FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Enalapril Hidroclorotiazida ANGENERICO 20/12,5 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene:

Enalapril (dOE) (maleato)........20 mg

Hidroclorotiazida (DOE)........12,5 mg

Excipientes:

Lactosa monohidrato..............89,60 mg

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido.

Comprimido blanco, redondo, liso, de borde biselado y ranurado en una de las caras. La ranura es solo para poder fraccionar y facilitar la deglución, pero no para dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión en aquellos pacientes no controlados adecuadamente con un inhibidor de la ECA en monoterapia

4.2. Posología y forma de administración

La dosis de la combinación de enalapril/hidroclorotiazida debe determinarse fundamentalmente función de la respuesta del paciente al enalapril. Puede ser recomendable realizar un ajuste individual de la dosis con ambos principios activos.

El tratamiento con la combinación enalapril/hidroclorotiazida en dosis fija debe sustituir a la monoterapia con los principios activos administrados individualmente.

Hipertensión esencial

La dosis habitual es de un comprimido al día. Si es necesario, puede aumentarse la dosis a dos comprimidos administrados una vez al día.

Los comprimidos se pueden tomar independientemente de la ingesta de alimentos.

Puede aparecer hipotensión sintomática tras la administración de la dosis inicial de enalapril/hidroclorotiazida, siendo esto más posible en pacientes con depleción de volumen o de sal como resultado de tratamiento diurético previo. El tratamiento diurético debe suspenderse 2-3

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días antes del comienzo del tratamiento con enalapril/ hidroclorotiazida. Se debe vigilar la función renal y el potasio sérico.

Insuficiencia renal

Las tiazidas pueden no ser diuréticos adecuados para los pacientes con insuficiencia renal y son ineficaces para valores del aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o inferiores (es decir, insuficiencia renal moderada o grave). (ver sección 4.3).

En esta población es preferible la utilización de diuréticos del asa a diuréticos tiazídicos.

En pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min y menor de 80 ml/min enalapril/hidroclorotiazida deberá utilizarse sólo tras el ajuste de la dosis de cada uno de los componentes.

La dosis de enalapril e hidroclorotiazida deberá ser la más baja posible (ver sección 4.4). Durante el tratamiento con enalapril/hidroclorotiazida se debe vigilar la función renal y el potasio sérico.

Pacientes ancianos

En los estudios clínicos realizados, la eficacia y la tolerabilidad del enalapril e hidroclorotiazida, administrados concomitantemente, fueron similares en los pacientes hipertensos, tanto de edad avanzada como en los más jóvenes En caso de insuficiencia renal la dosis deberá adecuarse a la misma (ver sección 4.4).

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños (ver sección 4.4).

4.3. Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad conocida a enalapril, a las tiazidas, o a cualquiera de los excipientes de este medicamento.

-    Hipersensibilidad a otros fármacos derivados de la sulfonamida.

-    Antecedentes de angioedema asociado con tratamiento previo de un IECA.

-    Angioedema hereditario o idiopático.

-    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), anuria.

-    Insuficiencia hepática grave.

-    segundo y tercer trimestre del embarazo (ver sección 4.6)

-    lactancia (ver sección 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Enalapril- hidroclorotiazida

Insuficiencia renal

No se debe administrar la combinación enalapril/hidroclorotiazida a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <80 ml/min), hasta que el ajuste de los componentes individuales haya demostrado la necesidad de las dosis presentes en el comprimido combinado. Se recomienda monitorizar la función renal durante el tratamiento con este medicamento.

Efecto sobre los niveles de Potasio

La combinación de enalapril con un diurético en dosis bajas no excluye necesariamente el desarrollo de hipercaliemia. Debe por tanto monitorizarse el potasio sérico a intervalos regulares.

Enalapril

Hipotensión sintomática

Raramente se ha observado hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin complicaciones.

Es más probable que la hipotensión sintomática se produzca en pacientes hipertensos tratados con enalapril que presenten desequilibrio de electrolitos o fluidos, que puede estar causado por la terapia diurética, restricción de la ingesta de sal, diálisis, diarrea o vómitos (ver sección 4.5 y 4.8).

En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal, se ha observado hipotensión sintomática. Es más probable que ocurra en pacientes con grados más severos de insuficiencia cardíaca, como los reflejados por el uso de altas dosis de diuréticos del asa, hiponatremia o insuficiencia renal funcional. En estos pacientes, el tratamiento se deberá iniciar siempre bajo vigilancia médica, tanto al iniciar el tratamiento como cada vez que se ajuste la dosis de enalapril

Las consideraciones anteriores son aplicables también a los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que un descenso excesivo de la presión arterial puede producir un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión, debe colocarse al paciente en decúbito y, si es necesario, se le debe administrar una solución salina isotónica. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una contraindicación para dosis posteriores que generalmente puede administrarse sin problemas una vez que la presión arterial ha aumentado después de la expansión de volumen.

Estenosis aórtica/ cardiomiopatía hipertrófica

Al igual que todos los vasodilatadores, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se deben administrar con precaución en pacientes con estenosis aórtica o valvulopatía ventricular izquierda, evitándose su uso en los casos de shock cardiogénico y obstrucción hemodinámica significativa.

En algunos pacientes con insuficiencia cardiaca y presión arterial normal o baja, enalapril puede ocasionar un descenso adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es previsible y generalmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen síntomas de hipotensión sintomática, puede ser necesario disminuir la dosificación y/o suspender la administración del diurético y/o de enalapril.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/Miocardiopatía hipertrófica

Como todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben administrarse con precaución a pacientes con obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo y evitarse en casos de shock cardiogénico y obstrucción hemodinámicamente significativa.

Insuficiencia renal

En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min) es necesario ajustar la dosis inicial de enalapril en función del aclaramiento de creatinina del paciente (ver sección 4.2) y posteriormente en función de la respuesta del paciente al tratamiento. En estos pacientes, la práctica médica habitual incluye controles regulares del potasio y la creatinina.

Algunos pacientes hipertensos, sin indicios de enfermedad renal preexistente, han presentado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina cuando se les ha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurético. Puede ser necesario disminuir la dosificación de enalapril y/o suspender la administración del diurético. Esta situación puede aumentar la posibilidad de estenosis de la arteria renal subyacente (ver sección 4.4).

Hipertensión renovascular

Cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un único riñón funcional reciben tratamiento con IECA, aumenta el riesgo de hipotensión e insuficiencia renal. Puede darse cierta pérdida de función renal con pequeñas variaciones de la urea y creatinina sérica. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estricta vigilancia médica con dosis bajas, ajuste cuidadoso de la dosis y control de la función renal.

Trasplante renal

No se dispone de experiencia de la administración de enalapril en pacientes con trasplante renal reciente. Por este motivo, no se recomienda el tratamiento con enalapril.

Enfermedad hepática

Raramente se ha asociado el uso de IECA con un síndrome que se inicia con la aparición de ictericia colestática y que progresa hasta una necrosis hepática fulminante y (recesen ocasiones) la muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. En los pacientes tratados con IECA que desarrollen ictericia o elevaciones acusadas de las enzimas hepáticas, se suspenderá en tratamiento con IECA y se les someterá a la atención médica adecuada.

Neutropenia/agranulocitosis

Se ha comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes tratados con IECA. La neutropenia se produce raramente en pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones (ver sección 4.8). Enalapril se debe usar con extrema precaución en pacientes con enfermedades vasculares por alteraciones del colágeno, pacientes tratados con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, y pacientes en los que concurra una combinación de estos factores, especialmente si existe insuficiencia renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, que en primera instancia no respondieron al tratamiento intensivo con antibióticos. Siempre que se administre enalapril a estos pacientes, se recomienda el control periódico del recuento de leucocitos e instruir a los pacientes para que indiquen cualquier signo de infección.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico

En pacientes tratados con IECA, incluyendo enalapril, se ha descrito la aparición de edema angioneurótico en la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.8). Este efecto puede aparecer en cualquier momento del tratamiento. En estos casos se debe suspender de inmediato la administración del enalapril y realizar un control adecuado que garantice la resolución completa de los síntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en los que la inflamación se limitaba a la cara y los labios, el episodio se resolvía, por lo general, sin tratamiento, aunque los antihistamínicos han sido útiles para aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico asociado a edema laríngeo puede ser mortal. Cuando están afectadas la lengua, glotis o laringe, con el consiguiente riesgo de obstrucción de la vía aérea, debe administrarse de inmediato el tratamiento adecuado, que puede incluir la administración de una solución de epinefrina al 1:1000 (0,3 ml a 0,5 ml) por vía subcutánea y/o la adopción de las medidas oportunas para garantizar la vía aérea.

Se ha descrito que los pacientes de raza negra que toman IECA presentan una mayor incidencia de angioedema que los pacientes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la administración de IECA pueden tener un riesgo mayor de desarrollar angioedema mientras están en tratamiento con un IECA (ver sección 4.3)

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización frente a himenópteros En casos aislados, los pacientes que recibieron IECA durante el tratamiento de desensibilización al veneno de los himenópteros presentaron reacciones anafilactoides que llegaron a poner en peligro sus vidas. Para evitar este riesgo, se debe cambiar a estos pacientes, antes de iniciar la desensibilización, a otro fármaco antihipertensivo que no sea un inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de LDL

Raramente, los pacientes que reciben IECA durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano desarrollan reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Para evitar este riesgo, se debe suspender temporalmente el tratamiento con el IECA antes de cada aféresis

Pacientes en hemodiálisis

Se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de flujo elevado (por ejemplo, AN 69®) y tratados concomitantemente con un IECA. En estos pacientes debe considerarse la posibilidad de utilizar otro tipo de membrana de diálisis u otro tipo de agente antihipertensivo.

