reproductiva sugieren que enalapril no tiene efectos sobre la fertilidad y actividad reproductora en ratas y no es teratógeno. En un estudio en el que se trató a ratas hembras antes del apareamiento y durante la gestación, se produjo un aumento de la incidencia de muerte de las crías durante la lactancia. Se ha demostrado que el compuesto atraviesa la placenta y se elimina con la leche materna. Se ha demostrado que los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, como clase, inducen efectos adversos sobre desarrollo fetal tardío, produciendo incluso la muerte fetal y defectos congénitos que, sobre todo, afectan al craneo. Se han reportado casos de fetotoxicidad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del ductus arterioso. Estas anomalías del desarrollo se cree que son en parte debidas a la acción directa de los inhibidores de la ECA sobre el sistema de angiotensina renina fetal y en parte debida a la isquemia resultante de la hipotensión maternal y disminución del flujo sanguíneo placenta-feto y de la liberación de nutrientes/oxígeno al feto.

Lercanidipino

Los efectos más relevantes que se han observado en los estudios a largo plazo realizados en ratas y perros estaban relacionados, directa o indirectamente, con los efectos conocidos de las dosis elevadas de antagonistas del calcio, reflejando sobre todo una actividad farmacodinámica exagerada.

Lercanidipino no fue genotóxico y no se observaron signos de carcinogenicidad.

El tratamiento con lercanidipino no tuvo efectos sobre la fertilidad ni sobre la función reproductora en general en ratas, pero a dosis más elevadas, lercanidipino indujo pérdidas de pre y post- implantación y un

retraso en el desarrollo fetal. No hubo evidencia de efectos teratogénicos en ratas y conejos; pero otras dihidropiridinas han producido efectos teratogénicos en animales. Lercanidipino produjo distocia cuando se administró a altas dosis (12 mg/kg/día) durante el parto.

La distribución de lercanidipino y/o sus metabolitos en animales gestantes y su excreción en la leche materna no ha sido investigada.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Povidona K30 Ácido maléico

Almidón glicolato sódico (tipo A) de patata Lactosa monohidrato Fumarato sódico de estearilo

Recubrimiento pelicular:

Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)

Talco

Macrogol 6000

Óxido de hierro amarillo (E172)

Amarillo de quinoleína (E104)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster (lámina OPA/Al/PVC-Al)

Cajas con 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 y 100 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

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