ECTREN

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ECTREN® 5 mg,

ECTREN® 20 mg ECTREN® 40 mg

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Comprimidos con 5, 20 y 40 mg de quinapril (como hidrocloruro).

Para lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión: ECTREN® está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial. ECTREN^® es efectivo tanto en monoterapia como asociado a diuréticos o beta-bloqueantes en pacientes con hipertensión.

Insuficiencia cardíaca congestiva: ECTREN® es efectivo en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva cuando se administra asociado a un diurético y/o a un glucósido cardíaco.

4.2.    Posología y forma de administración

ECTREN^® puede ser administrado durante o después de las comidas, ya que no afectan a su absorción.

Hipertensión

Monoterapia: La dosis inicial recomendada de ECTREN® en pacientes que no toman diuréticos es de 10 mg una vez al día. Dependiendo de la respuesta clínica, la pauta puede ser modificada (duplicando la dosis) hasta una dosis de mantenimiento de 20 a 40 mg/día administrados como dosis única o divididos en dos tomas. En general, el ajuste de dosis debe de realizarse en intervalos de 4 semanas. En la mayoría de los pacientes en régimen de una sola dosis diaria se mantiene el control de la tensión arterial a largo plazo. Han sido tratados pacientes con dosis de ECTREN® de hasta 80 mg/día.

Tratamiento concomitante con diuréticos: En los pacientes que al mismo tiempo reciban diuréticos, la dosis inicial recomendada de ECTREN® es de 5 mg siendo modificada (según se describe anteriormente) hasta conseguir la respuesta óptima (ver sección 4.5).

Insuficiencia cardíaca congestiva

ECTREN® está indicado como terapia coadyuvante asociada a diuréticos y/o glicósidos cardíacos. La dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva es 5 mg una vez al día,; a

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Sugerencias ft@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

continuación, el paciente deberá ser cuidadosamente monitorizado para descartar hipotensión sintomática. Si la dosis inicial de ECTREN® es bien tolerada, los pacientes podrán ser titulados hasta la dosis efectiva, generalmente de 20 a 40 mg/día administrados como dosis única o divididos en dos dosis, asociado a la terapia concomitante.

Disfunción renal: Datos farmacocinéticos indican que la eliminación de quinapril es dependiente del nivel de función renal. La dosis inicial recomendada de ECTREN® es 5 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min y 2,5 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min. Si la dosis inicial es bien tolerada, ECTREN® puede ser administrado al día siguiente como dosis única o dividido en dos tomas. En la ausencia de hipotensión excesiva o deterioro significativo de la función renal, la dosis puede ser aumentada en intervalos semanales en base a la respuesta clínica y hemodinámica.

Los datos farmacocinéticos indican que la vida media aparente de eliminación del quinaprilato aumenta a medida que desciende el aclaramiento renal de creatinina. El plan de dosificación inicial obtenido de estudios clínicos y farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal es el siguiente:

Aclaramiento de Creatinina. (ml/min)    Dosis inicial máxima

recomendada (mg/día)

>60	10
30-60	5
10-30	2.5
<10	*

* No hay suficiente experiencia por el momento para permitir recomendaciones de dosis específicas para estos pacientes.

4.3.    Contraindicaciones

ECTREN^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al producto o a cualquiera de sus componentes y en pacientes con historia de angioedema relacionado con el consumo previo de otro inhibidor de la ECA (enzima conversora de angiotensina). No se ha evaluado la sensibilidad cruzada con otros inhibidores de la ECA.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Angioedema de cabeza y cuello: Se han descrito casos de angioedema en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido un 0,1% de los pacientes tratados con quinapril. Si durante el curso del tratamiento aparece estridor laríngeo o edema facial, lingual o de glotis, la administración de quinapril deberá ser discontinuada inmediatamente, el paciente será tratado según criterio médico y observado hasta que desaparezca la hinchazón. En los casos en los que el edema predomine en cara y labios la situación se resuelve generalmente sin tratamiento, no obstante el uso de antihistamínicos puede ser beneficioso para la remisión de la sintomatología. Sin embargo la aparición de angioedema en la zona laríngea puede ser fatal. Cuando la zona afectada sea potencialmente crítica para el flujo aéreo (lengua, glotis o laringe), se deberá administrar rápidamente el tratamiento adecuado (ej. adrenalina subcutánea al 1:1000 (0.3 a 0.5 ml ).