Pacientes diabéticos

En los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina se recomienda un control riguroso de la glucemia durante el primer mes de tratamiento con un IECA (ver sección 4.5)

Tos

Se ha comunicado la aparición de tos con la utilización de inhibidores de la ECA. De forma característica, la tos es no productiva, persistente y remite al interrumpir el tratamiento. La tos inducida por un IECA debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, enalapril bloquea la formación de angiotensina II inducida por la liberación compensada de renina. Si aparece hipotensión y se considera debida a este mecanismo puede corregirse mediante la expansión del volumen plasmático.

Hiperpotasemia

Se han observado elevaciones del potasio sérico en los pacientes tratados con un IECA, incluido el enalapril. Los pacientes con riesgo de desarrollar una hipercalemia son aquellos que presentan insuficiencia renal, diabetes mellitus o pacientes que reciben concomitantemente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos conteniendo sales de potasio, así como los pacientes que utilizan otros medicamentos asociados con elevaciones del potasio sérico (por ejemplo, heparina). Siempre que se considere necesaria la administración simultánea de los agentes arriba mencionados, se recomienda una monitorización periódica de los niveles séricos de potasio.

Litio

Normalmente no se recomienda la combinación de litio y enalapril (ver sección 4.5).

Uso pediátrico

La experiencia en seguridad y eficacia en niños hipertensos > 6 años, es limitada. Existen pocos datos disponibles sobre la farmacocinética en niños menores de 2 meses. No se recomienda la administración de Enalapril a pacientes pediátricos en otras indicaciones distintas a la hipertensión.

No se recomienda enalapril en recién nacidos y pacientes pediátricos con filtración glomerular <

30 ml/min/1,73 m2, ya que no hay datos disponibles.

No se recomienda el uso de enalapril durante la lactancia.

Diferencias étnicas

Como ocurre con otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, aparentemente enalapril reduce la presión arterial de forma menos efectiva en las personas de raza negra que en las restantes razas, debido posiblemente a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Hidroclorotiazida

Insuficiencia renal

Las tiazidas pueden no ser los diuréticos apropiados para ser utilizados en pacientes con insuficiencia renal y son ineficaces con valores de aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o inferiores (por ejemplo insuficiencia renal moderada o grave) (ver sección 4.2 y 4.4). En el caso de que se desarrolle insuficiencia renal progresiva, caracterizada por un aumento del nitrógeno no proteico, se deberá realizar una cuidadosa reevaluación del tratamiento y, en su caso, considerar la suspensión del diurético (ver sección 4.3).

Hepatopatía

Las tiazidas deben utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática o hepatopatía progresiva, dado que la presencia de alteraciones mínimas del equilibrio hidroelectrolítico pueden precipitar un coma hepático (ver sección 4.3)

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Los pacientes diabéticos pueden requerir un ajuste de la dosis de los fármacos antidiabéticos, incluida la insulina. Durante el tratamiento con tiazidas se puede manifestar una diabetes mellitus latente (ver sección 4.5).

El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado a elevaciones de los niveles de colesterol y triglicéridos. Algunos pacientes tratados con diuréticos tiazídicos pueden desarrollar hiperuricemia y/o gota manifiesta. Sin embargo, enalapril puede aumentar el ácido úrico en orina y, por tanto, atenuar el efecto hiperuricémico de la hidroclorotiazida

Desequilibrio electrolítico

Las tiazidas (incluida la hidroclorotiazida) pueden ocasionar desequilibrio de fluidos o electrolitos (hipocalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos indicativos de un desequilibrio de fluidos o -electrolitos son xerostomía, sed, debilidad, letargo, somnolencia, inquietud, mialgia o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos. El riesgo de hipocalemia es mayor en los pacientes con cirrosis hepática, pacientes sometidos a diuresis forzada, pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrolitos inadecuada y pacientes que reciben al mismo tiempo tratamiento con corticosteroides o ACTH (ver sección 4.5).

El tratamiento con tiazidas puede disminuir la excreción urinaria de calcio y causar una elevación leve y transitoria del calcio sérico en ausencia de alteraciones conocidas del metabolismo del calcio. La presencia de hipercalcemia marcada puede indicar un hiperparatiroidismo latente. Debe suspenderse la administración de tiazidas antes de realizar pruebas de función paratiroidea. La experiencia demuestra que las tiazidas incrementan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a una hipomagnesemia.

Advertencia para los deportistas:

La hidroclorotiazida contenida en este medicamento puede dar lugar a resultados analíticos positivos en los test antidopaje.

Hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad se pueden producir tanto en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial. Se ha descrito la posibilidad de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Enalapril-hidroclorotiazida

Otros fármacos antihipertensivos

El uso concomitante de estos fármacos puede aumentar los efectos hipotensores de enalapril e hidroclorotiazida. El uso simultaneo con nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial.

Litio

Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio así como un aumento de la toxicidad durante la administración simultánea de litio e IECA. El uso simultáneo de

diuréticos tiazídicos puede incrementar la concentración de litio y potenciar el riesgo de toxicidad por litio. Por este motivo no se recomienda combinar enalapril e hidroclorotiazida con litio. No obstante, si dicha combinación no puede evitarse, se deberá realizar una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

La administración crónica de AINE puede reducir el efecto antihipertensivo de un IECA o disminuir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos.

Está descrito que los AINE y los IECA ejercen un efecto aditivo sobre el aumento del potasio sérico, mientras que la función renal puede verse deteriorada. En principio estos efectos son reversibles. Raramente se puede producir insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal comprometida, como ancianos y pacientes deshidratados.

Enalapril

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio

Los IECA reducen la pérdida de potasio inducida por los diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio pueden producir incrementos significativos del potasio sérico. Si está indicado el uso concomitante debido a una demostrada hipopotasemia, deben utilizarse con precaución y con frecuente monitorización del potasio sérico (ver sección 4.4 )

Diuréticos (tiazida o diuréticos del asa)

El tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con enalapril (ver sección 4.4). Se pueden reducir los efectos hipotensores suspendiendo la administración del diurético o aumentando el volumen o la ingesta de sal.

Otros antihipertensivos

El uso concomitante de otros agentes antihipertensivos puede aumentar el efecto hipotensor de enalapril. El tratamiento simultáneo con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores, puede potenciar aún más el efecto hipotensor.

Litio

Se han comunicado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y la toxicidad durante la administración concomitante de litio con los IECA. El uso simultaneo de diuréticos tiazídicos con IECA puede producir un aumento adicional de las concentraciones de litio y potenciar el riesgo de toxicidad por litio. No se recomienda el uso de enalapril con litio, pero si la combinación se considera necesaria, se deberán vigilar cuidadosamente las concentraciones séricas de litio (ver sección 4.4).

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos/estupefacientes

El uso concomitante de ciertos fármacos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede potenciar el efecto hipotensor (ver sección 4.4).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

La administración crónica de AINE puede reducir el efecto antihipertensivo de un IECA.

Los AINE y los IECA tienen un efecto adicional sobre el incremento del potasio sérico y pueden provocar un deterioro de la función renal. Estos efectos generalmente son reversibles. Raramente puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal comprometida como ancianos o pacientes deshidratados.

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los IECA.

Antidiabéticos

Estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de IECA y fármacos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante de estos últimos, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia. Parece que este fenómeno es más probable que ocurra durante las primeras semanas de tratamiento simultáneo y en los pacientes con insuficiencia renal.

Alcohol

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los IECA.

Acido acetilsalicílico, trombolíticos y fi-bloqueantes

Enalapril se puede administrar de forma segura simultáneamente con ácido acetilsalicílico (a dosis cardiológicas), trombolíticos y B-bloqueantes.

Hidroclorotiazida

Medicamentos que afectan a los niveles de potasio:

El efecto reductor de potasio de la hidroclorotiazida (ver sección 4.4) puede ser potenciado por la administración conjunta de otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio (por ejemplo, otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, corticoesteroides, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico). Por lo tanto, no se recomienda su uso concomitante.

Sales de calcio y vitamina D

Cuando se administran simultáneamente con diuréticos tiazídicos, se puede producir una elevación de los niveles séricos de calcio debido a un descenso de la excreción de éste. Si se prescriben suplementos de calcio, deben controlarse sus niveles plasmáticos y ajustar convenientemente la dosis.

Resinas (Colestiramina y resinas de colestipol)

Pueden desacelerar o reducir la absorción de hidroclorotiazida.

Los diuréticos del tipo sulfonamida deben tomarse como mínimo 1 hora antes ó 4 a 6 horas después de estos medicamentos. La colestiramina y las resinas de colestipol administradas en dosis única fijan la hidroclorotiazida y reducen su absorción desde el tracto gastrointestinal hasta un 85% y un 43% respectivamente.

Glucósidos digitálicos

La hipocalemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas pueden favorecer la aparición de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos.

Medicamentos afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio:

Se recomienda un control periódico de los niveles séricos de potasio y del ECG cuando se administre una combinación de enalapril/hidroclorotiazida con medicamentos que se ven afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio (por ejemplo, glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes fármacos (incluyendo algunos antiarrítmicos) que inducen torsades de pointes (taquicardia ventricular), siendo la hipocaliemia un factor de predisposición para torsades de pointes (taquicardia ventricular):

-    Antiarrítmicos de Clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida).

-    Antiarrítmicos de Clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).

-    Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).

-    Otros (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difenamilo, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacino, terfenadina, vincamina i.v.).

Relajantes musculares no despolarizantes de la músculatura esquelétia (por ejemplo, tubocurarina):

El efecto de los relajantes no despolarizantes de la músculatura esquelética puede ser potenciado por hidroclorotiazida.

Fármacos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperidino):

Aumentan la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.

Antidiabéticos orales e insulina:

El tratamiento con tiazidas puede influir en la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis del antidiabético (ver sección 4.4)

Metformina:

La metformina debe ser usada con precaución, debido al riesgo de acidosis láctica inducida por posible insuficiencia renal funcional por hidroclorotiazida.

Betabloqueantes y diazóxido:

El efecto hiperglucémico de los betabloqueantes y del diazóxido puede ser potenciado por las tiazidas.

Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina):

El efecto de las aminas presoras puede ser disminuido.

Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol):

Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel sérico del ácido úrico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.

Amantadina:

Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina.

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Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Fármacos citotóxicos (por ejemplo., ciclofosfamida, metotrexato):

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

Salicilatos:

En caso de dosis altas de salicilatos, la hidroclorotiazida puede aumentar el efecto tóxico de los salicilatos sobre el sistema nervioso central.

Metildopa:

Se han descrito casos aislados de anemia hemolítica por el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.

Ciclosporina:

El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y de sus complicaciones como la gota.

Tetraciclinas:

La administración concomitante de tetraciclinas y tiazidas aumenta el riesgo de incremento de urea inducido por tetraciclinas. Probablemente, esta interacción no es aplicable a doxiciclina.

Alcohol, barbitúricos y analgésicos narcóticos:

Puede producirse hipotensión ortostática.

Amfotericina B (parenteral), carbenoxolona, corticoesteroides, corticotropina (ACTH) o laxantes estimulantes:

Hidroclorotiazida puede intensificar el desequilibrio electrolítico, especialmente la hipocalemia.

Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas:

En algunos pacientes, la administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas puede reducir los efectos diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos.

Química clínica:

Hidroclorotiazida puede causar interferencias diagnósticas en el test de bentiromida. Las tiazidas pueden disminuir los niveles séricos de PBI (proteína transportadora de compuestos yodados) sin acompañarse de signos de trastorno tiroideo.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

No debería utilizarse enalapril/hidroclorotiazida durante el primer trimestre de embarazo. En caso de plantearse o confirmarse un embarazo, se debe cambiar tan pronto como sea posible a un tratamiento alternativo. No se han realizado estudios controlados con IECA en mujeres

embarazadas, pero en un número limitado de casos de exposición al fármaco durante el primer trimestre de embarazo no se han hallado malformaciones compatibles con fetotoxicidad humana.

Enalapril está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo.

La exposición prolongada a IECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo induce fetotoxicidad en humanos (insuficiencia renal, oligohidramnios, osificación craneal retardada) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hipercalemia). (ver sección 5.3)

En caso de exposición a enalapril/hidroclorotiazida durante el segundo o tercer trimestre de embarazo, se recomienda realizar ecografías seriadas de los riñones y el cráneo.

Los neonatos cuyas madres hayan tomado enalapril/hidroclorotiazida durante el embarazo deben ser vigilados estrechamente para detectar hipotensión, oliguria e hipercalemia. Se ha logrado extraer el enalapril de la circulación neonatal mediante diálisis peritoneal y es también teóricamente posible extraer el enalapril mediante una transfusión de sustitución

La exposición prolongada a hidroclorotiazida durante el tercer trimestre de embarazo puede ocasionar isquemia feto-placentaria y retraso del crecimiento. Por otro lado, se han descrito casos aislados de hipoglucemia y trombocitopenia en neonatos tras la exposición preparto. Hidroclorotiazida puede reducir el volumen de plasma y el flujo sanguíneo útero-placentario. Los diuréticos tiazídicos no se deben administrar para tratar el edema fisiológico en el embarazo.

No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en embarazadas sanas, pues expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario, que incluye ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos. No hay experiencia respecto a la extracción de la hidroclorotiazida, que también pasa a través de la placenta, de la sangre del recién nacido.

Lactancia

Enalapril y enalaprilato son excretados en la leche materna pero no se han determinado sus efectos en el lactante. Las tiazidas también aparecen en la leche materna. Por tanto, no se debe administrar enalapril/hidroclorotiazida en la lactancia.

Se ha asociado el uso de tiazidas en mujeres lactantes con una reducción, e incluso supresión, de la secreción de leche.

También se ha observado hipersensibilidad a los agentes del tipo sulfonamidas, hipocalemia e ictericia nuclear.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe tener en cuenta que ocasionalmente se pueden producir mareos o cansancio al conducir vehículos o utilizar maquinaria.

4.8.    Reacciones adversas

Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raros (> 1/10.000, < 1/1.000), muy raros (< 10.000), incluyendo notificaciones aislados

Enalapril-Hidroclorotiazida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raras:    descenso de la hemoglobina, descenso del hematocrito.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Poco frecuentes: hiperglucemia, hiperuricemia, gota, hipopotasiemia.

Trastornos del sistema nervioso y trastornos psiquiátrico:

Muy frecuentes: mareos,

Frecuentes:    insomnio, parestesia, cefalea, disminución de la libido,

Poco frecuentes: nerviosismo, somnolencia, vértigo.

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco frecuentes: tinnitus.

Trastornos cardíacos y vasculares:

Frecuentes:    hipotensión ortostática incluyendo hipotensión, síncope,

Poco frecuentes: dolor torácico, hipotensión no ortostática, palpitaciones, taquicardia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes:    tos,

Poco frecuentes: disnea.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes:    nauseas, diarrea, vómitos,

Poco frecuentes: dispepsia, dolor abdominal, estreñimiento, flatulencia, boca seca,

Raras:    pancreatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: erupción cutánea, diaforesis, hipersensibilidad/edema angioneurótico: se ha comunicado edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo),

Raras:    prurito, síndrome de Stevens-Johnson.

Se ha observado un complejo sintomático que puede incluir alguna de las siguientes reacciones: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, prueba de anticuerpos antinucleares positiva, aumento de la velocidad de sedimentación globular, eosinofilia y leucocitosis. También puede producirse erupción, fotosensibilidad u otras manifestaciones cutáneas.

Trastornos musculoesquéticos y del tejido conectivo:

Frecuentes:    calambres musculares,

Poco frecuentes: artralgia.

Trastornos renales y urinarios:

Raras:    disfunción renal, insuficiencia renal.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuentes: impotencia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes:    fatiga, astenia.

Exploraciones complementarias:

Poco frecuentes: aumentos en la urea sanguínea, aumentos en la creatinina sérica,

Raras:    aumentos de las enzimas hepáticas, aumentos de la bilirrubina sérica,

hiperpotasemia.

Enalapril

Las reacciones adversas descritas con enalapril incluyen:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Poco frecuentes:    anemia (incluidas la anemia aplásica y hemolítica)

Raros:    neutropenia, disminución de la hemoglobina, disminución del

hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, mielosupresión, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.

Trastornos oculares:

Muy frecuentes:    visión borrosa.

náuseas

diarrea, dolor abdominal, disgeusia

íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, xerostomía, úlceras péptica estomatitis/ulceraciones aftosas, glositis angioedema terminal

Trastornos hepatobiliares:

Raros:    insuficiencia hepática, hepatitis - ya sea hepatocelular o colestática,

hepatitis con necrosis, colestasis (incluida ictericia).

Trastornos metabólicosy nutricionales:

Poco frecuentes:    hipoglucemia (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso y trastornos psiquiátricos:

Frecuentes:    cefalea, depresión

Poco frecuentes:    confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo, parestesia, vértigo

Raros:    trastornos del sueño, disomnia.

Trastornos renales y urinarios:

Poco frecuentes:    insuficiencia renal, fallo renal, proteinuria

Raros:    oliguria.

Trastornos del sistema reproductor y de la mama Poco frecuentes:    impotencia

Raros:    ginecomastia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy frecuentes:    tos

Frecuentes:    disnea

Poco frecuentes:    rinorrea, dolor de    garganta    y afonía,    broncoespasmo/asma

Raros:    infiltrados pulmonares, rinitis, alveolitis    alérgica/neumonía eosinófila.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes:    exantema, hipersensibilidad/edema angioneurótico. Se ha comunicado la

aparición de edema angioneurótico en la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.4).

Poco frecuentes:    diaforesis, prurito, urticaria, alopecia

Raros:    eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis

exfoliativa, necrolisis epidérmica tóxica, pénfigo, eritroderma Se ha descrito asimismo la aparición de un conjunto de síntomas que puede incluir todos o algunos de los siguientes síntomas: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, AAN positivos, VSG elevada, eosinofilia y leucocitosis. También pueden aparecer exantema, fotosensibilidad u otros síntomas dermatológicos.

Trastornos generales y relacionados    con el lugar de administración:

Muy frecuentes:    astenia

Frecuentes:    fatiga

Poco frecuentes:    mioespasmo,    rubor, tinnitus, malestar general, fiebre

Pruebas de laboratorio:

Frecuentes:    hipercalemia, elevaciones de la creatinina sérica

Poco frecuentes:    elevación del contenido de urea en sangre, hiponatremia

Raras:    elevación de las enzimas hepáticas, elevación de la bilirrubina sérica.

Hidroclorotiazida

Infecciones e infestaciones: sialadenitis

Alteraciones hematológicasy del sistema linfático:

leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, depresión de la médula ósea

Trastornos metabólicosy nutricionales:

Hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia e hipocalemia), aumento del colesterol y de los triglicéridos

Trastornos psiquiátricos:

inquietud, depresión, trastornos del sueño

Trastornos del sistema nervioso:

pérdida de apetito, parestesia, fotosensibilidad

Trastornos de la visión: xantopsia, visión borrosa transitoria

Trastornos del Oído y laberinto: vértigo

Trastornos cardíacos: hipotensión postural, arritmias

Trastornos vasculares:

angitis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Distress respiratorio (incluyendo neumonitis y edema pulmonar)

Trastornos gastrointestinales:

irritación gástrica, diarrea, estreñimiento, pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:

Ictericia (ictericia colestática intrahepática)

Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo:

reacciones de fotosensibilidad, erupción, reacciones cutáneas del tipo lupus eritematoso, reactivación de un lupus eritematoso previo, urticaria, reacciones anafilácticas, necrolisis epidérmica tóxica

Trastornos óseos, musculoesqueléticos y del tejido conectivo: espasmos musculares

Trastornos renales y urinarios:

insuficiencia renal, nefritis intersticial

Trastornos generales: fiebre, astenia

4.9. Sobredosis

Enalapril/Hidroclorotiazida.

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de enalapril/hidroclorotiazida.

El tratamiento de la sobredosis ha de ser sintomático y de soporte. Se debe suspender la administración de Enalapril/Hidroclorotiazida 20/12,5 mg y someter al paciente a estrecha vigilancia. Las medidas recomendadas incluyen inducción del vómito, administración de carbón activo, administración de un laxante y/o lavado gástrico si la ingestión de los comprimidos es reciente. La deshidratación, el desequilibrio electrolítico y la hipotensión se deben corregir mediante los procedimientos habituales.

Enalapril

Hay pocos datos disponibles sobre la sobredosis en humanos. El síntoma más sobresaliente de la sobredosis notificado hasta la fecha es la hipotensión arterial intensa, acompañada de bloqueo del sistema de renina-angiotensina, que se manifiesta, al igual que estupor, aproximadamente seis horas después de la ingestión de los comprimidos.

Los síntomas asociados con una sobredosis de IECA son -entre otros- shock circulatorio, desequilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, vértigo, ansiedad y tos. Después de la ingestión de 300 y 440 mg de maleato de enalapril se han observado niveles séricos de enalaprilato 100 y 200 veces superiores, respectivamente, a los observados normalmente tras administrar dosis terapéuticas.

El tratamiento recomendado de la sobredosis consiste en la administración intravenosa de suero salino normal. Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición de shock. También se considerará la posibilidad de una infusión de angiotensina II y/o la administración de catecolaminas por vía intravenosa, si se dispone de estos tratamientos. Si la ingestión es reciente, se tomarán medidas dirigidas a eliminar el enalapril (p. ej., vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato sódico). Se puede extraer el enalaprilato de la circulación general por hemodiálisis (ver sección 4.4). En caso de bradicardia resistente al tratamiento está indicada la implantación de un marcapasos. Se realizará una vigilancia continua de las constantes vitales, los electrólitos séricos y las concentraciones de creatinina.

Hidroclorotiazida

Los síntomas, tanto objetivos como subjetivos, más comúnmente observados son aquellos debidos a la perdida de electrolitos (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia) y a la deshidratación producida por la diuresis excesiva. Si también se han administrado digitálicos, la hipocalemia puede acentuar las arritmias cardíacas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Enalapril y diuréticos Código ATC: C09B A02

Enalapril/Hidroclorotiazida es una formulación que combina un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril) y un diurético (hidroclorotiazida).

La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la transformación de la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II. Después de su absorción, enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. Esta inhibición de la ECA disminuye los niveles plasmáticos de angiotensina II, lo que a su vez aumenta la actividad de la renina plasmática (por inhibición de la retroalimentación negativa sobre la liberación de renina) y disminuye la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la quininasa II, por lo que enalapril/hidroclorotiazida también puede bloquear la degradación de la bradiquinina, un péptido vasodepresor potente. Sin embargo, todavía no se ha aclarado el papel de esta acción en los efectos terapéuticos de enalapril/hidroclorotiazida. Aunque se considera que el mecanismo fundamental por el que el enalapril/hidroclorotiazida disminuye la presión arterial es la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que tiene un papel esencial en la regulación de la presión arterial, el enalapril/ hidroclorotiazida es antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión y niveles disminuidos de renina.

La administración de enalapril/hidroclorotiazida a pacientes hipertensos disminuye la presión arterial tanto en decúbito como de pie, sin aumentar significativamente la frecuencia cardiaca.

La hipotensión postural sintomática es poco frecuente. En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento. La interrupción brusca del tratamiento con enalapril/hidroclorotiazida no se ha asociado con un aumento rápido de la presión arterial.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA suele ocurrir 2 a 4 horas después de la administración de una dosis individual de enalapril por vía oral. Generalmente, la actividad antihipertensiva se inició al cabo de una hora, y la disminución máxima de la presión arterial ocurrió 4 a 6 horas después de la administración. La duración del efecto es dependiente de la dosis. Sin embargo, a las dosis recomendadas, los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se han mantenido durante por lo menos 24 horas.

En estudios hemodinámicos con enalapril realizados en pacientes con hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial se acompañó de una reducción de la resistencia arterial periférica, con aumento del gasto cardíaco y poco o ningún cambio de la frecuencia cardiaca. Tras la administración de enalapril, aumentó el flujo sanguíneo renal; el índice de filtración glomerular no cambió. No hubo indicios de retención de sodio o de agua. Sin embargo, generalmente los índices aumentaron en pacientes que tenían el índice de filtración glomerular bajo antes del tratamiento.

En estudios clínicos a corto plazo con enalapril en pacientes diabéticos y no diabéticos con nefropatía, se observaron disminuciones de la albuminuria, de la excreción urinaria de IgG y de proteinuria total después de la administración de enalapril.

Hidroclorotiazida es un agente diurético e hipotensor que incrementa la actividad de la renina plasmática. Los efectos hipotensores de ambos principios activos son aditivos y habitualmente tienen una duración de 24 horas.

El enalapril contenido en enalapril/hidroclorotiazida generalmente reduce la pérdida de potasio producida por la hidroclorotiazida.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Enalapril — hidroclorotiazida:

Absorción

La administración concomitante de dosis múltiples de enalapril e hidroclorotiazida tiene poco o ningún efecto sobre la biodisponibilidad de estos dos principios activos. El comprimido de ambos principios activos combinados es bioequivalente a la administración concomitante de éstos por separado.

Enalapril:

Absorción

La absorción de enalapril administrado por vía oral es rápida, alcanzándose concentraciones séricas máximas en el plazo de una hora. A juzgar por la recuperación urinaria, la absorción del enalapril administrado por vía oral es de un 60% aproximadamente.

La absorción del enalapril no se ve afectada por la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal.

Después de su absorción, enalapril se hidroliza de forma rápida y masiva a enalaprilato, un inhibidor potente de la ECA. Las concentraciones séricas máximas de enalaprilato se alcanzan cuatro horas después de la administración oral de una dosis de enalapril. La semivida eficaz para la acumulación de enalaprilato después de varias dosis de enalapril oral es de 11 horas. En sujetos con función renal normal, las concentraciones séricas de enalaprilato alcanzaron su estado de equilibrio después de 4 días de tratamiento.

En el intervalo de concentraciones que son terapéuticamente apropiadas, la unión de enalaprilato a proteínas plasmáticas humanas no supera el 60%.

Excepto por la conversión en enalaprilato, no hay indicios de un significativo metabolismo de enalapril.

Eliminación

La excreción de enalapril es fundamentalmente renal. Los componentes principales presentes en la orina son enalaprilato -que representa alrededor del 40% de la dosis- y enalapril sin alterar -aproximadamente u 20%.

Insuficiencia renal

La eliminación de enalapril y enalaprilato está aumentada en los pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 40-60 ml/min),

el AUC en el estado estacionario de enalaprilato era aproximadamente dos veces mayor que en los pacientes con función renal normal tras la administración de 5 mg en una dosis única diaria. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), el AUC era hasta 8 veces mayor, la semivida efectiva de enalaprilato tras la administración de varias dosis se prolongaba y el tiempo el tiempo hasta el estado de equilibrio se retrasaba. Enalaprilato puede eliminarse de la circulación general mediante hemodiálisis. El aclarmiento en diálisis es de 62 ml/min.

Hidroclorotiazida

Absorción

La biodisponibilidad de hidroclorotiazida es de un 60-80%. La absorción aumenta ligeramente con la ingestión simultánea de alimentos (aproximadamente un 15%).

Distribución

Hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la barrera hematoencefálica. Biotransformación/eliminación

La semivida plasmática oscila entre 5,6 y 14,8 horas. Hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se excreta rápidamente vía renal. Al menos el 61 % de la dosis oral se excreta inalterada al cabo de 24 horas.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos obtenidos en los estudios de seguridad convencionales, farmacología, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no han indicado que exista un riesgo para los seres humanos. Los estudios de toxicidad sobre la reproducción sugieren que enalapril no afecta a la reproducción ni a la fertilidad en ratas, y que carece de efectos teratógenos . En un estudio en el que se administró la medicación en estudio a hembras de rata desde antes del apareamiento hasta el final del periodo gestación, se registró un incremento de la incidencia de muerte de crías durante el periodo de lactancia. Se ha demostrado que enalapril atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, en conjunto, han demostrado inducir efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío, con resultado de muerte fetal y defectos congénitos que afectan principalmente al cráneo, cuando se administran durante el segundo o tercer trimestre.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Hidrógenofosfato cálcico dihidrato Lactosa monohidrato Estearato magnésico Almidón de maíz sin gluten Hidrógeno carbonato de sodio Talco

6.2.    Incompatibilidades

E IGUALDAD_

Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

No aplicable

6.3.    Periodo de validez

3 años

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

Enalapril Hidroclorotiazida angenerico 20/12,5 mg comprimidos EFG: envase tipo blíster de Aluminio/Aluminio, conteniendo 28 comprimidos.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA A UTORIZACIÓNDE COMERCIALIZACIÓN

Lab. ANGENERICO S.L.

C. Osi, 7 08034 Barcelona España

5. NÚMERO DE LA A UTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Abril 2007

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios