Enalapril/Hidroclorotiazida Sandoz 20/12,5 Mg Comprimidos Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Enalapril/Hidroclorotiazida Sandoz 20 mg/12,5 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 20 mg de enalapril maleato y 12,5 mg de hidroclorotiazida Cada comprimido contiene 89,6 mg de lactosa monohidrato
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido.
Comprimidos blancos, ovales, biconvexos, fraccionabas, con una cara ranurada y la otra con la marca “E H”.
La ranura es sólo para poder fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de hipertensión esencial.
Esta combinación de dosis fijas está indicada en pacientes cuya presión sanguínea no se controla adecuadamente con enalapril en monoterapia. Esta dosis fija también puede sustituir la combinación de 20 mg de enalapril maleato y 12,5 mg de hidroclorotiazida en los pacientes que se han estabilizado con los principios activos individuales administrados en las mismas proporciones por separado. Esta combinación a dosis fijas no está indicada como terapia inicial.
4.2 Posología y forma de administración
Enalapril/Hidroclorotiazida 20 mg/12,5 mg se puede administrar en una dosis única al día con o sin alimento.
Se puede recomendar un ajuste individual de la dosis con ambos principios activos. Cuando sea clínicamente apropiado, se puede considerar un cambio directo de la monoterapia con un inhibidor de la ECA a la combinación a dosis fijas.
Posología en pacientes con función renal normal
La dosis habitual es de un comprimido, tomado una vez al día.
Posología en insuficiencia renal
- Aclararamiento de creatinina > 30 ml/min: En pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina es > 30 ml/min debe ajustarse la dosis de enalapril antes de cambiar a la combinación fija.
En esta población se prefieren los diuréticos de asa a las tiazidas. La dosis de enalapril maleato e hidroclorotiazida debe ser lo más baja posible (ver sección 4.4).
El potasio y la creatinina deben monitorizarse periódicamente en este tipo de pacientes, por ejemplo cada 2 meses cuando el tratamiento se haya estabilizado (ver sección 4.4).
Aclaramiento de creatinina < 30ml/min: ver sección 4.3.
Población especial
En pacientes con depleción de volumen/sal, la dosis inicial es 5 mg de enalapril o menor. Se recomienda un ajuste individual de la dosis con enalapril e hidroclorotiazida.
Uso en pacientes de edad avanzada
Se ha demostrado que el uso en pacientes de edad avanzada es tan bueno como en pacientes jóvenes hipertensos. En caso de insuficiencia renal fisiológica, se recomienda un ajuste de dosis con el monocomponente enalapril antes de usar la combinación a dosis fijas.
Uso en niños y adolescentes (<18 años)
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Enalapril/Hidroclorotiazida 20/12,5 mg en niños.
4.3 Contraindicaciones
- Hipersensibilidad a enalapril maleato, hidroclorotiazida o a cualquiera de los excipientes.
- disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina _ 30 ml/min),
- anuria,
- historial de edema angioneurotico asociado al tratamiento previo con inhibidores de la ECA,
- angioedema idiopático hereditario,
- hipersensibilidad a medicamentos derivados de sulfonamidas,
- segundo y tercer trimestre de embarazo (ver sección 4.4 y 4.6),
- disfunción hepática grave/encefalopatía hepática.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Enalapril/Hidroclorotiazida
Hipotensión y desequilibrio de electrolitos líquidos.
La hipotensión sintomática es poco frecuente en pacientes hipertensos no complicados. En pacientes hipertensos tratados con enalapril/hidroclorotiazida, es más probable que se produzca hipotensión sintomática si el paciente ha sufrido una disminución en el volumen, por ejemplo, mediante tratamiento con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos (ver secciones 4.5 y 4.8). Debe realizarse una determinación periódica de electrólitos séricos a intervalos apropiados en estos pacientes. Se debe prestar especial atención a los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. En pacientes hipertensos con insuficiencia cardiaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática. Es más normal que esto que se produzca en pacientes con fallo cardiaco de grado más grave, como se ve reflejado por el uso de dosis altas de diuréticos del asa, hiponatremia o disfunción renal. En estos pacientes, debe comenzar el tratamiento bajo supervisión médica preferiblemente en un hospital y los pacientes deben ser estrechamente controlados cada vez que se ajuste la dosis de enalapril y/o diuréticos.
Si se produce hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y, si es necesario, debe recibir una infusión intravenosa de solución salina normal. Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para dosis posteriores, que habitualmente pueden administrarse sin dificultad una vez que la presión arterial ha aumentado después del aumento de volumen.
Después de la repleción de volumen y establecimiento de la presión sanguínea satisfactoria, se puede reiniciar el tratamiento, ya sea en una dosis menor o de cualquiera de los componentes.
En algunos pacientes con fallo cardiaco que tienen presión sanguínea normal o baja, se puede producir una disminución adicional de la presión sanguínea sistémica con enalapril. Este efecto es anticipado y
normalmente no es una razón para interrumpir el tratamiento. Si la hipotensión se convierte en sintomática, puede ser necesaria una reducción o interrupción de la dosis de diuréticos y/o enalapril.
Insuficiencia renal
Enalapril/hidroclorotiazida no debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina< 80 ml/min y > 30 ml / min.) hasta que la valoración de enalapril haya mostrado la necesidad de la dosis presente en esta formulación (ver sección 4.2).
Algunos pacientes hipertensos, sin indicios de enfermedad renal preexistente, han desarrollado incrementos en urea y creatinina cuando se ha administrado enalapril conjuntamente con un diurético (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, Enalapril, Insuficiencia renal; Hidroclorotiazida, Insuficiencia renal en sección 4.4). Si esto ocurre, el tratamiento con enalapril/hidroclorotiazida se debe interrumpir. Esta situación puede aumentar la posibilidad de estenosis de la arteria renal subyacente (véase Advertencias y precauciones especiales de empleo, Enalapril, Hipertensión renovascular en la sección 4.4).
Hiperpotasemia
Con la combinación de enalapril y un diurético a dosis bajas no se puede excluir la posibilidad de que se produzca una hiperpotasemia (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, enalapril, hiperpotasemia en la sección 4.4). No obstante, la combinación de inhibidores de la ECA y diuréticos ahorradores de potasio no evita el desarrollo de hipopotasemia, en particular en pacientes diabéticos o con disfunción renal. El potasio plasmático debe controlarse regularmente.
Litio
La combinación de litio con enalapril y agentes diuréticos generalmente no se recomienda (ver sección 4.5).
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, con Insuficiencia de lactasa Lapp (Insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Enalapril maleato
Estenosis aórtica /Miocardiopatía hipertrófica
Al igual que todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución en pacientes con obstrucción valvular del ventrículo izquierdo del tracto de salida y evitarse en casos de shock cardiogénico y obstrucción hemodinámicamente significativa.
Insuficiencia renal
Se ha detectado insuficiencia renal en asociación con enalapril principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal. Si se descubre rápidamente y se trata adecuadamente, la insuficiencia renal asociada con el tratamiento con enalapril normalmente es reversible (ver sección 4.2 sección 4.4).
Hipertensión renovascular
Hay un mayor riesgo de hipotensión e insuficiencia renal cuando los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón en funcionamiento reciben tratamiento con inhibidores de la ECA. La pérdida de la función renal puede darse con cambios leves en la creatinina sérica. En estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica y monitorización de la función renal.
Trasplante de riñón
No hay experiencia con la administración de enalapril en pacientes con un trasplante renal reciente. Por tanto no se recomienda el tratamiento con enalapril.
Pacientes de hemodiálisis
El uso de enalapril no está indicado en pacientes que requieren diálisis por insuficiencia renal Las reacciones anafilactoides se han divulgado en los pacientes dializados con membranas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®) y tratados simultáneamente con inhibidores de la ECA. En estos casos, debe considerarse la posibilidad de utilizar un tipo diferente de membrana de diálisis o una clase diferente de agente antihipertensivo.
Insuficiencia hepática
En raras ocasiones, los inhibidores de la ECA se han asociado a un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa a necrosis hepática fulminante y (a veces) la muerte. El mecanismo de este síndrome no se conoce. Los pacientes que reciben inhibidores de la ECA que desarrollan ictericia o elevaciones marcadas de enzimas hepáticas deben suspender el inhibidor de la ECA y recibir apropiado seguimiento médico (ver sección 4.4).
Neutropenia / agranulocitosis
Neutropenia / agranulocitosis, trombocitopenia y anemia han sido detectadas en pacientes que reciben inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia es rara. Enalapril debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con enfermedad vascular del colágeno, tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores, sobre todo si se pre-existentes de la función renal. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves que en algunos casos no respondieron al tratamiento intensivo con antibióticos. Si se emplea enalapril en estos pacientes, se recomienda el seguimiento periódico del recuento de glóbulos blancos y los pacientes deben ser instruidos para reportar cualquier signo de infección.
Hiperpotasemia
Las elevaciones en el potasio sérico se han observado en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia son aquellos con insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, eventos intercurrentes en particular, la deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o con un contenido de potasio sustitutos de la sal, o los pacientes que toman otros fármacos asociados con elevaciones del potasio sérico (por ejemplo, heparina). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, o sustitutos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes que toman otros medicamentos asociados al aumento de potasio serico (por ejemplo heparina). La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, a veces fatales. Si el uso concomitante de enalapril y cualquiera de los agentes antes mencionados se considera conveniente, se deben usar con precaución y con frecuente monitorización del potasio sérico (ver sección 4.4 y 4.5).
Pacientes diabéticos
Los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina al comenzar a utilizar un inhibidor de la ECA debe ser informado de la necesidad de controlar de cerca la hipoglucemia, especialmente durante el primer mes de uso combinado (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, Enalapril maleato/hidroclorotiazida, hiperpotasemia, hidroclorotiazida, efectos metabólicos y endocrinos en secciones 4.4 y 4.5).
Hipersensibilidad / edema angioneurótico
Edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluyendo maleato de enalapril. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse de inmediato el tratamiento con enalapril/hidroclorotiazida y un adecuado seguimiento para asegurar la resolución completa de los síntomas antes de dar de alta al paciente. Incluso en los casos en que únicamente se produce hinchazón de la lengua, sin dificultad respiratoria, los pacientes pueden precisar observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticoides puede no ser suficiente.
En muy raras ocasiones, se han reportado muertes debido a angioedema asociado a edema laríngeo o edema de la lengua. Los pacientes con afectación de la lengua, glotis o laringe son proclives a sufrir obstrucción de las vías respiratorias, especialmente aquellos con antecedentes de cirugía de las vías
respiratorias. Cuando hay afectación de la lengua, la glotis o la laringe puede producirse obstrucción de las vías respiratorias, el tratamiento adecuado que puede incluir solución de epinefrina subcutánea 1:1000 (0,3 ml a 0,5 ml) y / o medidas para asegurar una vía aérea, debe administrarse inmediatamente.
Los pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA tienen una mayor incidencia de angioedema en comparación con los blancos. Sin embargo, en general parece que los pacientes de raza negra tienen un mayor riesgo de angioedema.
Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con inhibidores de la ECA pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras reciben un inhibidor de la ECA. (Ver también sección 4.3)
Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a himenópteros
En raras ocasiones, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la desensibilización con veneno de himenópteros han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada desensibilización.
Reacciones anafilactoides durante la aféresis de LDL
En raras ocasiones, los pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la aféresis de lipoproteína de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han sufrido reacciones anafilácticas que amenazan la vida. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.
Tos
La tos se ha reportado con el uso de inhibidores de la ECA. Característicamente, la tos es no productiva, persistente y cesa después de suspender el tratamiento inhibidor de la ECA. La tos inducida debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.
Cirugía / Anestesia
Enalapril bloquea la formación de angiotensina II, y por lo tanto reduce la capacidad de los pacientes sometidos a cirugía mayor o anestesia con agentes que producen hipotensión para compensar el sistema renina -angiotensina. La hipotensión que se produce debido a este mecanismo se puede corregir mediante expansión de volumen (ver sección 4.5).
Embarazo y Lactancia
No se deben utilizar inhibidores de la ECA durante el embarazo. A menos se considere esencial continuar el tratamiento con el inhibidor de la ECA, los pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostica un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y, si es adecuado, se debe comenzar con un tratamiento alternativo. (ver secciones 4.3 y 4.6).
El uso de enalapril no se recomienda durante la lactancia.
Diferencias étnicas
Al igual que con otros inhibidores inhibidores del enzima convertidor, enalapril es aparentemente menos eficaz en la reducción de la presión arterial en las personas de raza negra que en el resto, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.
Hidroclorotiazida
Deterioro de la función renal
Las tiazidas pueden no ser diuréticos apropiados para su uso en pacientes con insuficiencia renal y son inefectivas a valores de aclaramiento de creatinina de 30 ml / min. o por debajo (es decir, insuficiencia renal moderada o grave) (ver sección 4.2 y Advertencias y precauciones especiales de empleo, enalapril
maleato/hidroclorotiazida, disfunción renal; enalapril maleato, disfunción renal en la sección 4.4). En pacientes de edad avanzada, el valor del aclaramiento de creatinina se debe ajustar por dosis, peso y sexo. La hipovolemia, secundaria a la inducida por el diurético y la pérdida de sodio al principio del tratamiento, conduce a la filtración glomerular reducida. Esto puede causar un aumento de urea y creatinina en sangre.
Esta disfunción renal funcional transitoria no tiene consecuencia en pacientes con función renal normal, pero puede agravar la disfunción renal preexistente.
Las tiazidas deben utilizarse con precaución en enfermedad renal grave. En pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden producir azoemia. Los efectos acumulativos del medicamento se pueden producir en pacientes con trastornos de la función renal. Si la disfunción renal progresiva se vuelve evidente, como lo indica un aumento de nitrógeno no proteico, es necesaria una reevaluación del tratamiento, considerando la discontinuación del tratamiento con diuréticos.
Trastornos hepáticos
Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden producir un coma hepático (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, Enalapril maleato, insuficiencia hepática en sección 4.4). En este caso, el tratamiento con diuréticos debe interrumpirse inmediatamente. Enalapril/hidroclorotiazida no se recomienda generalmente en combinación con sultoprida (ver sección 4.5).
Efectos metabólicos y endocrinos
El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario ajustar la dosificación de agentes antidiabéticos incluyendo insulina (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo, Enalapril maleato, pacientes diabéticos, en sección 4.4).
Los aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos pueden estar asociados con la terapia con diuréticos tiazídicos, sin embargo, el efecto de la dosis de 12,5 mg contenida en enalapril/hidroclorotiazida, fue mínima o sin efecto.
El tratamiento con tiazidas puede producir hiperuricemia y / o gota en ciertos pacientes. Sin embargo, enalapril puede aumentar el ácido úrico urinario y así atenuar el efecto hiperuricémicos de hidroclorotiazida.
Como con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos, la determinación periódica de electrólitos séricos deberá realizarse a intervalos adecuados.
Las tiazidas (incluyendo hidroclorotiazida) pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Las señales de advertencia de desequilibrio de líquidos o electrolitos son xerostomía, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas y vómitos.
Aunque se puede desarrollar hipocaliemia durante el uso de diuréticos tiazídicos, el tratamiento concomitante con enalapril puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con aumento de la diuresis, en pacientes con ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes en tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH (ver sección 4.5).
La hiponatremia puede ocurrir en pacientes edematosos en climas cálidos. El déficit de cloruros es generalmente leve y no suele requerir tratamiento.
Natremia
Los niveles de sodio deben evaluarse antes del inicio del tratamiento, por tanto a intervalos irregulares. Todos los tratamientos diuréticos pueden producir hiponatremia, con consecuencias potencialmente serias. Dado que una disminución en la natremia puede ser inicialmente asintomática, la monitorización regular es
esencial y debe ser incluso más frecuente en poblaciones en riesgo tales como pacientes de edad avanzada, desnutridos y cirróticos (ver secciones 4.8 y 4.9).
Potasemia
La depleción de potasio y la hipopotasemia son los mayores riesgos asociados con las tiazidas y los diuréticos relacionados. La hipopotasemia (<3,5 mmol/l) debe prevenirse en poblaciones de cierto riesgo, tales como ancianos y/o pacientes desnutridos, especialmente cuando reciben el tratamiento en combinación, los pacientes con edema y ascitis, pacientes con enfermedades coronarias y pacientes con enfermedades cardiacas. En estos casos, la hipopotasemia aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos digitálicos y el riesgo de arritmia.
En pacientes con un largo intervalo QT, inducido por sustancias o congénito, la hipopotasemia aumenta el riesgo de arritmia grave, en particular torsade de pointes potencialmente fatales, especialmente en pacientes con bradicardia.
Los niveles de potasio deben controlarse regularmente, comenzando en la primera semana de tratamiento.
Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación intermitente y ligera del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Hipercalcemia marcada puede ser indicio de hiperparatiroidismo latente. Las tiazidas deben suspenderse antes de las pruebas de función paratiroidea.
Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a hipomagnesemia.
Control del dopaje
Este medicamento contiene hidroclorotiazida que puede producir un resultado analítico positivo en una prueba antidopaje.
Hipersensibilidad
En pacientes que reciben tiazidas, pueden producirse reacciones de sensibilidad con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial. Se ha detectado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Maleato de Enalapril-Hidroclorotiazida
Otros agentes antihipertensivos
El uso concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de enalapril e hidroclorotiazida. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial.
Litio
Se han detectado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar aún más los niveles de litio y aumentar el riesgo de toxicidad por litio con inhibidores de la ECA.
El uso de enalapril/hidroclorotiazida con litio no es recomendable, pero si la combinación fuera necesaria, debe realizarse el seguimiento riguroso de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4.).
Medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos
La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor de la ECA o puede disminuir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos.
Inhibidores de AINE (incluidos los inhibidores COX-2) y ECA ejercen un efecto aditivo sobre el incremento del potasio sérico y pueden provocar el deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser
reversibles. En raras ocasiones, 'puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal alterada (por ejemplo, los pacientes ancianos o que están con depleción de volumen, incluidas las relativas al tratamiento con diuréticos).
Enalapril Maleato
Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio
Los inhibidores de la ECA atenúan la pérdida de potasio. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo del potasio sérico. Si el uso concomitante está indicado debido a hipopotasemia confirmada, deben utilizarse con precaución y con monitorización frecuente del potasio sérico (ver sección 4.4).
Diuréticos (tiazidas o diuréticos del asa)
El tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con enalapril (ver secciones 4.2 y 4.4). Los efectos hipotensores pueden reducirse suspendiendo el diurético o aumentando el volumen o la ingesta de sal.
Antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y anestésicos
El uso concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede producir una disminución adicional de la presión arterial (ver sección 4.4).
Simpaticomiméticos
Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.
Antidiabéticos
Los estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales) pueden causar un efecto mayor de glucosa en sangre con la reducción del riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable que ocurra durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.8).
Alcohol
El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.
Ácido acetilsalicílico, trombolíticos y b-bloqueantes
Enalapril puede administrarse concomitantemente sin peligro con ácido acetil salicílico (a dosis cardiológicas), trombolíticos y b-bloqueantes.
Oro
Reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) se han notificado en raras ocasiones en pacientes en tratamiento con oro inyectable (aurotiomalato de sodio) y tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA incluyendo enalapril.
Hidroclorotiazida
Relajantes musculares no despolarizantes
Las tiazidas pueden aumentar la capacidad de respuesta a tubocurarina.
Alcohol, barbitúricos, antidepresivos, opiáceos o analgésicos Potenciación de la hipotensión ortostática.
Antidiabéticos (medicamentos orales e insulina)
Puede ser necesario el ajuste de la dosis del medicamento antidiabético (ver sección 4.8).
Colestiramina y resinas de colestipol
La absorción de hidroclorotiazida se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico. Las dosis únicas de colestiramina o resinas de colestipol se unen a hidroclorotiazida y reducen su absorción en el tracto gastrointestinal hasta en un 85 y 43 por ciento, respectivamente.
Medicamentos afectados por alteraciones en el potasio sérico
Se recomienda una monitorización periódica del potasio sérico y ECG cuando se administra enalapril/hidroclorotiazida con medicamentos afectados por las alteraciones del potasio sérico (por ejemplo glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con medicamentos inductores (incluyendo antiarrítmicos) de torsades de pointes (taquicardia ventricular), siendo la hipopotasemia un factor predisponente a torsades de pointes (taquicardia ventricular):
- Antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo quinidina, hidroquinidina, disopiramida)
- Antiarrítmicos de clase III (por ejemplo amiodarona, sotalol, dofetilide, ibutilida)
- Algunos antipsicóticos (por ejemplo tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).
- Otros (por ejemplo bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina IV, halofantrina, mizolastin, pentamidina, terfenamida, vincamina IV).
Glucósidos digitálicos
Hipocaliemia puede sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de digital (por ejemplo, aumento de la irritabilidad ventricular).
Corticosteroides, ACTH
La intensificación de depleción de electrolitos, en particular hipopotasemia.
Kaliuréticos diuréticos (por ejemplo, furosemida), carbenoxolona, o abuso de laxantes Hidroclorotiazida puede aumentar la pérdida de potasio y / o magnesio.
Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina)
El efecto de las aminas presoras puede estar disminuido.
Citostáticos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato)
Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.
Otros medicamentos antihipertensivos Efecto aditivo
Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol)
Puede ser necesario un ajuste de la dosis ya que hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico sérico. El aumento de la dosis de probenecid o sulfinpirazona puede ser necesario. La coadministración de una tiazida puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.
Agentes anticolinérgicos (por ejemplo atropina, biperideno)
Aumento de la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida por disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado del estómago.
Salicilatos
En caso de altas dosis de salicilatos, hidroclorotiazida puede aumentar el efecto tóxico de los salicilatos en el sistema nervioso central.
Metildopa
Hay estudios aislados de anemia hemolítica producida con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.
Ciclosporina
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones del tipo de la gota.
Sales cálcicas y vitamina D
Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles cálcicos en suero debido a la disminución en su excreción. Si deben prescribirse suplementos cálcicos, los niveles cálcicos séricos deben controlarse y la dosis de calcio debe ajustarse adecuadamente.
Interacciones con las pruebas de laboratorio
Debido a sus efectos en el metabolismo del calcio, las tiazidas pueden interferir con las pruebas de la función paratiroidea (ver sección 4.4).
Carbamazepina
Riesgo de hiponatremia sintomática. Se requiere control clínico y biológico.
Medios de contraste con yodo
En caso de deshidratación inducida por diuréticos, hay un aumento del riesgo de fallo renal, especialmente con altas dosis del producto yodado.
Los pacientes deben rehidratarse antes de su administración.
Anfotericina B (parenteral)
Hidroclorotiazida puede aumentar el desequilibrio electrolítico, particularmente la hipopotasemia.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Inhibidores ECA
No está recomendado el uso de inhibidores de la ECA durante el primer mes de embarazo (ver la sección 4.4). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver las secciones 4.3 y 4.4)._
La evidencia epidemiológica respecto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no es concluyente; sin embargo, no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial la continuación con el tratamiento del inhibidor de la ECA, las pacientes que estén planeando un embarazo deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que dispongan de un perfil de seguridad establecido para su utilización durante el embarazo. Cuando se confirme un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, en caso apropiado, se debe iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo induce toxicidad en el feto humano (descenso de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad en recién nacidos (insuficiencia renal, hipotensión, hipercalemia) (ver también sección 5.3). Si la exposición al inhibidor de la ECA ha ocurrido durante el segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar revisiones por ultrasonido seriadas de la función renal y del cráneo. Los niños cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA, deben ser observados cuidadosamente en cuanto a hipotensión (ver también las secciones 4.3 y 4.4).
Hidroclorotiazida
Existe datos limitados con hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Basándose en el mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida su uso durante el segundo y tercer trimestre de embarazo puede comprometer la perfusión feto-placentaria y puede causar efectos fetales y neonatales tales como ictericia, alteración del balance electrolítico y trombocitopenia.
Hidroclorotiazida no se debe utilizar para el edema gestacional, hipertensión gestacional o preeclampsia debido al riesgo de disminución en el volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria, sin efectos beneficiosos en el curso de la enfermedad.
Hidroclorotiazida no debe utilizar en casos de hipertensión esencial en mujeres embarazadas excepto en situaciones raras donde no se puede utilizar ningún otro tratamiento.
Lactancia
Enalapril
Los datos farmacocinéticos demuestran concentraciones muy bajas en leche materna (ver sección 5.2). Aunque estas concentraciones parecen ser clínicamente irrelevantes, el uso de enlapril/hidroclorotiazida en la lactancia no está recomendado en madres de recién nacidos prematuros y durante las primeras semanas después del parto, debido al riesgo hipotético de efectos renales y cardiovasculares y porque no hay suficiente experiencia clínica. En el caso de niños mayores, el uso de enalapril/hidoclorotiazida en madres lactantes se debe considerar si es necesario para la madre y si observa algún efecto adverso en el niño.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se excreta en leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas en altas dosis causan diuresis intensa y pueden inhibir la producción de leche. El uso de enalapril/hidroclorotiazida durante la lactancia no está recomendado. Si se utiliza enalapril/hidroclorotiazida durante la lactancia, la dosis debe ser la menor posible.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Se debe tener en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareos o fatiga al conducir vehículos o utilizar maquinaria (ver sección 4.8).
4.8 Reacciones adversas
Entre los efectos secundarios reportados con enalapril/hidroclorotiazida, enalapril solo o hidroclorotiazida sola durante estudios clínicos o después de comercializar el medicamento se encuentran:
Las reacciones adversas comunicadas para enalapril incluyen:
Muy frecuentes (> 1/10),
frecuentes (> 1/100, hasta 1/10),
poco frecuentes (> 1/1.000 hasta < 1/100),
raros (> 1/10.000 hasta < 1/1.000),
muy raros (< 10.000),
los datos disponibles)
No conocida (no puede estimarse a partir de
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Poco frecuentes: anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica)
Raros: neutropenia, disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, leucopenia, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.
Trastornos endocrinos:
Frecuencia no conocida: síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).
Trastornos metabólicos y nutricionales:
Frecuentes: hipocaliemia, aumento del colesterol, aumento de triglicéridos, hiperuricemia. Poco frecuentes: hipoglucemia (ver sección 4.4), hipomagnesemia, gota.
Raros: aumento de la glucosa en la sangre.
Muy raros: hipercalcemia (ver sección 4.4)
Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos:
Frecuentes: dolor de cabeza, depresión, síncope, alteración del gusto.
Poco frecuentes: confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo, parestesia, vértigo, disminución de la libido.
Raros: alteraciones del sueño, trastornos del sueño, paresia (debido a la hipopotasemia).
Trastornos oculares:
Muy frecuentes: visión borrosa.
Trastornos del oído y del laberinto:
Poco frecuentes: tinnitus.
Trastornos cardíacos y vasculares:
Muy frecuentes: mareos.
Frecuentes: hipotensión, hipotensión ortostática, alteraciones del ritmo, angina de pecho, taquicardia.
Poco frecuentes: palpitaciones enrojecimiento, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4).
Raros: fenómeno de Raynaud.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Muy frecuentes: tos.
Frecuentes: disnea.
Poco frecuentes: rinorrea, dolor de garganta y ronquera, broncoespasmo / asma
Raros: infiltrados pulmonares, dificultad respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar), rinitis, alveolitis alérgica / neumonía eosinofílica.
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes: nauseas.
Frecuentes: diarrea, dolor abdominal.
Poco frecuentes: íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, boca seca, úlcera péptica, flatulencia.
Raras: la estomatitis / ulceraciones aftosas, glositis.
Muy raras: angioedema intestinal.
Trastornos hepatobiliares:
Raros: insuficiencia hepática, necrosis hepática (puede ser mortal), la hepatitis - ya sea hepatocelular o colestásica, ictericia, colecistitis (en particular en pacientes con colelitiasis preexistente).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Frecuentes: erupción cutánea (exantema) hipersensibilidad / edema angioneurótico: edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y / o laringe (ver sección 4.4).
Poco frecuentes: sudoración, prurito, urticaria, alopecia.
Raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, púrpura, lupus eritematoso cutáneo, eritrodermia, pénfigo.
Se ha detectado un complejo de síntomas que puede incluir algunos o todos los siguientes: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia / miositis, artralgia / artritis, ANA positivo, velocidad de sedimentación globular aumentada, eosinofilia y leucocitosis. Pueden producirse erupción cutánea, fotosensibilidad y otras manifestaciones dermatológicas.
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo:
Frecuentes: calambres musculares.
Poco frecuentes: artralgia.
Trastornos renales y urinarios:
Poco frecuentes: disfunción renal, insuficiencia renal, proteinuria.
Raras: oliguria, nefritis intersticial.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Poco frecuentes: impotencia.
Raros: ginecomastia.
Trastornos generales y alteraciones del lugar de administración:
Muy frecuentes: astenia dolor en el pecho, fatiga común.
Poco frecuentes: malestar general, fiebre.
Exploraciones complementarias:
Frecuentes: común: hipercaliemia, aumento de la creatinina sérica
Poco frecuentes: aumentos de urea en sangre, hiponatremia
Raros: elevaciones de las enzimas hepáticas, el aumento de la bilirrubina sérica
Trastornos relacionados con Hidroclorotiazida Reacciones adversas no mencionadas anteriormente:
Infecciones e infestaciones
Sialandenitis.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Glucosuria.
Trastornos del sistema nervioso Disminución del apetito, mareo ligero.
Trastornos oculares
Xantopsia.
4.9 Sobredosis
No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con enalapril/hidroclorotiazida. El tratamiento es sintomático y de soporte.
El tratamiento con enalapril/hidroclorotiazida debe interrumpirse y observar de muy cerca al paciente.
Las medidas sugeridas incluyen inducción del vómito, la administración de carbón activado, y la administración de un laxante si la ingestión es reciente, y la corrección de la deshidratación, desequilibrio electrolítico y la hipotensión por los procedimientos establecidos.
Enalapril maleato
Las características más prominentes de sobredosis reportadas hasta la fecha son hipotensión marcada, que comienza unas seis horas después de la ingestión de comprimidos, concomitante con el bloqueo del sistema renina-angiotensina y estupor. Los síntomas asociados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos. Se han reportado niveles séricos de enalaprilato 100 y 200 veces mayores a los observados normalmente después de dosis terapéuticas después de la ingestión de 300 mg y 440 mg de maleato de enalapril, respectivamente.
El tratamiento recomendado de la sobredosis es la infusión intravenosa de solución salina normal. Si se produce hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición de shock. Si está disponible, se debe considerar el tratamiento, con una infusión de angiotensina II y de catecolaminas por vía intravenosa. Si la ingestión es reciente, se tomarán medidas destinadas a eliminar maleato de enalapril (por ejemplo, emesis, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato de sodio). Puede extraer enalaprilato de la circulación general por hemodiálisis. (Ver sección 4.4). El tratamiento con marcapasos está indicada para
bradicardia resistente al tratamiento. Los signos vitales, los electrolitos séricos y las concentraciones de creatinina deben ser observados.
Hidroclorotiazida
Los signos y síntomas más comunes observados son los causados por la pérdida de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Si se han adiministrado digitálicos, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardíacas.
En adición a la diuresis esperada, la sobredosis con tiazidas puede producir varios grados de letargia, que pueden progresar hasta un coma dentro de las siguientes horas, con una depresión mínima de la respiración y función cardiovascular, y sin evidencia de cambios en los electrolitos séricos o deshidratación. El mecanismo de la depresión del SNC inducido por tiazidas es desconocido.
Se detectó irritación gastrointestinal así como un aumento del nitrógeno en urea (BUN), especialmente en pacientes con disfunción renal esto puede producir cambios en los electrolitos séricos.
Clínicamente, pueden producirse náuseas, vómitos, hipotensión, calambres, mareos, somnolencia, estados confusionales, poliuria u oliguria hasta el punto de anuria (a través de hipovolemia).
Si también se ha administrado digital, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardiacas.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA, combinaciones. Código ATC: C09B A02
Mecanismo de acción farmacológico ASOCIADO CON ENALAPRIL
Enalapril maleato es la sal maleato de enalapril, un derivado de dos aminoácidos, L-alanina y L-prolina.
La enzima de conversión de angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia hipertensora angiotensina II. Después de su absorción, enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA produce un descenso de la angiotensina II en plasma, que provoca un aumento de la actividad de la renina plasmática (debido a la supresión de la retroalimentación de la liberación de renina), y una disminución de la secreción de aldosterona.
La ECA es idéntica a la kinasa II. Por tanto enalapril también puede bloquear la degradación de bradiquinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, aún no se ha determinado el papel de esta acción en los efectos terapéuticos de enalapril.
ASOCIADO CON HIDROCLOROTIAZIDA
La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico que actúa inhibiendo la expulsión de fluidos y como antihipertensivo que incrementa la re-absorción tubular de sodio en el segmento cortical.
Esto aumenta la excreción urinaria de sodio y cloruro y, en menor grado, la excreción de potasio y magnesio, por lo que aumenta la diuresis y ejerce un efecto antihipertensivo.
Características del tratamiento antihipertensivo
Enalapril
Aunque se cree que el mecanismo por el que enalapril disminuye la presión arterial es principalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, enalapril es antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión y niveles de renina bajos.
La administración de enalapril a pacientes hipertensos disminuye la presión arterial tanto en decúbito como de pie sin aumentar significativamente la frecuencia cardiaca.
La hipotensión postural sintomática es poco frecuente. En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento. La interrupción brusca del tratamiento con enalapril no se ha asociado con un aumento rápido de la presión arterial.
La inhibición efectiva de la actividad de la ECA suele ocurrir de 2 a 4 horas después de la administración de una dosis individual de enalapril por vía oral. Generalmente, la actividad antihipertensiva se inició al cabo de una hora, y la disminución máxima de la presión arterial ocurrió 4 a 6 horas después de la administración. La duración del efecto es dependiente de la dosis. Sin embargo, a las dosis recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se han mantenido durante por lo menos 24 horas.
En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial se acompañó de una reducción de la resistencia arterial periférica, con aumento del gasto cardiaco y poco o ningún cambio de la frecuencia cardiaca. Tras la administración de enalapril, el flujo sanguíneo renal aumentó; el índice de filtración glomerular no cambió. No hubo indicios de retención de sodio o agua. Sin embargo, generalmente los índices aumentaron en los pacientes que tenían el índice de filtración glomerular bajo antes del tratamiento.
En estudios clínicos a corto plazo en pacientes diabéticos y no diabéticos con nefropatía, se observaron disminuciones de la albuminuria y de la excreción urinaria de IgG y de proteinuria total después de la administración de enalapril.
Cuando se administra junto con diuréticos de tipo tiazídico, los efectos antihipertensivos de enalapril son, como mínimo, aditivos. Enalapril puede reducir o evitar el desarrollo de la hipocalemia inducida por tiazidas.
Hidroclorotiazida
El tiempo de aparición de actividad diurética es aproximadamente 2 horas. La actividad diurética alcanza un máximo después de 4 horas y se mantiene durante 6 a 12 horas.
Por encima de ciertas dosis, los diuréticos tiazídicos alcanzan una meseta en términos de efecto terapéutico mientras que los efectos adversos continúan multiplicándose. Cuando el tratamiento es ineficaz, un aumento de dosis por encima de las dosis recomendadas no resulta útil y frecuentemente produce un aumento de las reacciones adversas.
ASOCIADO CON LA COMBINACIÓN
En estudios clínicos, la administración concomitante de enalapril e hidroclorotiazida reduce la presión sanguínea de forma más significativa que cada sustancia por separado.
La administración de enalapril inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona y tiende a reducir el potasio inducido por hidroclorotiazida.
La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico produce un efecto sinérgico y también disminuye el riesgo de hipocalemia provocado por el diurético sólo.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La coadministración de enalapril e hidroclorotiazida en varias dosis tiene poco o ningún efecto en la biodisponibilidad de estas dos sustancias.
ASOCIADO CON ENALAPRIL
Absorción
Enalapril administrado por vía oral se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones séricas máximas en el término de una hora. Basándose en su recuperación en la orina, la fracción de enalapril que se absorbe del maleato de enalapril administrado por vía oral es del 60 % aproximadamente. La presencia de alimentos en el tubo digestivo no influye en la absorción oral de enalapril.
Distribución
Tras la absorción, el enalapril oral se hidroliza rápida y extensamente en enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina. El enalaprilato alcanza concentraciones máximas en el suero 3 a 4 horas después de una dosis oral de enalapril maleato. La semivida eficaz para la acumulación de enalaprilato después de varias dosis de enalapril se alcanzó después de 4 días de tratamiento.
En el intervalo de concentraciones que son terapéuticamente apropiadas, la unión de enalapril a proteínas plasmáticas humanas no supera el 60 %.
Lactancia
Después de una dosis única por vía oral de 20 mg en cinco mujeres después del parto, el nivel medio de enalapril en leche fue de 1,7 pg/L (rango de 0,54 a 5,9 pg/L) a las 4 ó 6 horas después de la dosis. El pico medio de enalaprilato fue de 1,7 pg/L (rango de 1,2 a 2,3 pg/L), los picos se produjeron varias veces durante un periodo de 24 horas. Utilizando los datos del nivel máximo de leche, la ingesta máxima estimada de un bebé alimentado exclusivamente con leche materna sería de alrededor del 0,16 % de la dosis ajustada al peso de la madre. Una mujer que ha estado tomando 10 mg diarios de enalapril por vía oral durante 11 meses tiene niveles máximos de enalapril en leche de 2 pg/L 4 horas después de una dosis y los niveles máximos de enalapril fueron de 0,75 pg/L unas 9 horas después de la dosis. La cantidad total de enalapril y enalaprilato medidos en leche durante el periodo de 24 horas fue de 1,44 pg/L y 0,63 pg/L de leche respectivamente. Los niveles de enalaprilato en sangre fueron indetectables (<0,2 pg/L) 4 horas después de una dosis única de enalapril 5 mg en una madre y 10 mg en dos madres, los niveles de enalapril no fueron determinados.
Biotransformación
Excepto por la conversión en enalaprilato, no hay indicios de un significativo metabolismo de enalapril. Eliminación
La excreción de enalaprilato es principalmente renal. Los componentes principales en la orina son enalaprilato, que representa aproximadamente el 40% de la dosis y enalapril intacto (aproximadamente el 20%)
Insuficiencia renal
La eliminación de enalapril y enalaprilato en pacientes con insuficiencia renal está aumentada. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina 40-60 mL/min), el ABC de enalaprilato en el estado de equilibrio fue aproximadamente 2 veces superior al de pacientes con función renal normal después de la administración de 5 mg una vez al día. En la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min), el ABC aumentó aproximadamente 8 veces. La semivida eficaz de enalaprilato después de múltiples dosis de enalapril se prolonga en esta etapa de la insuficiencia renal y el tiempo hasta el estado de equilibrio se retrasa (ver en sección 4.2, Dosificación en la insuficiencia renal). Enalaprilato puede eliminarse de la circulación general por hemodiálisis. El aclaramiento en diálisis es de 62 mL/min.
ASOCIADO CON HIDROCLOROTIAZIDA Absorción
La absorción oral de hidroclorotiazida es relativamente rápida.
La biodisponibilidad de hidroclorotiazida varía entre un 60% y un 80%. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) varía entre 1,5 y 5 horas, con una media de unas 4 horas.
Distribución
La unión a proteínas es aproximadamente del 40%.
Se ha comunicado que la semivida plasmática media en individuos en ayunas es de 5 a 15 horas. Eliminación
Hidroclorotiazida se elimina rápidamente por el riñón y se excreta inalterada (>95%) en la orina. Al menos un 61% de la dosis oral se elimina inalterada al cabo de 24 horas.
En insuficiencia renal y cardiaca, así como en ancianos, el aclaramiento renal de hidroclorotiazida está reducido, y la semivida de eliminación está aumentada. Los ancianos muestran también concentraciones plasmáticas máximas aumentadas.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos preclínicos obtenidos en los estudios de seguridad convencionales, farmacología, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no han indicado que exista un riesgo para los seres humanos. Los estudios de toxicidad sobre la reproducción sugieren que enalapril no afecta a la reproducción ni a la fertilidad en ratas, y que carece de efectos teratógenos. En un estudio en el que se administró la medicación en estudio a hembras de rata desde antes del apareamiento hasta el final del periodo gestación, se registró un incremento de la incidencia de muerte de crías durante el periodo de lactancia. Se ha demostrado que enalapril atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna.
Se ha demostrado que los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, como clase, son tóxicos para el feto (produce lesión y/o muerte del feto) cuando se administran durante el segundo o tercer trimestre.
La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria pero no la barrera sangre-cerebro
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Hidrógeno fosfato cálcico dihidratado Lactosa monohidrato Estearato magnésico Almidón de maíz (sin gluten)
Hidrógeno carbonato sódico Talco
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Los comprimidos se envasan en blisters de OPA-Al-PVC/Al que están introducidos en una caja de cartón. Tamaños de envase: 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 50x1, 60, 84, 90, 98, 100 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz Farmacéutica, S.A Centro empresarial Osa Mayor,
Avenida Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
69.906
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
19/06/2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero 2012
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