Se ha comunicado una mayor incidencia de angioedema en los pacientes de raza negra que recibieron tratamiento con un inhibidor de la ECA, que en los de otras razas. Debe hacerse notar que en los ensayos clínicos controlados, los inhibidores de la ECA tuvieron menor efecto sobre la tensión sanguínea en los pacientes de raza negra. Se ha calculado la incidencia de angioedema en pacientes de distintas razas en dos grandes estudios clínicos abiertos que evaluaron la eficacia de quinapril en el tratamiento de la hipertensión. En un estudio se evaluaron 1656 pacientes de raza negra y 10583 de otras razas, la incidencia de angioedema, independientemente de la asociación con el

tratamiento con quinapril fue del 0,3% en pacientes de raza negra y del 0,39% en los de otras razas. En el otro estudio (1443 de raza negra y 9300 de otras razas), la incidencia de angioedema fue del 0,55% en los de raza negra y del 0,17% en los de otras razas.

Angioedema Intestinal: Se han descrito casos de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin nauseas o vómitos); En algunos casos no había antecedentes de angioedema facial y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnostico por procedimientos que incluía escáner o ecografía abdominal, o durante la intervención quirúrgica y los síntomas desaparecieron tras la interrupción del tratamiento con el inhibidor de la ECA. El angioedema intestinal debe incluirse en el diagnostico diferencial de pacientes tratados con inhibidores de la ECA que presenten dolor abdominal.

En pacientes con historia de angioedema, no relacionado con la terapia con inhibidores de la ECA, el riesgo de angioedema puede aumentar al administrarse un inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilácticas:

Desensibilización: Los pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA presentan reacciones anafilácticas potencialmente fatales durante tratamiento desensibilizador con veneno de hymenoptera. En los mismos pacientes, estas reacciones se han evitado cuando los inhibidores de la ECA fueron discontinuados temporalmente, pero reaparecieron tras su readministración accidental.

Aféresis LDL: Se han comunicado reacciones anafilactoides en los pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad por absorción con dextran-sulfato, que recibieron tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA.

Hemodiálisis: Evidencias clínicas han demostrado que pacientes hemodializados con membranas de alto flujo (como membranas de poliacrilonitrilo) pueden presentar reacciones anafilácticas asociadas al tratamiento con inhibidores de la ECA. Esta combinación debe ser evitada, ya sea utilizando otros antihipertensivos u otras membranas de hemodiálisis.

Hipotensión: Raramente se ha observado hipotensión sintomática en pacientes con hipertensión no complicada tratados con quinapril, siendo una consecuencia posible en el uso de tratamientos con inhibidores de la ECA en pacientes con depleción salina, tal y como ocurre en los tratados previamente con diuréticos, los que realizan restricción salina, o en diálisis.

En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, los cuales tienen riesgo de hipotensión excesiva, el tratamiento con quinapril debe iniciarse a la dosis recomendada bajo estrecha supervisión médica; estos pacientes deben de ser seguidos de forma cuidadosa durante las dos primeras semanas de tratamiento y siempre que se aumente la dosis de quinapril.

Si apareciera hipotensión sintomática el paciente se colocará en posición supina, y si es necesario recibirá una infusión salina intravenosa. Una respuesta hipotensora excesiva pero transitoria no es una contraindicación para continuar el tratamiento con ECTREN^®, no obstante se valorará la disminución de la dosis o la eliminación de la medicación concomitante si fuera el caso.

