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FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Efavirenz Aurobindo 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz.

Excipiente con efecto conocido: lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película contiene 152 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color amarillo, biconvexos, con borde biselado, ovalados y marcados con “L” en una cara y “11” en la otra cara del comprimido. El tamaño es 20,1 mm x 9,6 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Efavirenz está indicado en el tratamiento antiviral combinado del virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos infectados, adolescentes y niños de 3 años de edad y mayores. Efavirenz no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada, es decir en pacientes con recuentos de CD4 < 50 células/mm3, o después del fracaso de tratamiento con un inhibidor de la proteasa (IP). Aunque no se ha documentado la resistencia cruzada de efavirenz con IPs, hasta la fecha no existen datos suficientes sobre la eficacia de la utilización de una terapia combinada con IP, después del fracaso del tratamiento con efavirenz. Para ver el resumen de la información clínica y farmacodinámica, ver sección 5.1.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Esta terapia debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Tratamiento antirretroviral concomitante: efavirenz debe administrarse en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.5).

Se recomienda la administración de efavirenz con el estómago vacío. Se ha observado un aumento de las concentraciones de efavirenz tras la administración de éste con alimentos, lo que podría producir un aumento en la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 5.2).

Con el objeto de mejorar la tolerancia de las reacciones adversas del sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse (ver sección 4.8).

Adultos y adolescentes de más de 40 kg de peso: la dosis recomendada de efavirenz en combinación con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTIs) con o sin un IP (ver sección 4.5) es de 600 mg por vía oral, una vez al día.

Efavirenz comprimidos recubiertos con película no es adecuado para niños que pesen menos de 40 kg. Está disponible efavirenz cápsulas duras para este tipo de pacientes.

Ajuste de dosis

Si efavirenz se coadministra con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse hasta 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz debe reducirse hasta un 50%, por ejemplo, hasta 300 mg una vez al día. Cuando se termine el tratamiento con voriconazol, la dosis inicial de efavirenz debe reestablecerse (ver sección 4.5).

Si efavirenz se coadministra con rifampicina a pacientes que pesen 50 kg o más, podría considerarse un aumento de la dosis de efavirenz hasta 800 mg/día (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales Insuficiencia renal

La farmacocinética de efavirenz no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, menos del 1% de la dosis de efavirenz se elimina inalterada en la orina, por lo que el impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de efavirenz debería ser mínimo (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática

Los pacientes con enfermedad hepática leve pueden tratarse con su dosis normalmente recomendada de efavirenz. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente por las reacciones adversas relacionadas con la dosis, especialmente los síntomas del sistema nervioso central (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a efavirenz o alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Efavirenz no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh Clase C) (ver sección 5.2).

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Efavirenz no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de efavirenz por CYP3A4 podría producir inhibición del metabolismo y la posible aparición de efectos adversos graves y/o potencialmente mortales [por ejemplo arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria] (ver sección 4.5).

No se deben utilizar medicamentos a base de plantas medicinales que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) durante la utilización de efavirenz debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y de los efectos clínicos de efavirenz (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efavirenz no debe utilizarse en monoterapia para el tratamiento del VIH ni añadirse como agente único a un tratamiento que fracasa. Como con el resto de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs), cuando efavirenz se administra en monoterapia, se produce la aparición de virus resistentes con rapidez. La elección de agentes antirretrovirales nuevos para utilizarse en combinación con efavirenz deberá tener en cuenta la posibilidad de resistencia viral cruzada (ver sección 5.1).

No se recomienda la administración concomitante de efavirenz con el comprimido que contiene una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Cuando se prescriban medicamentos de forma concomitante con efavirenz, los médicos deberán consultar las fichas técnicas correspondientes.

Se debe informar a los pacientes que no se ha demostrado que los tratamientos antirretrovirales actuales incluyendo efavirenz, prevengan el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o contaminación sanguínea. Por tanto, deben continuar utilizando las precauciones apropiadas.

Si se interrumpe la administración de cualquier medicamento antirretroviral que forme parte de un tratamiento combinado porque se sospeche intolerancia, se considerará seriamente la interrupción simultánea del tratamiento antirretroviral completo. La terapia antirretroviral deberá reanudarse en el momento en el que se resuelvan los síntomas de intolerancia. No se recomienda la administración intermitente de medicamentos en monoterapia ni la reintroducción secuencial de agentes antirretrovirales debido al potencial aumento de selección de virus resistentes.

No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.5).

Erupción cutánea

En ensayos clínicos con efavirenz se han descrito casos de erupción de leve a moderada que generalmente se resuelven durante la terapia continuada. La administración de los antihistamínicos y/o corticoesteroides apropiados puede mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. En menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz, se han descrito casos de erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras. La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de efavirenz a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. Si se suspende el tratamiento con efavirenz, debe considerarse la conveniencia de interrumpir el tratamiento con el resto de los agentes antirretrovirales para evitar el desarrollo de virus resistentes (ver sección 4.8).

La experiencia en pacientes que interrumpieron su tratamiento con otros agentes que no pertenecían al grupo de INNTIs es limitada (ver sección 4.8). Efavirenz no se recomienda para pacientes que hayan tenido reacciones adversas cutáneas con riesgo para la vida (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson) mientras están tomando otro INNTI.

Síntomas _ psiquiátricos

Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de presentar estas reacciones

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adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue más frecuente en aquellos pacientes con historial de depresión. También se han notificado casos de depresión grave, muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico durante el periodo de postcomercialización. Se debe recomendar a los pacientes que consulten con su médico inmediatamente en el caso de que presenten síntomas como depresión grave, psicosis o ideas suicidas, para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y si es así, para determinar si los riesgos de continuar con la terapia superan los beneficios (ver sección 4.8).

Síntomas del sistema nervioso

En ensayos clínicos en los que los pacientes recibieron 600 mg de efavirenz al día, los síntomas descritos con mayor frecuencia, aunque no los únicos descritos, fueron: mareo, insomnio, somnolencia, alteraciones de la concentración, sueños anormales (ver sección 4.8). Los síntomas del sistema nervioso normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2 - 4 semanas. Se debe informar a los pacientes de que si presentan los síntomas frecuentes, estos suelen mejorar con un tratamiento continuado y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones

Se han observado casos de convulsiones en pacientes en tratamiento con efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciban concomitantemente tratamientos anticonvulsivantes que se metabolicen mayoritariamente por vía hepática, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se coadministraba con efavirenz (ver sección 4.5). Se debe tener precaución en cualquier paciente con un historial de convulsiones.

Alteraciones hepáticas

Algunas notificaciones postcomercialización de fallo hepático ocurrieron en pacientes que no tenían enfermedad hepática preexistente u otros factores de riesgo identificables (ver sección 4.8). Debe considerarse la monitorización de las enzimas hepáticas para pacientes sin insuficiencia hepática preexistente u otros factores de riesgo.

Efecto de los alimentos

La administración de efavirenz con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz (ver sección 5.2) y conllevar un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.8). Por lo tanto se recomienda la administración de efavirenz con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses desde el inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos efectos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con IPs y entre lipoatrofia y el tratamiento con INTIs. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores dependientes del individuo como la edad

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avanzada, y con factores dependientes del medicamento como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver sección 4.8).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología de esta patología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Poblaciones especiales Enfermedad hepática

Efavirenz está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 5.2) y no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada debido a los datos insuficientes para determinar si es necesario un ajuste de dosis. Debido al amplio metabolismo de efavirenz mediado por el citocromo P450 y a que la experiencia clínica en pacientes con enfermedad hepática crónica es limitada, se recomienda precaución en la administración de efavirenz a pacientes con insuficiencia hepática leve. Los pacientes deben monitorizarse cuidadosamente por si se producen reacciones adversas dosis-dependientes, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán análisis clínicos a intervalos periódicos para evaluar su enfermedad hepática (ver sección 4.2).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapias antirretrovirales combinadas presentan un riesgo mayor de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. Los pacientes con alteración hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben monitorizarse según la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la alteración hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas que superen en más de 5 veces el límite superior del rango normal, es necesario evaluar el beneficio de la continuación del tratamiento con efavirenz frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).

En pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también se recomienda la monitorización de las enzimas hepáticas. En el caso de recibir un tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, se debe consultar también la información relacionada con esos medicamentos.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, en orina se excreta menos del 1% de la dosis de efavirenz inalterada, de modo que el impacto de la insuficiencia renal en la eliminación de efavirenz debería ser mínimo (ver sección 4.2). No hay experiencia del tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave y se recomienda que los pacientes en esta población se monitoricen cuidadosamente.

Pacientes de edad avanzada

No se ha evaluado un número suficiente de pacientes de edad avanzada en ensayos clínicos para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

Población pediátrica

Efavirenz no ha sido evaluado en niños menores de 3 años o de peso inferior a 13 kg. Por lo tanto, efavirenz no debe administrarse a niños menores de 3 años.

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Se han notificado casos de erupción cutánea en 26 de 57 niños (46%) tratados con efavirenz durante un periodo de 48 semanas y fue grave en tres pacientes. Podría considerarse la profilaxis con antihistamínicos adecuados antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efavirenz es un inductor in vivo de CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Las sustancias que sean sustratos de estas enzimas pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran concomitantemente con efavirenz. Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; sin embargo, también se ha observado inhibición in vitro y el efecto neto de la administración concomitante con sustratos de estas enzimas no está claro (ver sección 5.2).

La exposición a efavirenz puede aumentar si se administra con medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Las sustancias o preparaciones a base de hierbas tales como extractos de Ginkgo biloba que inducen estas enzimas pueden dar lugar a concentraciones plasmáticas disminuidas de efavirenz; el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba no está recomendado (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Contraindicaciones del uso concomitante

Efavirenz no debe administrarse de forma concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides ergóticos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), porque la inhibición de su metabolismo podría llevar a la posible aparición de efectos adversos graves y potencialmente mortales (ver sección 4.3).

Hierba de San Juan (Hypericum _perforatum)

La administración concomitante de efavirenz y la hierba de San Juan o cualquier otro medicamento a base de plantas medicinales que contenga hierba de San Juan está contraindicada. Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden reducirse por el uso concomitante de la hierba de San Juan debido a la inducción de las enzimas que metabolizan y/o el transporte de proteínas por la hierba de San Juan. Si un paciente está tomando hierba de San Juan, interrumpir su administración, comprobar los niveles víricos y si es posible los niveles de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden aumentar al interrumpir la administración de la hierba de San Juan y la dosis de efavirenz podría necesitar ajustes. El efecto inductor de la hierba de San Juan puede persistir como mínimo hasta 2 semanas después de interrumpir el tratamiento (ver sección 4.3).

Otras interacciones

Las interacciones entre efavirenz y los inhibidores de la proteasa, agentes antirretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales se enumeran en la Tabla 2, a continuación (aumento se indica como “?”, disminución como “?”, sin cambio como “?”, y una vez cada 8 ó 12 horas como “q8h” o “q12h”). Si están disponibles, los intervalos de confianza del 90% o 95% aparecen entre paréntesis. Los ensayos se realizaron en sujetos sanos a menos que se indique lo contrario.

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ANTIRETROVIRALES
INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una vez al día/100 mg una vez al día/600 mg una vez al día, todos administrados con alimentos)	Atazanavir (pm): AUC:^* (4 9 a T10) Cmax: Í17%* (t8 a Í27) 0^:4 42%* (431 a 451)	No se recomienda la coadministración de efavirenz con atazanavir/ritonavir. Si se requiere la coadministración de atazanavir con un INNTI, podría considerarse un incremento en la dosis tanto de atazanavir como de ritonavir a 400 mg y 200 mg respectivamente, en combinación con efavirenz con una monitorización clínica estrecha.
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una vez al día/200 mg una vez al día/600 mg una vez al día, todos administrados con alimentos)	Atazanavir (pm): AUC: «-*/** (410 a Í26) Cmax:^*/** (45 a Í26) Cmn Í12*/** (4 16 a Í49) (inducción CYP3A4) *Cuando se comparó 300 mg atazanavir/100 mg ritonavir una vez al día por la noche sin efavirenz. Esta disminución en la Cmin de atazanavir podría impactar negativamente en la eficacia de atazanavir. ** basado en comparación histórica
Darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg dos veces al día*/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) * más baja que las dosis recomendadas; se esperan resultados similares con las dosis recomendadas.	Darunavir: AUC: 413% Cmm: 431% Cmax: 415% (inducción CYP3A4) Efavirenz: AUC:Í 21% Cmin: Í 17% Cmax: Í 15% (inhibición CYP3A4)	Efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir 800/100 mg una vez al día puede dar como resultado una Cmin de darunavir subóptima. Si se va a usar efavirenz en combinación con darunavir/ritonavir, la pauta posológica que se debe usar es darunavir/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Esta combinación debe utilizarse con precaución. Ver también el apartado de ritonavir abajo.
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg dos veces al día/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día)	Interacción farmacocinética clínicamente no significativa	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos. Ver también el apartado de ritonavir más abajo.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz	Interacción no estudiada	No es necesario ningún ajuste de dosis para estos medicamentos
Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz	Interacción no estudiada	No se recomienda esta combinación ya que se espera que se reduzca significativamente la exposición a ambos IPs.
Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg una vez al día)	Indinavir: AUC: 431% (48 a 447) Cmin: 440% Se observó una reducción similar en	Mientras no se establezca la importancia clínica de la reducción de las concentraciones de

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	la exposición a indinavir cuando se administraron 1000 mg de indinavir q8h con 600 mg de efavirenz diariamente. (inducción CYP3A4) Efavirenz: Interacción farmacocinética clínicamente no significativa.	indinavir, la magnitud de la interacción farmacocinética observada debe tomarse en consideración cuando se seleccione un tratamiento que contenga tanto efavirenz como indinavir.
Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg dos veces al día/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día)	Indinavir: AUC: 4 25% (416 a 432)b Cmax: 417% (46 a 426)b Cmm: 450% (440 a 459)b Efavirenz: Interacción farmacocinética clínicamente no significativa. La media geométrica de la Cmin para indinavir (0,33 mg/l) cuando se administra con ritonavir y efavirenz fue mayor que la media histórica de la Cmin (0,15 mg/l) cuando indinavir se administró solo a 800 mg q8h. En pacientes infectados con VIH-1 (n = 6), las farmacocinéticas de indinavir y efavirenz fueron generalmente comparables a estos mismos datos en voluntarios no infectados.	No es necesario realizar un ajuste de dosis de efavirenz cuando se administra con indinavir o indinavir/ritonavir. Ver también el apartado de ritonavir más abajo.
Lopinavir/ritonavir comprimidos/efavirenz (400/100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día) (500/125 mg dos veces al día/600 mg una vez al día)	Reducción significativa en la exposición a lopinavir. Concentraciones de lopinavir: ? 30-40% Concentraciones de lopinavir: similares a lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz.	Con efavirenz, debe considerarse un aumento del 33% en las dosis de las cápsulas blandas y la solución oral de lopinavir/ritonavir (4 cápsulas /~6,5 ml dos veces al día en lugar de 3 cápsulas/5 ml dos veces al día). Debe actuarse con precaución puesto que el ajuste de dosis podría ser insuficiente en algunos pacientes. La dosis de lopinavir/ritonavir comprimidos debe incrementarse a 500/125 mg dos veces al día cuando se coadministra con 600 mg de efavirenz una vez al día. Ver también el apartado de ritonavir más abajo.
Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg una vez al día)	Nelfinavir: AUC: Í20% (Í8 a Í34) Cmax: í21% (t 10 a t33)	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.

Esta combinación fue generalmente bien tolerada.

Ritonavir:

Mañana AUC: í 18% (í6 a Í33) Noche AUC: «-►

Mañana Cmax: í 24% (í 12 a í 38) Noche Cmax: ^

Mañana C_min: í 42% (í 9 a í 86) b Noche Cmin: í24% (í3 a í50) b

Efavirenz:

AUC: í21% (í 10 a í34) Cmax: í 14% (í4 a í26) Cmin: í25% (í7 a í46) b

(inhibición del metabolismo oxidativo

mediado por CYP)

Cuando se administró efavirenz con 500 mg ó 600 mg de ritonavir dos veces al día, la combinación no se toleró bien (se produjeron, por ejemplo: mareos, náuseas, parestesia y elevación de las enzimas hepáticas). No están disponibles datos suficientes de tolerabilidad de efavirenz con una dosis baja de ritonavir (100 mg, una o dos veces al día)._

No hay datos disponibles para hacer una recomendación de dosis. Ver también el apartado de ritonavir arriba. No se recomienda la utilización de efavirenz con saquinavir como único inhibidor de la proteasa._

Antagonista CCR5

Maraviroc/efavirenz (100 mg dos veces al día/600 mg una vez al día)

Maraviroc:

AUC12: 445% (438 a 451)

C_max: 451% (437 a 462)

No se han medido las concentraciones de efavirenz, no se espera ningún efecto.

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	fumarato. No se esperan interacciones clínicamente significativas puesto que los INTIs se metabolizan a través de una vía distinta de efavirenz y es poco probable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación.
INNTIs/efavirenz	No se ha estudiado esta interacción.	No se recomienda la administración concomitante de efavirenz y otros INNTIs, puesto que la utilización de dos INNTIs no ha demostrado ser beneficiosa en términos de eficacia y seguridad.
Antivirales para la hepatitis C
Boceprevir/efavirenz (800 mg 3 veces al día/600 mg una vez al día)	Boceprevir: AUC: — 19%* Cmax: — 8% Cmin:i44% Efavirenz: AUC: — 20% C : — 11% Cmax: 11/0 (efecto de inducción de CYP3A sobre boceprevir) *0-8 horas Sin efecto (—) equivale a una disminución en el ratio medio estimada en =20% o un aumento en el ratio medio estimado en =25%	Las concentraciones mínimas plasmáticas de boceprevir disminuyeron cuando se administró con efavirenz. No se ha evaluado directamente la consecuencia clínica de esta reducción de las concentraciones mínimas de boceprevir.
Telaprevir/efavirenz (1,125 mg cada 8 horas/600 mg una vez al día)	Telaprevir (en relación a 750 mg cada 8 horas): AUC: i 18% (i 8 a i 27) Cmax: i 14% (i 3 a i 24) Cmm: i 25% (i 14 a i 34) Efavirenz: AUC: i 18% (i 10 a i26) Cmax: i 24% (i 15 a i 32) Cmm: i 10% (í 1 a i 19) (inducción del CYP3A por efavirenz)	Si se coadministran efavirenz y telaprevir, se debe utilizar 1,125 mg de telaprevir cada 8 horas.
Antibióticos
Azitromicina/efavirenz (600 mg dosis única/400 mg una vez al día)	Interacción farmacocinética clínicamente no significativa.	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
Claritromicina/efavirenz (500 mg q12h/400 mg una vez al día)	Claritromicina: AUC: i 39% (i 30 a i 46) Cmax: i26% (i 15 a i35) Claritromicina	Se desconoce la importancia clínica de estos cambios en los niveles plasmáticos de claritromicina. Se deben

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	14-hidroximetabolito: AUC: Í34% (í 18 a T53) Cmax: Í49% (Í32 a Í69) Efavirenz: AUC: «-► Cmax: í 11% (Í3 a í 19) (inducción CYP3A4) En un 46% de voluntarios no infectados que recibieron la combinación efavirenz y claritromicina se produjo erupción cutánea.	considerar alternativas a claritromicina (por ejemplo, azitromicina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz.
Otros antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina/efavirenz)	No se ha estudiado esta interacción.	No hay datos disponibles para hacer una recomendación de dosis.
Antimicobacterianos
Rifabutina/efavirenz (300 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Rifabutina: AUC: 438% (428 a 447) Cmax: 432% (415 a 446) Cmm: 445% (431 a 456) Efavirenz: AUC: «-► Cmax: ^ Cmin: 412% (424 a Í1) (inducción CYP3A4)	La dosis diaria de rifabutina debería aumentarse un 50% cuando se administra con efavirenz. Se debe considerar duplicar la dosis de rifabutina en regímenes donde la rifabutina se administre 2 ó 3 veces por semana en combinación con efavirenz. El efecto clínico de este ajuste de dosis no ha sido evaluado adecuadamente. Debe considerarse la tolerabilidad individual y la respuesta virológica cuando se realicen ajustes de dosis (ver sección 5.2).
Rifampicina/efavirenz (600 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Efavirenz: AUC: 426% (415 a 436) Cmax: 420% (411 a 428) Cmin: 432% (415 a 4 46) (inducción CYP3A4 y CYP2B6)	Cuando se esté administrando con rifampicina en pacientes que pesen 50 kg o más, un aumento en la dosis diaria de efavirenz hasta 800 mg puede aportar una exposición similar a una dosis diaria de 600 mg cuando se administra sin rifampicina. El efecto clínico de este ajuste de dosis no ha sido evaluado adecuadamente. Debe considerarse la tolerabilidad individual y la respuesta virológica cuando se realicen ajustes de dosis (ver sección 5.2). No es necesario realizar un ajuste de dosis para la rifampicina.
Antifúngicos

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Itraconazol/efavirenz (200 mg q12h/600 mg una vez al día)	Itraconazol: AUC: i 39% (i 21 a i 53) Cmax: i 37% (i20 a i 51) Cmm: i44% (i27 a i 58) (reducción en las concentraciones de itraconazol: inducción CYP3A4) Hidroxitraconazol: AUC: i 37% (i 14 a i 55) Cmax: i 35% (i 12 a i 52) Cmm: i 43% (i 18 a i 60)	Teniendo en cuenta que no puede hacerse una recomendación de dosis para itraconazol, debe considerarse un tratamiento antifungico alternativo.
	Efavirenz: Cambio farmacocinético clínicamente no significativo.
Posaconazol/efavirenz --/400 mg una vez al día	Posaconazol: AUC: i 50% Cmax: i 45% (inducción UDP-G)	El uso concomitante de posaconazol y efavirenz debería evitarse a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo.
Voriconazol/efavirenz (200 mg dos veces al día/400 mg una vez al día) Voriconazol/efavirenz (400 mg dos veces al día/300 mg una vez al día)	V oriconazol: AU C: i 77% Cmax: i61% Efavirenz: AUC: Í44% Cmax: T 38% Voriconazol: AUC: i 7% (i 23 a Í13) * Cmax: Í 23% (i 1 a Í53) * Efavirenz: AUC: Í17% (Í6 a Í29) ** Cmax: ** *comparado con 200 mg dos veces al día solo. ** comparado con 600 mg una vez al día solo. (inhibición competitiva del metabolismo oxidativo)	Cuando se administra concomitantemente efavirenz con voriconazol, la dosis de mantenimiento de voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces a día y la dosis de efavirenz debe reducirse en un 50%, por ejemplo hasta 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, la dosis inicial de efavirenz debe restaurarse.
Fluconazol/efavirenz (200 mg una vez al día/400 mg una vez al día)	Interacción farmacocinética clínicamente no significativa.	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
Ketoconazol y otros imidazoles antifúngicos	No se ha estudiado esta interacción.	No hay datos disponibles para hacer una recomendación de dosis.
Antimaláricos
Atovacuona e hidrocloruro de proguanilo /efavirenz (250/100 mg dosis única/600 mg una vez al día)	Atovacuona: AUC: i 75% (i 62 a i 84) Cmax:i 44% (i 20 a i 61) Proguanilo: AUC: i 43% (i 7 a i 65) C : <"► max	Siempre que sea posible debe evitarse la administración concomitante de atovacuona/proguanilo con efavirenz.
AGENTES ÁCIDO REDUCTORES
Hidróxido de aluminio-hidróxido de magnesio-simeticona/efavirenz (30 ml dosis única/400 mg dosis única) Famotidina/efavirenz (40 mg dosis única/400 mg dosis	Ni los antiacidos hidróxido de aluminio/magnesio, ni la famotidina alteraron la absorción de efavirenz.	No es de esperar que la administración concomitante de efavirenz con medicamentos que alteran el pH gástrico afecte a la absorción de efavirenz.

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única)
ANSIOLÍTICOS
Lorazepam/efavirenz (2 mg dosis única/600 mg una vez al día)	Lorazepam: AUC: Í7% (Í1 a T14) Cmax: Í16% (Í2 a Í32) Estos cambios no se consideran clínicamente significativos.	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
ANTICOAGULANTES
Warfarina/efavirenz Acenocumarol/efavirenz	Interacción no estudiada. Las concentraciones plasmáticas y los efectos de la warfarina o del acenocumarol están potencialmente aumentados o disminuidos por efavirenz.	Puede requerirse realizar un ajuste de dosis de warfarina o acenocumarol.
ANTICONVULSIVANTES
	Carbamazepina: AUC: 427% (420 a 433) Cmax: 420% (415 a 424) Cmm: 435% (424 a 444)
Carbamazepina/efavirenz (400 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Efavirenz: AUC: 436% (432 a 440) Cmax: 421% (4 15 a 426) Cmin: 447% (441 a 453) (reducción en las concentraciones de carbamazepina: inducción CYP3A4; reducción en las concentraciones de efavirenz: inducción de CYP3A4 y CYP2B6)	No puede hacerse una recomendación de dosis. Se debe considerar el tratamiento con otro anticonvulsivante alternativo. Los niveles plasmáticos de carbamazepina deben monitorizarse periódicamente.
	El AUC, Cmax y Cmin del metabolito epóxido de carbamazepina activa en el estado estacionario permaneció sin cambios. No se ha estudiado la administración concomitante de dosis más elevadas de efavirenz o carbamazepina.
Fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas CYP450	Esta interacción no se ha estudiado. Es posible que se produzca un aumento o reducción de las concentraciones plasmáticas de fenitoína, fenobarbital y otros anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas CYP450 cuando se administran concomitantemente con efavirenz.	Deben monitorizarse de forma periódica los niveles de anticonvulsivantes cuando se administra concomitantemente efavirenz con anticonvulsivantes que son sustratos de isoenzimas CYP450.
Ácido valproico/efavirenz (250 mg dos veces al día/600 mg una vez al día)	El efecto sobre la farmacocinética de efavirenz no es clínicamente significativo. Los datos limitados sugieren que no hay efecto clínicamente significativo sobre la	No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz. Los pacientes deben monitorizarse para el control de las convulsiones.

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	farmacocinética del ácido valproico.
V igabatrin/efavirenz Gabapentina/efavirenz	Esta interacción no se ha estudiado. No se esperan interacciones clínicamente significativas ya que vigabatrin y gabapentina se eliminan exclusivamente de forma inalterada por la orina y es improbable que compitan por las mismas enzimas metabólicas y vías de eliminación usadas por efavirenz.	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
ANTIDEPRESIVOS
Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRSs)
Sertralina/efavirenz (50 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Sertralina: AUC: 439% (427 a 450) Cmax: 429% (415 a 440) Cmm: 446% (431 a 458) Efavirenz: AUC: «-► Cmax: 111% (í 6 a T16) Cmin: ~ (inducción de CYP3A4)	Los aumentos de la dosis de sertralina deberán realizarse en función de la respuesta clínica. No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz.
Paroxetina/efavirenz (20 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Interacción farmacocinética clínicamente no significativa.	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
Fluoxetina/efavirenz	Esta interacción no se ha estudiado. Puesto que la fluoxetina presenta un perfil metabólico similar a paroxetina, por ejemplo, un efecto inhibidor de CYP2D6 potente, se espera que la fluoxetina tampoco presente interacciones.	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
INHIBIDOR DE LA I	IECAPTACIÓN DE DOPAMINA Y	ORADRENALINA
Bupropion/efavirenz [150 mg dosis única (liberación prolongada)/600 mg una vez al día]	Bupropion: AUC: 4 55% (448 a 462) Cmax: 434% (421 a 447) Hidroxibupropion: AUC: «-► Cmax: í 50% (Í20 a Í80) (inducción CYP2B6)	Los aumentos de la dosis de bupropion deben realizarse en función de la respuesta clínica, pero no debe excederse la dosis máxima recomendada de bupropion. No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz.
ANTIHISTAMÍNICOS
Cetirizina/efavirenz (10 mg dosis única/600 mg una vez al día)	Cetirizina: AUC: Cmax: 424% (418 a 430) Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. Efavirenz: Interacción farmacocinética clínicamente no significativa.	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
AGENTES CARDIOVASCULARES
Bloqueantes de los canales de calcio

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es parto» de medieamentos y Sfoouctos sarttanos

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Diltiazem/efavirenz (240 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Diltiazem: AUC: i 69% (i 55 a i 79) Cmax: 460% (i 50 a i 68) Cmm: i 63% (i44 a i 75) Desacetil diltiazem: AUC: i 75% (i 59 a i 84) Cmax: i 64% (i 57 a i 69) Cmm: i 62% (i44 a i 75) N-monodesmetil diltiazem: AUC: i 37% (i 17 a i 52) Cmax: i 28% (i 7 a i 44) Cmm: i 37% (i 17 a i 52) Efavirenz: AUC: T11% (Í5 a T18) Cmax: 116% (í6 a T26) Cmin: T13% (T1 a T26) (inducción CYP3A4) El aumento en los parámetros farmacocinéticos de efavirenz no se considera clínicamente significativo.	Los ajustes de dosis de diltiazem deberán realizarse en función de la respuesta clínica (consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto para diltiazem). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz.
Verapamilo, felodipino, nifedipino y nicardipino	Interacción no estudiada. Cuando se administra concomitantemente efavirenz con un bloqueante de los canales de calcio que sea sustrato de la enzima CYP3A4, hay una posible reducción de las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales de calcio.	Los ajustes de dosis para los bloqueantes de los canales de calcio deberán realizarse en función de la respuesta clínica (consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto para los bloqueantes de los canales de calcio).
MEDICAMENTOS HIPOLIPEMIANTES
Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa
Atorvastatina/efavirenz (10 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Atorvastatina: AUC: i 43% (i 34 a i 50) Cmax: i 12% (i1 a i 26) 2-hidroxi atorvastatina: AUC:i35% (i 13 a i 40) Cmax: i 13% (i0 a i 23) 4-hidroxi atorvastatina: AUC: i 4% (i0 a i 31) Cmax: i 47% (i9 a i 51) Total inhibidores HMG-CoA reductasa activa: AUC: i 34% (i 21 a i 41) Cmax: i 20% (i 2 a i 26)	Los niveles de colesterol deben monitorizarse periódicamente. Puede que sea necesario realizar un ajuste de la dosis de atorvastatina (consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto de atorvastatina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz.
Pravastatina/efavirenz (40 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Pravastatina: AUC: i 40% (i 26 a i 57) Cmax: i 18% (i 59 a T12)	Los niveles de colesterol deben monitorizarse periódicamente. Puede que sea necesario

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		realizar un ajuste de la dosis de pravastatina (consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto de pravastatina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz.
Simvastatina/efavirenz (40 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Simvastatina: AUC: i 69% (i 62 a i 73) Cmax: 476% (i 63 a i 79) Simvastatina ácida: AUC: i 58% (i 39 a i 68) Cmax: i 51% (i 32 a i 58) Total inhibidores de la HMG-CoA reductasa activa: AUC: i 60% (i 52 a i 68) Cmax: i 62% (i 55 a i 78) (inducción CYP3A4) La administración concomitante de efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina no afectó a los valores de AUC o Cmax de efavirenz.	Los niveles de colesterol deben monitorizarse periódicamente. Puede que sea necesario realizar un ajuste de la dosis de simvastatina (consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto de simvastatina). No es necesario realizar un ajuste de dosis para efavirenz
Rosuvastatina/efavirenz	Interacción no estudiada. Rosuvatastina se excreta en gran cantidad inalterada por vía fecal, por lo tanto no se espera interacción con efavirenz.	No es necesario realizar un ajuste de dosis para ninguno de estos medicamentos.
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Vía oral: Etinilestradiol+ norgestimato /efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg una vez al día /600 mg una vez al día)	Etinilestradiol: AUC: «-► Cmax: ^ Cmin: i8%(Í14 a i25) Norelgestromin (metabolito activo): AUC: i 64% (i 62 a i 67) Cmax: i 46% (i 39 a i 52) Cmin: i 82% (i 79 a i 85) Levonorgestrel (metabolito activo): AUC: i 83% (i 79 a i 87) Cmax: i 80% (i 77 a i 83) Cmin: i 86% (i 80 a i 90) (inducción de metabolismo) Efavirenz: interacción clínicamente no significativa. Se desconoce la importancia clínica de estos efectos.	Debe utilizarse un método de barrera fiable, además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6).
Inyectable:	En un estudio de interacción	Debido a que la información

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Acetato de depomedroxiprogesterona (DMPA)/efavirenz (150 mg IM dosis única de DMPA)	farmacológica de 3 meses, no se encontraron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de MPA, entre los pacientes que recibieron un tratamiento antirretroviral que contenía efavirenz y los pacientes que no recibieron tratamiento antirretroviral. Otros investigadores han obtenido resultados similares, aunque los niveles plasmáticos de MPA fueron más variables en el segundo estudio. En ambos estudios, los niveles plasmáticos de progesterona para aquellos pacientes que recibieron efavirenz y DMPA se mantuvieron bajos, resultado compatible con la supresión de la ovulación.	disponible es limitada, debe utilizarse un método de barrera fiable, además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6).
Implante: Etonogestrel/efavirenz	Interacción no estudiada. Podría esperarse un descenso en la exposición de etonogestrel (inducción del CYP3A4). Ocasionalmente se han notificado comunicaciones posteriores a la comercialización de fracaso de la anticoncepción con etonogestrel en pacientes expuestos a efavirenz.	Debe utilizarse un método de barrera fiable, además de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.6).
INMUNOSUPRESORES
Inmunosupresores metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/efavirenz	Interacción no estudiada. Podría esperarse un descenso en la exposición del inmunosupresor (inducción CYP3A4). No se espera que estos inmunosupresores afecten a la exposición de efavirenz.	Podría requerirse un ajuste de dosis para los inmunosupresores. Se recomienda monitorizar las concentraciones de inmunosupresores como mínimo hasta 2 semanas (hasta que se alcance una concentración estable) cuando se empieza o termina un tratamiento con efavirenz.
OPIÁCEOS
Metadona/efavirenz (mantenimiento estable, 35-100 mg una vez al día/600 mg una vez al día)	Metadona: AUC: 452% (433 a 466) Cmax: 445% (425 a459) (inducción CYP3A4) En un estudio en pacientes infectados por VIH consumidores de drogas por vía intravenosa, la administración concomitante de efavirenz con metadona produjo un descenso en los niveles plasmáticos de metadona y síndrome de abstinencia a opiáceos. La dosis de metadona se aumentó una media del 22% para aliviar los	Los pacientes deben ser monitorizados respecto a los signos del síndrome de abstinencia y deberá aumentarse sus dosis de metadona, para aliviar los síntomas del síndrome de abstinencia.

^a intervalos de confianza del 90% a menos que indique lo contrario. ^b intervalos de confianza del 95%.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Ver más abajo y la sección 5.3. No debe utilizarse efavirenz durante el embarazo a no ser que la situación clínica del paciente requiera dicho tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con efavirenz.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Se deberán utilizar siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u otros anticonceptivos hormonales, ver sección 4.5). Debido a la larga vida media de efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas tras finalizar el tratamiento con efavirenz.

Embarazo

Desde Julio de 2010, el Registro de Embarazos con Antirretrovirales (APR) ha recibido notificaciones prospectivas de 718 embarazos expuestos durante el primer trimestre a regímenes conteniendo efavirenz, que resultaron en 604 nacidos vivos. Se notificó un caso de defecto del tubo neural, y la frecuencia y el patrón de los otros defectos congénitos fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes que no contenían efavirenz, así como los observados en controles VIH negativos. La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general varía entre 0,5-1 caso por 1.000 recién nacidos vivos. En total ha habido seis notificaciones retrospectivas de hallazgos relacionados con defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, todos en madres expuestas en el primer trimestre a regímenes conteniendo efavirenz. No se ha establecido una relación causal de estos acontecimientos con el uso de efavirenz, y se desconoce el denominador. Debido a que los defectos del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre de embarazo.

Se han observado malformaciones en fetos de monos tratados con efavirenz (ver sección 5.3).

Lactancia

Se ha mostrado que efavirenz se excreta en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de efavirenz en recién nacidos/niños. No se puede excluir el riesgo en niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con efavirenz. Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

El efecto de efavirenz sobre la fertilidad de ratas macho o hembra solamente ha sido evaluado a dosis que alcanzaron exposiciones sistémicas al medicamento equivalentes o por debajo de las alcanzadas en humanos a las dosis recomendadas de efavirenz. En estos estudios, efavirenz no afectó al apareamiento ni a la fertilidad de ratas macho o hembra (dosis hasta 100 mg/kg/dos veces al día), y no afectó al esperma ni a las crías de las ratas macho tratadas (dosis hasta 200 mg/dos veces al día). El rendimiento reproductivo de las crías nacidas de ratas hembra tratadas con efavirenz no se vio afectado.

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4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Efavirenz puede producir mareos, trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

a.    Resumen del perfil de seguridad

Efavirenz se ha estudiado en más de 9.000 pacientes. En un subgrupo de 1.008 pacientes adultos que recibieron 600 mg diarios de efavirenz en combinación con IPs y/o INTIs en ensayos clínicos controlados, las reacciones adversas notificadas más frecuentemente, consideradas como mínimo de gravedad moderada, notificadas en al menos un 5% de los pacientes fueron: erupción cutánea (11,6%), mareos (8,5%), náuseas (8,0%), cefalea (5,7%) y fatiga (5,5%). Las reacciones adversas más relevantes asociadas a efavirenz son erupción y síntomas del sistema nervioso. Los síntomas del sistema nervioso generalmente empiezan inmediatamente después del inicio del tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2-4 semanas. En pacientes tratados con efavirenz se han notificado reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas psiquiátricas incluyendo depresión grave, muerte por suicidio, y comportamiento tipo psicótico; y convulsiones. La administración de efavirenz con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz y conducir a un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver sección 4.4).

En un ensayo clínico controlado (006), se evaluó el perfil de seguridad a largo plazo de tratamientos que contenían efavirenz, en los que los pacientes recibieron efavirenz + zidovudina + lamivudina (n= 412, duración media 180 semanas), efavirenz + indinavir (n= 415, duración media 102 semanas) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n= 401, duración media 76 semanas). En este estudio, no se relacionó la administración de efavirenz a largo plazo con la aparición de ningún problema nuevo de seguridad.

b.    Listado tabulado de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas graves o moderadas consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento (según la asignación de los investigadores) que se notificaron en los ensayos clínicos en los que se administró efavirenz a las dosis recomendadas como parte de una terapia combinada (n = 1.008). También se enumeran en cursiva las reacciones adversas observadas en la postcomercialización en asociación a tratamientos antirretrovirales conteniendo efavirenz. La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando el siguiente convenio: muy frecuentes (= 1/10); frecuentes (= 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (= 1/1.000 a < 1/100); raras (= 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes	Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes	Hipertrigliceridemia*
Poco frecuentes	Hipercolesterolemia*
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	Sueños anormales, ansiedad, depresión, insomnio*
Poco frecuentes	Inestabilidad emocional, agresividad, estado de confusión, euforia, alucinaciones, manía, paranoia, psicosisf, intento de suicidio, ideas suicidas*
Raras	Delirios$, neurosis$, suicidio
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Alteraciones de la coordinación cerebelar y del equilibriof, trastornos de la concentración (3,6%), mareos (8,5%), dolor de cabeza (5,7%), somnolencia (2,0%)*

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Poco frecuentes	Agitación, amnesia, ataxia, coordinación anormal, convulsiones, pensamientos anormales, * temblorf
Trastornos oculares
Poco frecuentes	Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes	Tinnitusf, vértigo
Trastornos vasculares
Frecuentes	Ruborf
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos
Poco frecuentes	Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes	Aumento de aspartato aminotransferasa (AST)*, aumento de alanina aminotransferasa (ALT)*, aumento de gamma-glutamiltransferasa (GGT)*
Poco frecuentes	Hepatitis aguda
Raras	Fallo hepáticof,*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	Erupción cutánea (11,6%)
Frecuentes	Prurito
Poco frecuentes	Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson*
Raras	Dermatitis fotoalérgicaf
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes	Ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	Fatiga

*ver sección c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas para más detalles. f Estas reacciones adversas se identificaron a través de los estudios de vigilancia postcomercialización; sin embargo, las frecuencias se determinaron utilizando datos de 16 ensayos clínicos (n=3.969).

{ Estas reacciones adversas se identificaron a través de la vigilancia postcomercialización pero no se notificaron como efectos relacionados con el medicamento para pacientes tratados con efavirenz en 16 ensayos clínicos. La categoría de frecuencia "rara" se definió de acuerdo a la Directriz sobre Resumen de Características del Producto (SmPC) (rev. 2, Sept 2009) en base a un límite superior estimado del 95% del intervalo de confianza para 0 eventos dado el número de pacientes tratados con efavirenz en estos ensayos clínicos (n= 3.969).

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Erupción cutánea

En los ensayos clínicos, el 26% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz experimentó erupción cutánea, frente al 17% de los pacientes tratados en los grupos control. La erupción cutánea se consideró relacionada con el tratamiento en un 18% de los pacientes tratados con efavirenz. Se produjo erupción grave en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz, y el 1,7% de los pacientes abandonó el tratamiento a causa de la erupción. La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente del 0,1%.

Normalmente las erupciones consisten en erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadas que se producen durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió durante el tratamiento continuado de efavirenz en el

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transcurso de un mes. El tratamiento con efavirenz puede reiniciarse en aquellos pacientes en los que se suspendió el tratamiento a causa de la erupción. Se recomienda la utilización de los antihistamínicos y/o corticoesteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz.

La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se haya suspendido el tratamiento con otros agentes antirretrovirales de la clase INNTI es limitada. Las tasas notificadas de erupciones cutáneas recurrentes tras un cambio desde un tratamiento con nevirapina a un tratamiento con efavirenz, basado principalmente en datos de una cohorte retrospectiva de la literatura publicada, varía en un rango del 13 al 18%, comparable a la tasa observada en pacientes tratados con efavirenz en estudios clínicos (ver sección 4.4).

Síntomas psiquiátricos

Se han notificado reacciones adversas psiquiátricas graves en pacientes tratados con efavirenz. En ensayos clínicos controlados, las frecuencias de acontecimientos psiquiátricos graves específicos fueron:

Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de reacciones adversas psiquiátricas graves con frecuencias que varían en un rango de 0,3% para reacciones maníacas a un 2,0% tanto para depresión grave como para ideas suicidas. Ha habido también notificaciones postcomercialización de muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico.

Trastornos del sistema nervioso

En ensayos clínicos controlados, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, aunque no las únicas descritas, fueron mareos, insomnio, somnolencia, falta de concentración y sueños anormales. El 19% de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso con una intensidad de moderada a grave (grave 2%) en comparación con el 9% (grave 1%) de los pacientes del grupo control. En los ensayos clínicos, el 2% de los pacientes tratados con efavirenz interrumpió el tratamiento debido a dichos síntomas.

Los síntomas del sistema nervioso normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras 2-4 semanas. En un ensayo con voluntarios no infectados, el tiempo medio hasta la aparición de un síntoma del sistema nervioso representativo fue de 1 hora desde la administración de la dosis y la duración media de dicho síntoma fue de 3 horas. Los síntomas del sistema nervioso pueden aparecer con más frecuencia si se administra efavirenz junto con las comidas posiblemente debido a un aumento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 5.2). La administración de este medicamento a la hora de acostarse parece que mejora la tolerancia a estos síntomas, y es recomendable durante las primeras semanas del tratamiento y en aquellos pacientes que continúen experimentando dichos síntomas (ver sección 4.2). No se ha observado ningún beneficio con la reducción de la dosis o la división de la dosis diaria.

El análisis de los datos a largo plazo mostró que a partir de 24 semanas de tratamiento, la incidencia de síntomas del sistema nervioso de nueva aparición en los pacientes tratados con efavirenz era similar a la obtenida en el brazo de control.

Fallo hepático

Algunas de las notificaciones de fallo hepático postcomercialización, incluyendo casos en pacientes que no tenían enfermedad hepática preexistente u otros factores de riesgo identificables, se caracterizaron por un curso fulminante, progresando en algunos casos hasta trasplante o muerte.

Síndrome de Reconstitución Inmune

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En los pacientes infectados por VIH que presenten una deficiencia inmune grave, en el momento en el que se inicie la terapia antirretroviral combinada (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (ver sección 4.4).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Alteraciones en pruebas de laboratorio

Enzimas hepáticas: se observaron elevaciones de AST y ALT de más de cinco veces el límite superior del rango normal (LSN) en el 3% de 1.008 pacientes tratados con 600 mg de efavirenz (5-8% después del tratamiento a largo plazo en el estudio 006). Se observaron elevaciones similares en pacientes tratados con regímenes de control (5% después del tratamiento a largo plazo). Se detectaron elevaciones de GGT de más de cinco veces el límite superior del rango normal en un 4% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz y en 1,5-2% de los pacientes tratados con regímenes de control (7% de pacientes tratados con efavirenz y 3% de pacientes tratados con regímenes de control después del tratamiento a largo plazo). Las elevaciones aisladas de GGT en pacientes que recibieron efavirenz pueden reflejar inducción enzimática. En el estudio a largo plazo (006), un 1% de los pacientes de cada brazo interrumpieron el tratamiento debido a alteraciones hepáticas o del sistema biliar.

Amilasa : en ensayos clínicos en los que se incluyeron 1.008 pacientes, se observaron elevaciones asintomáticas de los niveles séricos de amilasa de más de 1,5 veces el límite superior del rango normal, en el 10% de los pacientes tratados con efavirenz y el 6% de los pacientes tratados con los regímenes de control. Se desconoce la relevancia clínica del aumento asintomático de los niveles séricos de amilasa.

Lípidos: se han observado elevaciones del 10-20% de los niveles de colesterol total en algunos voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. En varios ensayos clínicos con pacientes naive a los que se les administraba regímenes que contenían efavirenz, se observaron aumentos del colesterol total, colesterol-HDL y triglicéridos a las 48 semanas de tratamiento (21-31%, 23-34% y 23-49%, respectivamente). La proporción de pacientes con un índice de colesterol total/colesterol-HDL superior a 5, permaneció inalterada. La magnitud de los cambios en los niveles lipídicos puede estar influenciada por factores como la duración del tratamiento y la presencia de otros medicamentos en el tratamiento antirretroviral.

Interacción con la prueba de cannabis : efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en orina, en voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. Los resultados falsos positivos solo se observaron cuando se utilizó para el análisis el método de THC (delta-l-tetrahidrocannabinol) de Niveles Múltiples CEDIA DAU, el cual se usó para el examen, y no se han observado con otros métodos de análisis de cannabinoides incluidos los métodos usados para la confirmación de resultados positivos.

d. Población pediátrica

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Las reacciones adversas en niños fueron generalmente similares a las observadas en los pacientes adultos. La erupción cutánea se observó con mayor frecuencia en niños (en un ensayo clínico en el que se incluyeron 57 niños que recibieron efavirenz durante un periodo de 48 semanas, se observó erupción cutánea en un 46% de los pacientes) y fue más frecuentemente de mayor intensidad que en los adultos (se notificaron casos de erupción cutánea grave en el 5,3% de los niños). Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz en niños, deberá considerarse la administración de un tratamiento profiláctico con los antihistamínicos apropiados. Aunque es difícil detectar la aparición de alteraciones del sistema nervioso en niños pequeños, en general estos trastornos fueron menos frecuentes en los niños y por lo general muy leves. En el ensayo de 57 niños, el 3,5% de los pacientes presentaron alteraciones del sistema nervioso de intensidad moderada, siendo la más frecuente el mareo. Ningún niño presentó síntomas graves o tuvo que interrumpir el tratamiento debido a los trastornos del sistema nervioso.

e. Otras poblaciones especiales

Enzimas hepáticas en hepatitis B o C en pacientes co-infectados: en los datos del ensayo 006 a largo plazo, 137 pacientes tratados con una terapia combinada que contenía efavirenz (mediana de la duración del tratamiento 68 semanas) y 84 en el brazo control (mediana de la duración del tratamiento 56 semanas) fueron seropositivos a la exploración para hepatitis B (antígeno de superficie positivo) y/o hepatitis C (anticuerpos frente a hepatitis C positivo). Entre estos pacientes co-infectados del estudio 006 se observaron elevaciones de AST de más de cinco veces el límite superior del rango normal en un 13% de los pacientes incluidos en los brazos de tratamiento con efavirenz y en un 7% en los del brazo control, y elevaciones de ALT de más de cinco veces el límite superior del rango normal (LSN), desarrollado en un 20% y en un 7% respectivamente. Entre los pacientes co-infectados, el 3% de aquellos tratados con efavirenz y el 2% del brazo control, abandonaron el estudio debido a alteraciones hepáticas (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

4.9 Sobredosis

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han notificado más trastornos del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

El tratamiento de la sobredosis de efavirenz debe consistir en medidas de apoyo generales como monitorización de los signos vitales y observación de la condición clínica del paciente. Puede administrarse carbón activo para facilitar la eliminación del efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con efavirenz. Como efavirenz se une en una elevada proporción a proteínas, es improbable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, código ATC: J05AG03

Mecanismo de acción

Efavirenz es un INNTI de VIH-1. Efavirenz es un inhibidor no competitivo de la transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del VIH-2 o las polimerasas de ADN celular (a, P, y ó

5).

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Actividad antiviral

La concentración de efavirenz libre in vitro necesaria para conseguir una inhibición entre el 90 y el 95% de aislados de virus salvajes de cepas resistentes a zidovudina y aislados clínicos, osciló entre 0,46 y 6,8 nM en líneas de células linfoblastoides, células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) y cultivos de macrófagos/monocitos.

Resistencias

En cultivo celular, la potencia de efavirenz frente a variantes virales con sustituciones de aminoácidos en las posiciones 48, 108, 179, 181 o 236 en TR o variantes con sustituciones de aminoácidos en la proteasa fue similar a la observada frente a las cepas virales de tipo salvaje. Las sustituciones puntuales que produjeron una resistencia mayor frente a efavirenz en el cultivo celular corresponden a un cambio de leucina-a-isoleucina en la posición 100 (L100I, resistencia de 17 a 22 veces) y de lisina-a-asparragina en la posición 103 (K103N, resistencia de 18 a 33 veces). Se observó una pérdida de susceptibilidad superior a 100 veces frente a variantes de VIH que expresaban K103N además de otras sustituciones de aminoácidos en TR.

Durante los ensayos clínicos de efavirenz en combinación con indinavir o zidovudina + lamivudina, K103N fue la sustitución de la TR observada con mayor frecuencia en aislados virales de pacientes que experimentaron un efecto rebote significativo en la carga viral. Esta mutación se observó en el 90% de los pacientes que recibieron efavirenz y que presentaron fracaso virológico. También se observaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 de TR, pero con frecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. El patrón de las sustituciones de aminoácidos en la TR, que se relaciona con la resistencia a efavirenz fue independiente del resto de los medicamentos antivirales utilizados en combinación con efavirenz.

Resistencia cruzada

En cultivos celulares los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina demostraron que la sustitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres INNTIs. Dos de los tres aislados clínicos resistentes a delavirdina examinados presentaron resistencia cruzada a efavirenz y contenían la sustitución K103N. Un tercer aislado que contenía una sustitución en la posición 236 de la TR no presentó resistencia cruzada a efavirenz.

Se evaluaron los aislados virales recuperados de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes incluidos en los ensayos clínicos de efavirenz, que habían dado muestras de fracaso al tratamiento (rebrote de carga viral) para evaluar su susceptibilidad a los INNTIs. Trece de los aislados anteriormente caracterizados como resistentes a efavirenz resultaron también resistentes a nevirapina y delavirdina. Cinco de estos aislados resistentes a INNTIs tenían mutaciones K103N o una sustitución valina-a-isoleucina en la posición 108 (V108I) de la TR. Tres de los aislados virales de pacientes en los que había fallado el tratamiento con efavirenz en los que se hicieron pruebas, permanecieron sensibles a efavirenz en cultivo celular y también fueron sensibles a nevirapina y delavirdina.

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a la implicación de diferentes enzimas. El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz e INTIs es bajo debido a los diferentes sitios de unión sobre el objetivo y al mecanismo de acción.

Eficacia clínica

No se ha estudiado la actividad de efavirenz en pacientes con VIH avanzado, es decir con recuentos de CD4 < 50 células/mm3, ni en pacientes tratados previamente con IP o con INNTIs (inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa), en ensayos controlados. La experiencia obtenida en ensayos clínicos controlados sobre las combinaciones que incluyen didanosina o zalcitabina, es limitada.

Dos ensayos controlados (006 y ACTG 364) de aproximadamente un año de duración en los que se administró efavirenz en combinación con INTIs y/o IPs, han demostrado una reducción de la carga viral por debajo del límite de cuantificación del ensayo y un aumento de los linfocitos CD4 en pacientes infectados por VIH, tanto naive para el tratamiento antirretroviral, como tratados previamente con INTIs.

El ensayo 020 mostró una actividad similar en pacientes previamente tratados con INTIs durante 24

24 de 29    ministkode

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia esparto» de medie amentos y proouctos saltaros

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semanas. En estos estudios, la dosis administrada de efavirenz fue de 600 mg una vez al día; y la de indinavir fue de 1.000 mg cada 8 horas cuando se empleaba junto con efavirenz y de 800 mg cada 8 horas cuando se empleaba en monoterapia. La dosis administrada de nelfinavir fue de 750 mg tres veces al día. En cada uno de estos ensayos se emplearon las dosis normales de INTI administradas cada 12 horas.

El ensayo 006 , fue un estudio abierto, aleatorizado en el que se comparaban las combinaciones efavirenz + zidovudina + lamivudina vs efavirenz + indinavir con indinavir + zidovudina + lamivudina en 1.266 pacientes. Uno de los criterios de inclusión de dichos pacientes fue no haber sido tratados previamente con efavirenz, lamivudina, INNTI o IP. La media basal del recuento de células CD4 fue de 341 células /mm3 y la media basal del nivel VIH-ARN fue 60,250 copias/ml. Los resultados de eficacia del ensayo 006 en un subgrupo de 614 pacientes que habían sido incluidos durante al menos 48 semanas se encuentran en la Tabla 2. En el análisis del porcentaje de respuesta, a los pacientes que interrumpieron el estudio de forma temprana por cualquier causa o para los que no se disponía de medidas de VIH-ARN, que iban precedidas o seguidas de determinaciones por encima del límite de cuantificación de la prueba, se les asignó un valor de VIH-ARN superior a 50 o por encima de 400 copias/ml en los puntos de tiempo no medidos (NC= F).

Tabla 2: Resultados de eficacia del ensayo 006

		Porcentaje de respuestas (NC=Fa) Plasma VIH-ARN		Cambio medio del recuento basal de células CD4 Células/mm3 (E.E.M.)c
		<400 copias/ml (95% I.C.b)	<50 copias/ml (95% I.C.b)
Régimen tratamientod	n	48 semanas	48 semanas	48 semanas
EFV+ZDC+3TC	202	67% (60%, 73%)	62% (55%, 69%)	187 (11,8)
EFV+IDV	206	54%	48%	177
		(47%, 61%)	(41%, 55%)	(11,3)
IDV+ZDC+3TC	206	45% (38%, 52%)	40% (34%, 47%)	153 (12,3)

^a NC= F, no completó = fracaso. ^b I.C. intervalo de confianza. ^c E.E.M., error estándar de la media.

^d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir.

Los resultados a largo plazo a 168 semanas del ensayo 006 (160 pacientes completaron el estudio con EFV+IDV, 196 pacientes con EFV+ZDV+3TC y 127 pacientes con IDV+ZDV+3TC, respectivamente) sugieren la durabilidad de la respuesta en términos de proporciones de pacientes con niveles de VIH-ARN < 400 copias/ml, VIH-ARN < 50 copias/ml y en términos de cambio medio del recuento basal de células CD4.

Los resultados de eficacia de los ensayos ACTG 364 y 020 se encuentran en la Tabla 3. En el ensayo ACTG 364 se incluyeron 196 pacientes que habían sido tratados previamente con INTIs pero no con IPs o INNTIs. En el ensayo 020 se incluyeron 327 pacientes que habían sido tratados con INTIs pero no con IPs o INNTIs. Los investigadores podían cambiar el tratamiento INTI de los pacientes, una vez que estos eran incluidos en el ensayo. Las tasas de respuesta fueron superiores en los pacientes a los que se cambió el tratamiento INTI.

Tabla 3: Resultados de eficacia de los ensayos ACTG 364 y 020

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SBS

		Porcentajes d (NC=Fa) Plasma VIH-A]		de respuesta N		Cambio medio del recuento basal de células CD4
Número del ensayo/Regímenes de tratamientob	n	%	(95% I.C.c)	%	(95% JO_	Células/mm3	(E.E.Md)
Ensayo ACTG 364 48 semanas		<500 copias/ml		<50 copias/ml
EFV+NFV+INTIs	65	70	(59,82)	—	—	107	(17,9)
EFV+INTIs	65	58	(46,70)	—	—	114	(21,0)
NFV+INTIs	66	30	(19,42)	—	—	94	(13,6)
Ensayo 020 24 semanas		<400 copias/ml		<50 copias/ml
EFV+IDV+INTIs	157	60	(52,68)	49	(41,58)	104	(9,1)
IDV+INTIs	170	51	(43,59)		(30,45)	77	(9,9)

^a NC=F, no completó= fracaso

^b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina, IDV, indinavir, INTI, inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa; NFV, nelfinavir.

^c I.C., intervalo de confianza para la proporción de pacientes con respuesta. ^d E.E.M., error estándar de la media.

— no realizado

Población _ pediátrica

ACTG 382 es un ensayo en curso no controlado, en el que se han incluido 57 pacientes pediátricos (3 - 16 años) previamente tratados con INTI y cuyo objetivo es la caracterización de la farmacocinética, la actividad antiviral y la seguridad de efavirenz en combinación con nelfinavir (20 - 30 mg/kg tres veces al día) y uno o más INTIs. La dosis inicial de efavirenz fue la equivalente a una dosis de 600 mg (ajustada por tamaño corporal basado en el peso). La tasa de respuesta, basándose en el análisis NC = F del porcentaje de pacientes con VIH-ARN plasmático < 400 copias/ml a las 48 semanas fue del 60%, (95%, I.C. 47, 72), y del 53% (I.C. 40, 66) basándose en el porcentaje de pacientes con VIH-ARN plasmático < 50 copias/ml. La media de los recuentos de células CD4 aumentó en 63 ± 34,5 células/mm3 respecto al recuento basal. La durabilidad de la respuesta fue similar a la observada en pacientes adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Se alcanzaron unas concentraciones plasmáticas pico de efavirenz de entre 1,6 - 9,1 micromolar (pM) a las 5 horas después de la administración de dosis orales únicas de 100 mg a 1.600 mg a voluntarios no infectados. Se observaron aumentos de la Cmáx y el AUC dependientes de la dosis hasta una dosis máxima de 1.600 mg; dichos aumentos no fueron proporcionales sino que fueron inferiores a lo esperable, lo que sugiere que hay una absorción reducida a dosis más elevadas. El tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas pico (3-5 horas) no se modificó con la administración de dosis múltiples, y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzaron a los 6 - 7 días.

Los valores medios de la Cmáx, la Cmín y el AUC en estado estacionario de pacientes infectados por VIH fueron lineales con dosis diarias de 200 mg, 400 mg y 600 mg. En 35 pacientes que recibieron 600 mg de efavirenz una vez al día, la Cmáx plasmática media en el estado estacionario fue de 12,9 ± 3,7 pM (29%) [media ± D.S. (% C.V.)], la Cmín en estado estacionario fue de 5,6 ± 3,2 pM (57%), y el AUC fue de 184 ± 73 pMh (40%).

Efecto de los alimentos

En voluntarios no infectados, la biodisponibilidad de una dosis única de 600 mg de efavirenz en forma de cápsulas duras aumentó en un 22% cuando se les administraba junto con una comida de alto contenido en

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grasas y en un 17% cuando se les administraba una comida normal, si se compara con la biodisponibilidad de una dosis de 600 mg administrada en ayuno (ver sección 4.4).

Distribución

Efavirenz presenta un alto porcentaje de fijación a las proteínas plasmáticas humanas (aproximadamente 99,5 - 99,75%), en especial a albúmina. En pacientes infectados por VIH-1 (n = 9) que recibieron entre 200 a 600 mg de efavirenz una vez al día durante al menos un mes de tratamiento, las concentraciones del medicamento en el líquido cefalorraquídeo oscilaron entre 0,26 y 1,19% (promedio 0,69%) respecto a la concentración plasmática. Esta proporción es aproximadamente 3 veces superior a la fracción de efavirenz no unida a las proteínas (libre) en plasma.

Biotransformación

Ensayos clínicos en humanos y estudios in vitro en los que se utilizaron microsomas hepáticos humanos han demostrado que efavirenz se metaboliza principalmente a través del sistema del citocromo P450 con la obtención de metabolitos hidroxilados, que posteriormente sufren un proceso de glucuronidación. Estos metabolitos son esencialmente inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro sugieren que CYP3A4 y CYP2B6 son las principales isoenzimas responsables del metabolismo del efavirenz, y que el efavirenz inhibe las isoenzimas de P450, 2C9, 2C19 y 3A4. En los estudios in vitro efavirenz no inhibió CYP2E1 e inhibió CYP2D6 y CYP1A2 sólo a concentraciones muy superiores a las alcanzadas en clínica.

En pacientes con la variante genética homocigótica G516T de la isoenzima CYP2B6, puede incrementarse la exposición plasmática a efavirenz. Se desconocen las implicaciones clínicas de una asociación de este tipo, sin embargo no puede excluirse la posibilidad de que aumente la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas asociadas a efavirenz.

Se ha visto que efavirenz induce al CYP3A4 y CYP2B6, dando lugar a la inducción de su propio metabolismo, que puede ser clínicamente relevante en algunos pacientes. En voluntarios no infectados, la administración de dosis múltiples de 200 - 400 mg al día durante 10 días produjo una acumulación del medicamento inferior a la prevista (22 - 42% inferior) y una vida media más corta comparada con la administración a dosis única (ver debajo). También se ha visto que efavirenz induce a la UGT1A1. Las exposiciones de raltegravir (un sustrato de la UGT1A1) se reducen en presencia de efavirenz (ver sección 4.5, tabla 3). Aunque los datos in vitro sugieren que efavirenz inhibe el CYP2C9 y CYP2C19, ha habido informes contradictorios tanto de exposiciones aumentadas como disminuidas a sustratos de estas enzimas cuando se co-administran con efavirenz in vivo, El efecto neto de la administración concomitante no está claro.

Eliminación

Efavirenz posee una vida media relativamente larga de al menos 52 horas después de la administración de dosis únicas y 40 - 55 horas tras dosis múltiples. Aproximadamente un 14 - 34% de una dosis de efavirenz marcada radiactivamente se recupera en la orina y menos de un 1% de la dosis se excreta en la orina como efavirenz sin alterar.

Insuficiencia hepática

En un ensayo a dosis única, la vida media se duplicaba en el único paciente con insuficiencia hepática grave (Child Pugh Clase C), indicando un riesgo mucho mayor de acumulación. Un ensayo a dosis múltiple no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética de efavirenz en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh Clase A) comparado con controles. Hubo datos insuficientes para determinar si la insuficiencia hepática o renal (Child Pugh Clase B o C) afecta a la farmacocinética de efavirenz.

Sexo, raza, personas de edad avanzada

Aunque los datos limitados sugieren que las mujeres y los pacientes asiáticos o provenientes de las islas del Pacífico podrían presentar una mayor exposición a efavirenz, no parecen ser menos tolerantes a efavirenz. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada.

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Población _ pediátrica

En 49 pacientes pediátricos que recibieron el equivalente de una dosis de 600 mg de efavirenz (dosis ajustada en función del tamaño corporal calculado en base al peso), la Cmáx en el estado estacionario fue de 14,1 pM, la Cmín en el estado estacionario fue de 5,6 pM y el AUC fue 216 pMh. La farmacocinética de efavirenz en pacientes pediátricos fue similar a la de los adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Efavirenz no fue mutagénico o clastogénico en ensayos de genotoxicidad convencionales.

Efavirenz indujo reabsorciones fetales en ratas. Se observaron malformaciones en 3 de 20 fetos/crías recién nacidas de monos cynomolgus a los que se administró efavirenz usando dosis que produjeron concentraciones plasmáticas de efavirenz similares a las observadas en humanos. Se observó anencefalia y anoftalmia unilateral con macroglosia secundaria en un feto, microoftalmia en otro y fisura palatina en un tercero. No se observaron malformaciones en fetos de ratas y conejos tratados con efavirenz.

Se observó hiperplasia biliar en monos cynomolgus tratados con efavirenz durante = 1 año a una dosis que produjo valores medios de AUC aproximadamente 2 veces superiores a los valores obtenidos en humanos con la dosis recomendada. La hiperplasia biliar revirtió al suspender la administración. Se ha observado fibrosis biliar en ratas. Se observaron convulsiones no mantenidas en algunos monos tratados con efavirenz durante = 1 año a dosis que producían unos valores de AUC de 4 a 13 veces mayores que los obtenidos en humanos a las dosis recomendadas (ver secciones 4.4 y 4.8).

Estudios de carcinogénesis mostraron un aumento de la incidencia de tumores hepáticos y pulmonares en ratones hembra, si bien este aumento no se observó en ratones machos. Se desconoce el mecanismo de formación del tumor y su potencial relevancia en humanos.

Los estudios de carcinogénesis en ratones macho y ratas tanto macho como hembra, fueron negativos. Mientras se desconozca el potencial carcinogénico en humanos, estos datos sugieren que el beneficio clínico de efavirenz supera el potencial riesgo carcinogénico en humanos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina (PH 101) (E460) Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (LH-21) Lactosa monohidrato

Hidroxipropilcelulosa (grado de viscosidad bajo) Sílice coloidal anhidra Crospovidona (tipo B)

Laurilsulfato sódico

Celulosa microcristalina (PH 200) (E460) Crospovidona (tipo A)

Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Hipromelosa tipo 2910 (E464)

Macrogol

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

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6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Efavirenz Aurobindo 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG está disponible en blísteres transparentes de PVC/PVdC-lámina de aluminio y en frascos de polietileno de alta densidad (HPDE) blancos opacos con cierre blanco opaco de polipropileno.

Tamaños de envase:

Blísteres : 30 y 90 comprimidos.

Frascos HPDE : 30, 90 y 500 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Aurobindo, S.L.U. c/ Hermosilla 11, 4°A 28001 Madrid Teléfono: 91-661.16.53 Fax: 91-661.91.76

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Noviembre 2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Mayo 2014.

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