Los pacientes en tratamiento con un diurético pueden presentar hipotensión sintomática al recibir quinapril, por lo cual es recomendable discontinuar el diurético varios días antes de la primera toma ECTREN ®. Si la tensión arterial no se controlara solo con quinapril, debe reintroducirse el diurético. Si no es posible retirar el diurético, empezar el tratamiento con dosis bajas de quinapril.(Ver sección 4.5)

Neutropenia/Agranulocitosis: Los inhibidores de la ECA raramente se han asociado con agranulocitosis y depresión de la médula ósea en pacientes con hipertensión no complicada, siendo más frecuente en pacientes con insuficiencia renal, especialmente si se asocia enfermedad del colágeno vascular. Raramente se ha descrito agranulocitosis durante tratamiento con quinapril. Tal y como ocurre con otros inhibidores, de la ECA, en los pacientes con enfermedad del colágeno y/o insuficiencia renal se deberá considerar la monitorización de leucocitos plasmáticos.

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: Ver sección 4.6..

Empleo en pediatría: La seguridad y eficacia de quinapril en niños no ha sido establecida.

Empleo en geriatría: La edad sola no parece afectar a la eficacia o perfil de seguridad del quinapril. Por ello, la dosis inicial recomendada de quinapril en pacientes ancianos es de 10 mg administrados una vez al día valorando alcanzar la respuesta óptima.

Los pacientes ancianos presentan un aumento en el área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo (AUC) y en las concentraciones máximas para quinaprilato en comparación con los valores obtenidos en pacientes más jóvenes; este hecho parece estar relacionado con una disminución de la función renal, más que a la edad. En estudios controlados y no controlados, donde el 21% de pacientes tenía edad > 65 años, no se observaron diferencias globales de eficacia o seguridad entre estos pacientes y los más jóvenes. De todas formas, no puede descartarse la mayor sensibilidad de algunos individuos ancianos.

Precauciones Generales

Función Renal Deteriorada:

Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, pueden esperarse cambios en la función renal en individuos susceptibles. En pacientes con insuficiencia cardíaca severa, en los cuales la función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina, el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo quinapril, puede estar asociado con oliguria y/o azotemia progresiva y ocasionalmente con fracaso renal agudo y/o muerte.

La vida media del quinaprilato se prolonga a medida que disminuye el aclaramiento de creatinina. En pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min se deberá empezar la terapia a las dosis diarias recomendadas siendo titulados con posterioridad según la respuesta terapeútica (Ver sección 4.2). La función renal se monitorizará estrechamente, a pesar de que los estudios iniciales en este sentido no indican que quinapril produzca un mayor deterioro en la función renal de estos pacientes.

En estudios clínicos realizados en pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal uni o bilateral y tratados con inhibidores de la ECA, se ha observado incremento sérico del nitrógeno uréico y creatinina, siendo casi siempre reversibles a la discontinuación del tratamiento inhibidor de la ECA y/o diurético. En tales pacientes, la función renal debería ser monitorizada durante las primeras semanas de tratamiento.

Algunos pacientes hipertensos o con insuficiencia cardíaca sin aparente enfermedad vascular renal previa han presentado incrementos leves y transitorios de la urea y creatinina sérica, especialmente cuando se administra quinapril concomitantemente con un diurético. Este hecho parece ocurrir con más preferencia en pacientes con deterioro preexistente de la función renal. Puede ser necesario reducir o discontinuar la asociación con diuréticos y/o quinapril.

Función hepática alterada: La combinación de quinapril con un diurético debe utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones del balance de líquidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático. Además, como el metabolismo de quinapril a quinaprilato depende normalmente de las esterasas hepáticas, las concentraciones de quinaprilato se encuentran reducidas en los pacientes con cirrosis alcohólica debido a la disminución de la desesterificación de quinapril.

Hipoglucemia y diabetes: Los inhibidores de la ECA han sido asociados con hipoglucemia en pacientes diabéticos tratados con insulina o hipoglucemiantes orales, por tanto puede ser necesario un estrecho seguimiento de los pacientes diabéticos.

Hiperkaliemia y diuréticos ahorradores de K⁺: Tal y como ocurre con otros inhibidores de la ECA, los pacientes que reciben quinapril en monoterapia pueden presentar elevaciones de los niveles séricos de potasio. Cuando se administran conjuntamente, quinapril puede reducir la hipokalemia inducida por los diuréticos tiazídicos. ECTREN ^® no ha sido estudiado en tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio. Debido al riesgo teórico de potenciales aumentos de potasio en suero, se advierte que si está indicada tal combinación, se inicie con precaución y se controlen estrechamente los niveles de potasio en suero de los pacientes (ver Hipotensión anteriormente y la sección 4.5).

Tos: Se ha comunicado la aparición de tos asociada al uso de inhibidores de la ECA, incluyendo quinapril. Típicamente, esta tos es no productiva, persistente y desaparece tras la interrupción del tratamiento. La tos inducida por los inhibidores de la ECA debe considerarse parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/Anestesia: Se tendrá precaución cuando se induzca anestesia general o se realice cirugía mayor, puesto que los inhibidores de la ECA muestran un bloqueo de la formación de la angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina, creando una hipotensión que puede ser corregida mediante expansión de volumen plasmático.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Tetraciclinas y otros fármacos que interaccionan con el magnesio: La administración concomitante de tetraciclina con ECTREN ®reduce la absorción gastrointestinal de tetraciclina en un 28 a 37 %. Esto es debido a la presencia de carbonato de magnesio como excipiente en la formulación del quinapril. Esta interacción se tomará en cuenta cuando se prescriban ECTREN ® y tetraciclinas conjuntamente.

Litio: Se han observado incrementos en la litemia y síntomas de intoxicación por litio en pacientes que reciben concomitantemente litio con inhibidores de la ECA debido a la pérdida de sodio que estos agentes producen. Estas drogas deberán ser coadministradas con precaución y se recomienda monitorizar frecuentemente los niveles séricos de litio. Si también se utiliza un diurético los riesgos de toxicidad por litio pueden verse incrementados.

Otros agentes: No se han detectado interacciones farmacocinéticas importantes cuando se administra quinapril concomitantemente con propranolol, hidroclorotiazida, digoxina o cimetidina.

El efecto anticoagulante de una dosis única de warfarina (medida por el tiempo de protrombina) no resultó significativamente alterado por la administración conjunta de quinapril dos veces al día.

La administración conjunta de dosis múltiples de 10 mg de atorvastatina junto con 80 mg de quinapril no produjo cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos en el estado estacionario de atorvastatina.

Terapia diurética concomitante: Tal y como ocurre con otros inhibidores de la ECA pacientes en tratamiento con diuréticos, especialmente cuando la terapia diurética ha sido instaurada recientemente, pueden experimentar una reducción de la tensión arterial excesiva al iniciar la terapia con quinapril. Los efectos hipotensores tras la primera dosis de quinapril pueden ser minimizados al discontinuar el tratamiento con diuréticos unos días antes de iniciar la terapia con quinapril. Si no es posible discontinuar el diurético, la dosis inicial de quinapril deberá ser reducida. En los pacientes en los que se mantiene el tratamiento diurético, se deberá controlar al paciente durante dos horas tras la dosis inicial de quinapril (ver secciones 4.2 y 4.4).

Agentes que incrementan el potasio sérico: Quinapril es un inhibidor del enzima conversor de angiotensina capaz de reducir los niveles de aldosterona, que a su vez, puede ocasionar retención de potasio. Por tanto, el tratamiento concomitante de quinapril y diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, triamterene, amiloride), o suplementos de potasio o derivados de la sal que contienen potasio, deberá utilizarse con precaución, monitorizando de forma apropiada los niveles séricos de potasio. (Ver sección 4.4)

Insulina e hipoglucemiantes orales: Su administración concomitante con inhibidores de la ECA en pacientes diabéticos se ha asociado con hipoglucemia. (Ver sección 4.4)

4.6. Embarazo y lactancia Embarazo:

Los inhibidores de la ECA pueden provocar morbilidad y mortalidad neonatal cuando son administrados a mujeres embarazadas. Antes de utilizar quinapril durante el embarazo, deben considerarse los posibles efectos adversos para el feto. Cuando se detecte un embarazo, debe interrumpirse el tratamiento con quinapril lo antes posible.

La utilización de inhibidores de la ECA en el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado con daño fetal y neonatal, que incluye hipotensión, hipoplasia craneal, fallo renal y/o muerte del recién nacido. También se ha descrito oligohidrámnios posiblemente debido a disminución de la función renal en el feto asociado a contracturas de extremidades inferiores, deformidades craneo-faciales, desarrollo hipoplásico del pulmón y retraso en el crecimiento intrauterino. Aunque estos efectos adversos no parecen ser el resultado de la exposición limitada al primer trimestre, las madres cuyos embriones y fetos hayan sido expuestos durante esta etapa deben ser también informadas. Si una mujer se queda embarazada mientras está en tratamiento con quinapril, el medicamento debe discontinuarse tan pronto como sea posible.

Debe advertirse a las pacientes que precisen tratamiento con inibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo sobre los riesgos potenciales para el feto; deben realizarse ecografías frecuentes para detectar oligohidramnios. No obstante, las pacientes y sus médicos deben ser conscientes de que el oligohidramnios puede no detectarse hasta que el feto tiene un daño irreversible. Si se observa oligohidramnios, debe interrumpirse el tratamiento con quinapril a menos que se considere vital para la madre.

Otros riesgos potenciales para el feto/neonato expuesto a inhibidores de la ECA incluyen prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino, persistencia del ductus arteriosus y muerte fetal. No obstante, no está claro si estos efectos adversos están relacionados con la inhibición de la ECA o con la enfermedad materna subyacente. Se desconoce si la exposición limitada al primer trimestre puede afectar al desarrollo fetal.

Los nacidos expuestos intrauterinamente a inhibidores de la ECA deberán ser observados cuidadosamente con especial referencia a hipotensión, oliguria e hiperkalemia. Si apareciese oliguria, la atención se dirigirá fundamentalmente a conservar la presión sanguínea y la perfusión renal.

Lactancia:

Los inhibidores de la ECA, incluyendo el quinapril, se secretan en mayor o menor medida en la leche materna. Por ello, debe tenerse precaución si se administra quinapril a una madre durante la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

La capacidad para realizar actividades tales como conducir o manejar máquinas puede verse afectada, por el tratamiento con quinapril, especialmente al inicio del mismo.

4.8. Reacciones Adversas

La seguridad de quinapril ha sido evaluada en más de 4960 individuos y pacientes, siendo bien tolerado. De ellos, 3203 pacientes, incluyendo 655 ancianos, participaron en ensayos clínicos controlados. La seguridad a largo plazo de quinapril ha sido evaluada en más de 1400 pacientes tratados durante un año o más.

Los acontecimientos adversos fueron habitualmente transitorios y leves. Los más frecuentes encontrados en los ensayos clínicos controlados fueron: dolor de cabeza (7,2 %), vértigo (5,5 %), rinitis (3,2 %), tos (3,9 %), fatiga (3,5 %), nauseas o vómitos (2,8 %) y mialgia (2,2 %). A destacar que característicamente la tos es no productiva, persistente y se resuelve tras discontinuación del tratamiento.

La discontinuación del tratamiento debido a acontecimientos adversos únicamente ha sido necesaria en un 5,3% de los pacientes tratados con quinapril en ensayos clínicos controlados.

Los acontecimientos adversos que aparecieron en más de un 1% de los 3203 pacientes tratados con quinapril asociado o no a diuréticos en ensayos clínicos controlados se muestran en la tabla siguiente. A título comparativo aparece la incidencia de acontecimientos adversos en los 655 pacientes de más de 65 años evaluados. El subgrupo de 2005 pacientes tratados en monoterapia con quinapril en ensayos clínicos controlados de hipertensión arterial también aparecen en la tabla.

Porcentaje de pacientes en estudios controlados
	Ouinapril	± Diurético	Monoterapia	Placebo
% Acontecimientos	Total	> 65 años	%	%
adversos	N=3203*	N=655	N=2005**	N=579**
Dolor de Cabeza	7,2	4,0	8,1	16,9
Vértigo	5,5	6,6	4,1	4,3
Tos	3,9	4,1	3,2	1,4
Fatiga	3,5	3,5	3,2	2,1
Nauseas y/o vómitos	2,8	3,8	2,3	2,6
Mialgia	2,2	1,2	1,7	3,3

Diarrea	2,0	2,4	1,9	1,0
Dolor torácico	2,0	1,8	1,2	1,9
Dolor abdominal	1,9	1,8	2,0	2,2
Dispepsia	1,6	1,2	1,9	1,2
Disnea	1,5	2,3	0,9	0,5
Dolor de espalda	1,4	1,7	1,3	1,0
Faringitis	1,3	0,5	1,5	1,9
Insomnio	1,3	0,8	1,3	0,7
Hipotensión	1,1	1,8	1,0	0,0
Parestesias	1,1	0,9	1,0	0,9

* Incluye 454 pacientes tratados por insuficiencia cardíaca congestiva.

** Incluye pacientes tratados únicamente por hipertensión.

Los siguientes acontecimientos adversos (probablemente, posiblemente, claramente relacionados o con una relación incierta con el tratamiento) se produjeron con una frecuencia entre un 0,5 y un 1 % en los pacientes tratados con quinapril (con o sin diuréticos concomitantes) en ensayos clínicos controlados y no controlados. Adicionalmente, se incluyen entre los siguientes otros acontecimientos adversos clínicamente significativos menos frecuentes observados en los ensayos clínicos, tras la comercialización (marcados con*):

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia hemolítica *, trombocitopenia* Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafilactoide*

Trastornos psiquiátricos: Depresión y nerviosismo.

Trastornos del sistema nervioso: somnolencia, vertigo Trastornos oculares: ambliopía

Trastornos cardíacos: angina de pecho, palpitaciones, taquicardia.

Trastornos vasculares: hipotensión postural*, síncope*, vasodilatación.

Trastornos gastrointestinales: sequedad de boca o garganta, flatulencia, pancreatitis*

Trastornos de la piel y del tejidos subcutáneo.: alopecia*, dermatitis exfoliativa*, transpiración incrementada, pénfigo*, reacción de fotosensibilidad, prurito y erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia.

Trastornos renales y urinarios: infecciones del tracto urinario.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: impotencia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: edema (periférico y generalizado)

Reacciones raras

Se ha comunicado angioedema* (0,1%) en los pacientes tratados con quinapril (ver secciones 4.3 y 4.4). Mientras se han descrito casos de neumonitis eosinófíla*, hepatitis o fallo hepático con la utilización de otros inhibidores de la ECA, en el caso del quinapril esta patología ha sido muy infrecuente.

Hallazgos de laboratorio clínico:

Raramente se ha descrito agranulocitosis y neutropenia, siendo de dudosa relación causal con quinapril (ver sección 4.4).

Hiperkaliemia: Ver sección 4.4.

Creatinina y BUN: Incrementos del nivel sérico de creatinina y BUN ( más de 1,25 veces el valor superior considerado como normal) se observaron en el 2 y el 2 %, respectivamente, de los pacientes tratados con quinapril en monoterapia. Estos incrementos son más susceptibles de aparecer en pacientes que reciben medicación diurética concomitante que en monoterapia con quinapril. Estos incrementos a menudo desaparecen en el curso del tratamiento.

4.9. Sobredosis:

La LD50 oral de quinapril en ratón y rata es de 1440 a 4280 mg/kg.

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de las sobredosis con quinapril. La manifestación clínica más probable será la aparición de síntomas secundarios a hipotensión severa, que deberá tratarse con la correspondiente expansión intravenosa de volumen.

El tratamiento debe ser sintomático y de soporte, de acuerdo con la práctica médica establecida.

El quinapril o el quinaprilato no son susceptibles de eliminación por diálisis peritoneal o hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: C02E: Hipotensores de acción sobre el sistema renina-angiotensina.

La administración de 10 a 40 mg de quinapril a pacientes con hipertensión arterial esencial de leve a grave_resulta en una reducción tanto de la tensión arterial en bipedestación como en sedestación, con un mínimo efecto sobre la frecuencia cardíaca. La actividad antihipertensiva se inicia al cabo de una hora observándose los máximos efectos al cabo de 2 a 4 horas. En algunos pacientes pueden ser necesarias dos semanas de tratamiento para conseguir el máximo efecto antihipertensivo. A las dosis recomendadas, los efectos antihipertensivos se mantienen durante un período de 24 horas entre dosis y continúan en el tratamiento a largo plazo.

La valoración hemodinámica realizada en pacientes hipertensos ha indicado que la disminución de la presión sanguínea producida por quinapril se acompaña de una reducción en la resistencia periférica sistémica y resistencia vascular renal, sin cambios, o muy ligeros, en la frecuencia cardíaca, índice cardíaco, flujo plasmático renal, tasa de filtración glomerular o fracción de filtración.

El uso concomitante de diuréticos tipo tiazídicos y/o de beta-bloqueantes refuerza el efecto antihipertensivo de quinapril, proporcionando una reducción de la tensión arterial superior que la observada con cada agente por separado.

Los efectos terapéuticos parecen ser idénticos para pacientes ancianos (mayores de 65 años) o adultos más jóvenes, en el mismo ámbito de dosificación y sin presentarse incrementos de reacciones adversas en gente anciana.

La administración de quinapril en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva reduce la resistencia vascular periférica, presión arterial media, presión arterial sistólica y diastólica, presión capilar enclavada pulmonar, y aumenta el gasto cardíaco.

En un estudio doble-ciego, controlado con placebo, de 6 meses de duración, y realizado en 129 pacientes con enfermedad arterial coronaria documentada y ausencia de hipertensión o insuficiencia cardíaca, el tratamiento con quinapril 40 mg/día mejoró la disfunción endotelial coronaria de estos pacientes reduciendo significativamente la vasoconstricción producida por la acetilcolina (Estudio TREND).

Los inhibidores de la ECA, incluyendo quinapril, pueden aumentar la sensibilidad a la insulina.

Mecanismo de Acción: Quinapril se deesterifica rápidamente en quinaprilato (diácido de quinapril, su principal metabolito), el cual es un potente inhibidor de la ECA, observado en estudios tanto en animales como en el hombre. La ECA es una enzima peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I al potente vasoconstrictor angiotensina II, el cual está directamente relacionado con la función y control vascular a través de diferentes mecanismos, incluido la estimulación de la secreción de aldosterona por la corteza adrenal. El mecanismo de acción de quinapril en humanos y animales es inhibir la actividad de la ECA circulante y tisular, disminuyendo la actividad vasoconstrictora y la secreción de aldosterona. La eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina conlleva un incremento en la actividad de renina plasmática (ARP).

A pesar de que su principal mecanismo de acción antihipertensiva se cree debido a su efecto sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona, quinapril ejerce su acción antihipertensiva incluso en pacientes con hipertensión con renina baja. La monoterapia con quinapril ha sido efectiva en todas las razas estudiadas, a pesar de que fué algo menos eficaz en individuos de raza negra (generalmente un grupo predominante con renina baja) que en el resto. La ECA es idéntica a la cininasa II, enzima que degrada la bradicinina, un potente péptido vasodilatador; no está aclarado si los niveles elevados de bradicinina participan en el efecto terapéutico de quinapril.

Estudios realizados en animales demuestran que la acción antihipertensiva del quinapril supera a su efecto inhibidor de la ECA circulante, mientras que la inhibición de la ECA tisular se correlaciona más estrechamente con la duración de sus efectos antihipertensivos.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral, quinapril se absorbe rápidamente, observándose el pico de concentración plasmática de quinapril al cabo de 1 hora. Basándose en la recuperación de quinapril y sus metabolitos en orina, se observa que hasta el 60 % de una dosis de quinapril oral se absorbe en el tracto gastrointestinal. El 38 % del quinapril administrado oralmente se transforma en quinaprilato. Quinapril tiene una vida media aparente de eliminación de alrededor de 1 hora. El pico plasmático de quinaprilato se observa aproximadamente a las dos horas de la administración oral de quinapril. El quinaprilato se elimina principalmente por vía renal y tiene una vida media de acumulación efectiva de unas 3 horas. Aproximadamente el 97 % de quinapril o quinaprilato se une a proteínas plasmáticas.

En pacientes con insuficiencia renal la vida media aparente de liberación del quinaprilato se incrementa a medida que el aclaramiento de creatinina disminuye. Estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal terminal o en tratamiento con hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua indican que la eliminación por este medio de quinapril o quinaprilato es mínima. Existe una correlación lineal entre el aclaramiento plasmático de quinaprilato y el aclaramiento renal de creatinina. La eliminación de quinaprilato también está reducida en pacientes ancianos (mayores de 65 años) y se correlaciona con su nivel de función renal (ver sección 4.2). Las concentraciones

de quinaprilato disminuyen en pacientes con cirrosis alcohólica debido a un déficit en la deesterificación del quinapril.

Estudios en ratas indican que quinapril y sus metabolitos no cruzan la barrera hemato-encefálica.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El clorhidrato de quinapril no ha mostrado ser carcinogénico en ratones o ratas cuando se les administra dosis de 75 a 100 mg/kg/día (50 a 60 veces la dosis máxima diaria en humanos) durante 104 semanas. Ni el quinapril ni el quinaprilato fueron mutagénicos en el ensayo bacteriológico del Ames sin y con activación metabólica. Quinapril ha demostrado ser inocuo en estudios de toxicología genética: Mutaciones puntuales en células de mamífero in vitro, cambio entre cromátidas hermanas en cultivos celulares de mamíferos, tests micronucleares en ratón, aberraciones cromosómicas in vitro con cultivos celulares V79 de pulmón y estudios citogenéticos in vitro con médula ósea de rata. No han aparecido efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción en ratas tratadas a dosis de hasta 100 mg/kg/día (60 veces la dosis máxima diaria en humanos).

No se han observado efectos fetotóxicos o teratogénicos en ratas a dosis de quinapril de hasta 300 mg/kg/día (180 veces la dosis humana máxima diaria), a pesar de la toxicidad materna que aparece a 150 mg/kg/día. El peso corporal de las camadas de ratas disminuyó cuando las madres eran tratadas al final de la gestación a dosis de 25 mg/kg/día o más. Quinapril no ha demostrado ser teratogénico en el conejo, sin embargo, igual que lo observado con otros inhibidores de la ECA, se ha observado toxicidad materna y fetal a dosis de 0,5 mg/kg/día y 1 mg/kg/día respectivamente.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes

ECTREN® 5 mg, ECTREN® 20 mg y ECTREN® 40 mg: Lactosa hidratada, carbonato magnésico (E 504), estearato magnésico (E 572), gelatina (E 441), crospovidona, cera candelilla (E 902), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de titanio (E 171), hidroxipropilmetilcelulosa (E 464), hidroxipropilcelulosa (E 463) y macrogol 400.

6.2.    Periodo de validez

3 años

6.3.    Precauciones especiales de conservación

No conservara temperatura superior a 25°C.

6.4.    Naturaleza y contenido del envase

ECTREN ®5 mg: Envase con 60 comprimidos en blísters.

ECTREN ®20 mg: Envase con 28 comprimidos en blísters.

ECTREN ® 40 mg: Envase con 28 comprimidos en blísters.

6.5.    Instrucciones de uso y manipulación

Los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS MENARINI, S.A.

Alfonso XII, 587 08918- Badalona ( Barcelona)

Teléfono: 934628800

Fax: 934628812

e-mail: mrojas@menarini.es

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ECTREN® 5 mg: 59.192 ECTREN® 20 mg: 59.191 ECTREN® 40 mg: 61.733

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

ECTREN® 5 mg: Agosto 2001 ECTREN® 20 mg: Agosto 2001 ECTREN® 40 mg: Noviembre 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO:

Abril 2007

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios