Ebixa 20mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula

Ficha Técnica

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 10 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen a 8,31 mg de memantina.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Los comprimidos recubiertos con película tienen un color de amarillo pálido a amarillo, forma ovalada, con una línea de rotura con grabado “1 0” en una cara y “M M” en la otra cara.

El comprimido se puededividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer.

Posología

. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de un cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Se debe realizar el diagnóstico siguiendo las directrices actuales. La tolerabilidad y la dosis de memantina se deben reevaluar de forma regular, preferiblemente dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento. Por lo tanto el beneficio clínico de memantina y la tolerabilidad del paciente al tratamiento se deben reevaluar de forma regular de acuerdo a las directrices clinicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras el beneficio terapeutico sea favorable y el paciente tolere el tratamiento con memantina. La interrupción del tratamiento con memantina se debe considerar cuando ya no se evidencie su efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.

Adultos:

Escalado de dosis

La dosis máxima diaria es de 20 mg al día. Para reducir el riesgo de sufrir efectos adversos, la dosis de mantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 3 semanas de la siguiente manera:

Semana 1 (día 1-7)

El paciente debe tomar la mitad de un comprimido recubierto con película de 10 mg (5mg) al día durante 7 días.

Semana 2 (día 8-14)

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg (10 mg) al día durante 7 días.

Semana 3 (día 15-21)

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg y medio (15 mg) al día durante 7 días.

A partir de la semana 4

El paciente debe tomar dos comprimidos recubiertos con película de 10 mg (20 mg) al día.

Dosis de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Pacientes de edad avanzada

Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (dos comprimidos recubiertos con película de 10 mg administrados una vez al día), tal como se ha descrito anteriormente.

Insuficiencia renal

En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina de 50 - 80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 - 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de Ebixa a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica No se dispone de datos.

Forma de administración

Ebixa se debe administrar por via oral una vez al día, siempre a la misma hora. Los comprimidos recubiertos con película se pueden tomar con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el sistema nervioso central [SNC]) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver sección 4.5).

Todos aquellos factores que aumenten el pH urinario (ver sección 5.2 “Eliminación”) pueden requerir una monitorización rigurosa del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios drásticos en la dieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes. Asimismo, el pH urinario puede estar elevado en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, enfermedad cardíaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, los datos en estos pacientes son limitados y los pacientes que presentan estas condiciones deben supervisarse cuidadosamente.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

• El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante de antagonistas del NMDA como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos. La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos, como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la dosis.

• Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadina, por el riesgo de psicosis farmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano (ver sección 4.4). También hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

• Otros principios activos, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, posiblemente también interaccionen con la memantina lo que conlleva un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.

• Cuando se co-administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier combinación con HCT existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HCT.

• En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes principio activo-principio activo entre memantina y gliburida/metformina o donepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes de memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de memantina en mujeres embarazadas. Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección 5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Memantina no debe utilizarse durante el embarazo excepto que sea considerado claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si memantina se excreta por la leche materna pero, teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo, es probable que así sea. Las mujeres que tomen memantina deben suspender la lactancia materna.

Fertilidad

No se notificaron con memantina reacciones adversas en fertilidad ni en hombres ni en mujeres.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Ebixa presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad de para conducir y de utilizar máquinas, de forma que se debe advertir especialmente a los pacientes ambulatorios para que tomen precauciones especiales.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1784 pacientes tratados con Ebixa y 1595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas con Ebixa no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron, por lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de Ebixa respecto al grupo placebo fueron vértigo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), dolor de cabeza (5,2% frente a 3,9%), estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a 2,8%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados con Ebixa y la experiencia postcomercialización.

Las reacciones adversas se categorizan conforme al sistema de clasificación por órganos, usando el siguiente convenio: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (de >1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de > 1/1.000 a < 1/100), raras (de >1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE ÓRGANOS	FRECUENCIA	REACCIONES ADVERSAS
Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes	Infecciones fúngicas
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad al medicamento
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Somnolencia
	Poco frecuentes	Confusión
	Poco frecuentes	Alucinaciones 1
	Frecuencia no conocida	Reacciones psicóticas2
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Vértigo
	Frecuentes	Alteración del equilibrio
	Poco frecuentes	Alteración de la marcha
	Muy raras	Convulsiones
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión
	Poco frecuentes	Trombosis
	venosa/tromboembolismo
Trastornos respiratorios, torácicos	Frecuentes	Disnea
y mediastínicos
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Estreñimiento
	Poco frecuentes	Vómitos
	Frecuencia no conocida	Pancreatitis2
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Pruebas de función hepática elevadas
	Frecuencia no conocida	Hepatitis
Trastornos generales y alteraciones en
el lugar de administración	Frecuentes	Dolor de cabeza
	Poco frecuentes	Fatiga

'Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave. ² Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia post-comercialización, se ha notificado la aparición de éstas reacciones en pacientes tratados con Ebixa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V

4.9 Sobredosis

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.

Síntomas:

Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarreas).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2000 mg de memantina con efectos a nivel del sistema nervioso central (coma durante 10 días, y posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis, recuperándose sin secuelas permanentes.

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral, y experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.

Tratamiento:

En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, por ej.: lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la recirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobrestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos. Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad hacia demencia neurodegenerativa.

Memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad moderada y voltaje dependiente. Modula los efectos de los niveles tónicos de glutamato elevados patológicamente que pueden ocasionar disfunción neuronal.

Ensayos clínicos

Un ensayo pivotal de monoterapia en pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE, mini mental state examination) al inicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes. El estudio mostró los efectos beneficiosos del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de casos observados para el estudio CIBIC-plus (siglas en inglés que corresponden a la escala de impresión de cambio basada en la entrevista del médico, mas los comentarios del cuidador): p=0,025; ADCS-ADLsev (siglas en inglés que corresponden al estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer - actividades de la vida diaria): p=0,003; SIB (siglas en inglés que corresponden a la batería de deterioro grave): p=0,002).

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes.

Los pacientes tratados con memantina mostraron un efecto superior a placebo estadísticamente significativo, en las variables principales: ADAS-cog (siglas en inglés que corresponden a la escala de valoración de la enfermedad de Alzheimer-subescala cognitiva) (p=0,003) y CIBIC-plus (p=0,004) en la semana 24 LOCF (siglas en inglés que corresponden al método de arrastre de la última observación realizada). En otro ensayo de monoterapia en enfermedad de Alzheimer de leve a moderada se aleatorizaron un total de 470 pacientes (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 11 - 23). En el análisis primario definido prospectivamente no se encontró diferencia estadísiticamente significativa en las variables primarias de eficacia en la semana 24.

Un meta-análisis de los pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total MMSE < 20) de seis estudios en fase III, controlados con placebo en estudios a 6 meses (incluyendo estudios de monoterapia y estudios con pacientes con una dosis estable de un inhibidor de la acetilcolinesterasa), mostró que había un efecto estadísticamente significativo a favor del tratamiento con memantina en las áreas cognitiva, global y funcional. Cuando los pacientes fueron identificados con un empeoramiento conjunto en las tres áreas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de memantina en la prevención del empeoramiento, el doble de los pacientes tratados con placebo en comparación con los pacientes tratados con memantina mostraron empeoramiento en las tres áreas (21% frente 11%, p<0,0001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La t_máx está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.

Distribución:

Las dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes de memantina que oscilan entre 70 y 150 ng/ml (0,5 - 1 pmol) con importantes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se obtuvo un índice medio de líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0,52. El volumen de distribución es de aproximadamente 10 l/kg. Alrededor del 45% de memantina se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación:

En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con memantina está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro metabolismo catalizado por citocromo P 450.

En un estudio con ¹⁴C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación:

Memantina se elimina de manera monoexponencial con una t/₂ terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cl_tot) asciende a 170 ml/min/1,73 m² y parte del aclaramiento total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

Linealidad:

Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacocinética/farmacodinámica:

A una dosis de memantina de 20mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor k_i (k_i=constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5pmol en la corteza frontal humana.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios a corto plazo en ratas, memantina al igual que otros antagonistas del NMDA, indujo vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

Se observaron cambios oculares en estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros, pero no en monos. Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en estudios clínicos con memantina no revelaron cambios oculares.

En roedores se observó fosfolipidosis en macrófagos pulmonares producido por la acumulación de memantina en lisosomas. Este efecto se ha observado en otros principios activos con propiedades anfifílicas catiónicas. Existe una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observada en los pulmones. Este efecto se observó solamente en roedores a dosis altas. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidencias de carcinogenicidad en los estudios en ratones y ratas hasta su muerte. Memantina no resultó teratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningún efecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimiento fetal a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido:

Hipromelosa Macrogol 400 Dióxido de titanio Oxido de hierro amarillo

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez 4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters: PVDC/PE/PVC/Al-blister o PP/Al-blister. Presentaciones de 14, 28, 30, 4250, 56, 70, 84, 98100, 112 comprimidos recubiertos con película.

Envase multiple conteniendo: 980 (10 envases de 98) y 1000 (20 envases de 50) comprimidos recubiertos con película.

Blisters monodosis perforados: PVDC/PE/PVC/Al-blister o PP/Al-blister. Presentaciones de 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 y 100 x 1 comprimidos recubiertos con película.a

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/001-003 EU/1/02/219/007-012 EU/1/02/219/014-021

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15 mayo/2002 Fecha de la última renovación: 15 mayo2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/YYYY

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 5 mg/pulsación, solución oral.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pulsación del dosificador libera 0,5 ml de solución conteniendo 5 mg de clorhidrato de memantina, equivalente a 4,16 mg de memantina.

Excipiente(s) con efecto conocido: Cada mililitro de solución contiene 100 mg de sorbitol E420 y 0,5 mg de potasio, ver sección 4.4.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.

La solución es transparente y de incolora a ligeramente amarillenta.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer.

Posología

El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de un cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Se debe realizar el diagnóstico siguiendo las directrices actuales. La tolerabilidad y la dosis de memantina se deben reevaluar de forma regular, preferiblemente dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento. Por lo tanto el beneficio clínico de memantina y la tolerabilidad del paciente al tratamiento se deben reevaluar de forma regular de acuerdo a las directrices clinicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras el beneficio terapeutico sea favorable y el paciente tolere el tratamiento con memantina. La interrupción del tratamiento con memantina se debe considerar cuando ya no se evidencie su efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.

Adultos

Ajuste de la dosis

La dosis máxima diaria es de 20 mg una vez al día. Para reducir el riesgo de sufrir efectos indeseados, la dosis de mantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 3 semanas de la siguiente manera:

Semana 1 (día 1-7)

El paciente debe tomar 0,5 ml de solución (5mg) equivalente a una pulsación al día durante 7 días.

Semana 2 (día 8-14)

El paciente debe tomar 1 ml de solución (10 mg) equivalente a dos pulsaciones al día durante 7 días.

Semana 3 (día 15-21)

El paciente debe tomar 1,5 ml de solución (15 mg) equivalente a tres pulsaciones al día durante 7 días.

A partir de la semana 4

El paciente debe tomar 2 ml de solución (20 mg) equivalente a cuatro pulsaciones al día administradas de una sola vez.

Dosis de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Pacientes de edad avanzada

Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (2 ml de solución, equivalente a cuatro pulsaciones), tal como se ha descrito anteriormente.

Insuficiencia renal

En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina 50 - 80 ml/min.), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 - 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg (1 ml de solución, equivalente a dos pulsaciones). Si se tolera bien después de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg (1 ml de solución, equivalente a dos pulsaciones).

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de Ebixa a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica No se dispone de datos.

Forma de administración

Ebixa se debe administrar por vía oral una vez al día, a la misma hora cada día. La solución se puede tomar con o sin alimentos. La solución no se debe verter o administrar dentro de la boca directamente desde el frasco o el dosificador, se debe colocar en una cuchara o dentro de un vaso de agua usando el dosificador.

Para instrucciones detalladas sobre la preparación y el manejo del producto, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de otros antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el Sistema Nervioso Central [SNC]) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver sección 4.5).

Excipientes: La solución oral contiene sorbitol.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

En la experiencia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una monitorización estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes fármaco-fármaco entre memantina y gliburida/metformina o y donepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes de memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de memantina en mujeres embarazadas. . Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección 5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Memantina no debe utilizarse durante el embarazo excepto que sea considerado claramente necesario.

Lactancia

Fertilidad

No se notificaron con memantina reacciones adversas en fertilidad ni en hombres ni en mujeres.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Ebixa presenta una influencia de leve a moderada en la capacidad de conducción y utilización de máquinas de forma que se debe advertir a los pacientes ambulatorios para que tomen precauciones especiales.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave en los que se incluyeron 1784 pacientes tratados con Ebixa y 1595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas con Ebixa no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron por lo general de leves a moderadas en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de Ebixa respecto al grupo placebo fueron vértigo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), dolor de cabeza (5,2% frente a 3,9%), estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4,1% frente a 2,8%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados con Ebixa y la experiencia postcomercialización.

Las reacciones adversas se categorizan conforme al sistema de clasificación por órganos, usando el siguiente convenio: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE ÓRGANOS	FRECUENCIA	REACCIONES ADVERSAS
Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes	Infecciones fúngicas
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad al medicamento
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Somnolencia
	Poco frecuentes	Confusión
	Poco frecuentes	Alucinaciones 1
	Frecuencia no conocida	Reacciones psicóticas2
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Vértigo
	Frecuentes	Alteración del equilibrio
	Poco frecuentes	Alteración de la marcha
	Muy raras	Convulsiones
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión
	Poco frecuentes	Trombosis
	venosa/tromboembolismo
Trastornos respiratorios, torácicos	Frecuentes	Disnea
y mediastínicos
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Estreñimiento
	Poco frecuentes	Vómitos
	Frecuencia no conocida	Pancreatitis2
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Pruebas de función hepática elevadas
	Frecuencia no conocida	Hepatitis
Trastornos generales y alteraciones en
el lugar de administración	Frecuentes	Dolor de cabeza
	Poco frecuentes	Fatiga

'Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave. ²Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9 Sobredosis

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.

Síntomas

Tratamiento

En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos estándar clínicos para la extracción del principio activo de forma apropiada, por Ej.: lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la recirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobrestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos. Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Ensayos clínicos

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La t_má_ftx está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.

Distribución

Biotransformación

En un estudio con ¹⁴C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación

Linealidad

Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor k_i(ki=constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 pmol en la corteza frontal humana.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios a corto plazo en ratas, memantina al igual que otros antagonistas del NMDA indujo vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sorbato potásico Sorbitol E420 Agua purificada

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez 4 años.

Una vez abierto, el contenido del frasco debe ser utilizado en 3 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

El frasco con el dosificador montado debe guardarse y transportarse únicamente en posición vertical.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de vidrio de color ámbar (Hidrolítico de Clase III) que contienen 50 ml, 100 ml ó 10 x 50 ml de solución.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

Antes del primer uso, el dosificador debe enroscarse en el frasco. Para sacar el tapón de rosca del frasco debe girarse en el sentido contrario a las agujas del reloj y desenroscarse completamente (fig.1).

Montaje del dosificador en el frasco:

El dosificador debe sacarse de la bolsa de plástico (fig.2) y colocarse encima del frasco, introduciendo hacia abajo el tubo de plástico dentro del frasco con cuidado. El dosificador debe mantenerse en el cuello del frasco y girarse en el sentido de las agujas del reloj hasta que esté unido firmemente (fig.3). Para el uso deseado, el dosisficador sólo debe enroscarse una vez al iniciar el uso y nunca debe desenroscarse.

Uso del dosificador para dispensación:

El cabezal del dosificador tiene dos posiciones y se gira fácilmente - dirección contraria al sentido de las agujas del reloj (posición abierta) y dirección en el sentido de las agujas del reloj (posición cerrada). El cabezal del dosificador no debe pulsarse mientras esté en la posición cerrada. La solución debe dispensarse por tanto en la posición abierta. Para ello, el cabezal del dosisficador debe girarse un octavo de giro en la dirección que indica la flecha, hasta encontrar resistencia (fig.4).

El dosificador está entonces listo para su uso.

Preparación del dosificador:

Cuando se utiliza por primera vez, el dosificador no dispensa la cantidad correcta de solución oral. Por tanto debe prepararse (cebarse) pulsando el cabezal del dosificador hacia abajo completamente durante cinco veces sucesivas (fig.5).

La solución así dispensada debe desecharse. La siguiente vez que el cabezal del dosificador se pulsa hacia abajo completamente (equivalente a una pulsación), ya dispensa la dosis correcta (1 pulsación es equivalente a 0,5 ml de solución oral y contiene 5mg del principio activo clorhidrato de memantina; ^fig.⁶⁾.

El frasco debe colocarse en una superficie plana, horizontal, por ejemplo encima de una mesa, y sólo debe usarse en posición vertical. Debe colocarse un vaso con un poco de agua o una cuchara debajo de la boquilla y el cabezal del dosificador debe pulsarse hacia abajo firmemente pero tranquilamente y de forma sostenida (no demasiado despacio) hasta el final (fig.7, fig.8).

El cabezal puede entonces soltarse y está listo para la siguiente pulsación.

El dosificador debe usarse únicamente con solución de clorhidrato de memantina en el frasco proporcionado, no para otros productos o envases. Si el dosificador no funciona correctamente como se describe durante su uso y de acuerdo a las instrucciones, el paciente debería consultar a su médico o a un farmacéutico. El dosificador debe cerrarse después de su uso.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/005-006

EU/1/02/219/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15 mayo 2002 Fecha de la última renovación: 15 mayo 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/YYYY

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 5 mg comprimidos recubiertos con película. Ebixa 10 mg comprimidos recubiertos con película. Ebixa 15 mg comprimidos recubiertos con película. Ebixa 20 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 4,15 mg de memantina.

Cada comprimido recubierto con película contiene a 8,31 mg de memantina.

Cada comprimido recubierto con película contiene a 12,46 mg de memantina.

Cada comprimido recubierto con película contiene a 16,62 mg de memantina 5 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen a 10 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen 15 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen 20 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Los comprimidos recubiertos con película de 5 mg tienen un color de blanco a blanquecino y son alargados y fusiformes con el número “5” impreso en una cara y “MEM” en la otra.

Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg tienen un color de amarillo pálido a amarillo, forma ovalada, con una línea de rotura con grabado “1 0” en una cara y “M M” en la otra cara.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

Los comprimidos recubiertos con película de 15 mg tienen un color de naranja pálido a naranja grisáceo, son fusiformes y presentan el número “15” impreso en una cara y “MEM” en la otra.

Los comprimidos recubiertos con película de 20 mg tienen un color de rojo pálido a rojo grisáceo y son fusiformes con el número “20” impreso en una cara y “MEM” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer.

Posología

Adultos:

Ajuste de la dosis

La dosis recomendada de inicio es de 5 mg al día que se incrementa de forma gradual durante las primeras 4 semanas de tratamiento alcanzando la dosis recomendada de mantenimiento de la siguiente manera:

Semana 1 (día 1-7)

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 5 mg al día (de blanco a blanquecino, alargado y fusiforme) durante 7 días.

Semana 2 (día 8-14)

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg al día (de amarillo pálido a amarillo, forma ovalada) durante 7 días.

Semana 3 (día 15-21)

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 15 mg al día (de naranja pálido a naranja grisáceo, fusiformes) durante 7 días.

Semana 4 (día 22-28)

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 20 mg al día (de rojo pálido a rojo grisaceo, fusiforme) durante 7 días.

La dosis máxima diaria es de 20 mg

Dosis de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Pacientes de edad avanzada

Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (20 mg una vez al día), tal como se ha descrito anteriormente.

Insuficiencia renal

En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina de 50 - 80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 - 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática

Población pediátrica No se dispone de datos.

Forma de administración

Ebixa se debe administrar por vía oral una vez al día, siempre a la misma hora. Los comprimidos recubiertos con película se pueden tomar con o sin alimentos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente las relacionadas con el sistema nervioso central [SNC] pueden ser más frecuentes o más intensas (ver sección 4.5).

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, enfermedad cardíaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, los datos en estos pacientes son limitados y los pacientes que presenten estas condiciones deben supervisarse cuidadosamente.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

• Otras susutancias activas, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, posiblemente también interaccionen con la memantina lo que conlleva un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes sustancia activa-sustancia activa entre memantina y gliburida/metformina o donepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes de la memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de memantina en mujeres embarazadas..

Estudios con animales indican un riesgo potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición en humanos (ver sección 5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Memantina no debe utilizarse durante el embarazo excepto que sea considerado claramente necesario.

Lactancia

Fertilidad

No se notificaron con memantina reacciones adversas en fertilidad ni en hombres ni en mujeres.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Ebixa presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad de conducción y de utilizar máquinas, de forma que se debe advertir especialmente a los pacientes ambulatorios para que tomen las precauciones adecuadas.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1784 pacientes tratados con Ebixa y 1595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas con Ebixa no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron, por lo general, de leves a moderados en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de Ebixa respecto al grupo placebo fueron vértigo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), dolor de cabeza (5,2% frente a 3,9%), estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4.1% frente a 2.8%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados con Ebixa y la experiencia postcomercialización.

Las reacciones adversas se categorizar conforme al sitema de clasificación de órganos usando el siguiente convenio: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (de >1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de > 1/1.000 a < 1/100), raras (de >1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE ÓRGANOS	FRECUENCIA	REACCIONES ADVERSAS
Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes	Infecciones fúngicas
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad al medicamento
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Somnolencia
	Poco frecuentes	Confusión
	Poco frecuentes	Alucinaciones 1
	Frecuencia no conocida	Reacciones psicóticas2
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Vértigo
	Frecuentes	Alteración del equilibrio
	Poco frecuentes	Alteración de la marcha
	Muy raras	Convulsiones
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión
	Poco frecuentes	Trombosis venosa/tromboembolismo
Trastornos respiratorios, torácicos	Frecuentes	Disnea
y mediastínicos
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Estreñimiento
	Poco frecuentes	Vómitos
	Frecuencia no conocida	Pancreatitis2
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Pruebas de función hepática elevadas
	Frecuencia no conocida	Hepatitis
Trastornos generales y alteraciones en
el lugar de administración	Frecuentes	Dolor de cabeza
	Poco frecuentes	Fatiga

'Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave. ²Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.

Síntomas

Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea. o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida aparecieron en los pacientes síntomas a nivel del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómitos y diarreas).

En otro caso de sobredosis grave, el paciente también sobrevivió y se recuperó. Dicho paciente había recibido 400 mg de mamantina por vía oral, y experimentó síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.

Tratamiento

En caso de aparición de signos y síntomas de sobrestimulación general del Sistema Nervioso Central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos. Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Ensayos clínicos

Un ensayo pivotal de monoterapia en pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE, mini mental state examination) al inicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes. El estudio mostró los efectos beneficiosos del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de casos observados para el estudio CIBIC-plus (siglas en inglés que corresponden a la escala de impresión de cambio basada en la entrevista del médico, más los comentarios del cuidador): p=0,025; ADCS-ADLsev (siglas en inglés que corresponden al estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer - actividades de la vida diaria): p=0,003; SIB (siglas en inglés que corresponden a la batería de deterioro grave): p=0,002).

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La tmáx está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.

Distribución

Biotransformación

En un estudio con ¹⁴C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

Linealidad:

Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor k_i (k_i = constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 pmol en la corteza frontal humana.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios a corto plazo en ratas, memantina, al igual que otros antagonistas del NMDA, indujo vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) únicamente tras dosis que producían picos muy altos de concentraciones séricas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y a la necrosis. Como estos efectos no se observaron en roedores ni en no roedores en estudios a largo plazo, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo de los comprimidos recubiertos con película de 5/10/15/20 mg:

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa sódica

Sílice coloidal anhidra

Estearato de magnesio

Cubierta de los comprimidos recubiertos con película de 5/10/15/20 mg:

Hipromelosa

Macrogol 400

Dióxido de titanio

Adicional en los comprimidos recubiertos con película de 10 mg Oxido de hierro amarillo

Adicional en los comprimidos recubiertos con película de 15/20 mg Óxido de hierro amarillo y rojo

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez 4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada envase contiene 28 comprimidos recubiertos con película en 4 blisters de PVDC/PE/PVC/Al o blisteres de PP/Al con 7 comprimidos recubiertos con película de 5mg, 7 comprimidos recubiertos con película de 10 mg, 7 comprimidos recubiertos con película de 15 mg y 7 comprimidos recubiertos con película de 20 mg.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/022

EU/1/02/219/036

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15 mayo 2002 Fecha de la última renovación: 15 mayo /2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/YYYY

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 20 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen a 16,62 mg de memantina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Los comprimidos recubiertos con película tienen un color gris rojizo, una forma ovalada rectangular y la impresión del número “20” en una cara y “MEM” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer.

Posología

Adultos

Ajuste de la dosis

La dosis máxima diaria es de 20 mg al día. Para reducir el riesgo de sufrir efectos indeseados, la dosis de mantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 3 semanas de la siguiente manera. Para realizar este ajuste de dosis existen comprimidos con diferentes dosis

Semana 1 (día 1-7)

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 5mg al día durante 7 días.

Semana 2 (día 8-14)

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 10 mg al día durante 7 días.

Semana 3 (día 15-21)

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 15 mg al día durante 7 días.

A partir de la semana 4

El paciente debe tomar un comprimido recubierto con película de 20 mg al día.

Dosis de mantenimiento

La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día.

Pacientes de edad avanzada

Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día, tal como se ha descrito anteriormente.

Insuficiencia renal

En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina de 50 - 80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 - 49 ml/min), la dosis diaria debe ser de10 mg al día. Si se tolera bien después de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-29 ml/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática

Población pediátrica No se dispone de datos.

Forma de administración

Ebixa se debe administrar por vía oral una vez al día, siempre a la misma hora. Los comprimidos recubiertos con película se pueden tomar con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para padecer epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente las relacionadas con el sistema nervioso central [SNC]) pueden ser más frecuentes o más intensas (ver sección 4.5).

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, enfermedad cardiaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada. Como consecuencia, los datos en estos pacientes son limitados y los pacientes que presenten estas condiciones deben supervisarse cuidadosamente.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

• Otras sustancias activas, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, posiblemente también interaccionen con la memantina lo que conlleva un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes de memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de memantina en mujeres embarazadas.

Lactancia

Fertilidad

No se notificaron con memantina reacciones adversas en fertilidad ni en hombres ni en mujeres

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, Ebixa presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad de conducción y de utilizar máquinas, de forma que se debe advertir especialmente a los pacientes ambulatorios.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia de leve a grave, en los que se incluyeron 1784 pacientes tratados con Ebixa y 1595 pacientes tratados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas con Ebixa no difirió de la de aquellos tratados con placebo; las reacciones adversas fueron, por lo general, de leves a moderados en gravedad. Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se observaron con una incidencia superior en el grupo de Ebixa respecto al grupo placebo fueron vértigo (6,3% frente a 5,6%, respectivamente), dolor de cabeza (5,2% frente a 3,9%), estreñimiento (4,6% frente a 2,6%), somnolencia (3,4% frente a 2,2%) e hipertensión (4.1% frente a 2.8%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados con Ebixa y la experiencia postcomercialización

Las reacciones adversas se categorizar conforme al sistema de clasificación por órganos usando el siguiente convenio: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (de >1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de > 1/1000 a < 1/100), raras (de >1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

SISTEMA DE CLASIFICACIÓN DE ÓRGANOS FRECUENCIA		REACCIONES ADVERSAS
Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes	Infecciones fúngicas
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad al medicamento
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Somnolencia
	Poco frecuentes	Confusión
	Poco frecuentes	Alucinaciones 1
	Frecuencia no conocida	Reacciones psicóticas2
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Vértigo
	Frecuentes	Alteración del equilibrio
	Poco frecuentes	Alteración de la marcha
	Muy raras	Convulsiones
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	Insuficiencia cardíaca
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión
	Poco frecuentes	Trombosis
		.....venosa/tromboembolismo
Trastornos respiratorios, torácicos	Frecuentes	Disnea
y mediastínicos
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Estreñimiento
	Poco frecuentes	Vómitos
	Frecuencia no conocida	Pancreatitis2
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Pruebas de función hepática elevadas
	Frecuencia no conocida	Hepatitis
Trastornos generales y alteraciones en
el lugar de administración	Frecuentes	Dolor de cabeza
	Poco frecuentes	Fatiga

'Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave. 2

Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9 Sobredosis

Solo se dispone de experiencia limitada en casos de sobredosis de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.

Síntomas

Tratamiento

En caso de aparición de signos y síntomas de sobrestimulación general del Sistema Nervioso Central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos. Otros fármacos anti-demencia, código ATC: N06DX01.

Ensayos clínicos

Un ensayo pivotal de monoterapia en pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer de moderada a grave (puntuación total en el miniexamen cognoscitivo (MMSE, mini mental state examination) al inicio del estudio 3 - 14) incluyó un total de 252 pacientes. El estudio mostró los efectos beneficiosos del tratamiento con memantina respecto al tratamiento con placebo después de 6 meses (análisis de casos observados para el estudio CIBIC-plus (siglas en inglés que corresponden a la escala de impresión de cambio basada en la entrevista del médico, más los comentarios del cuidador): p=0,025; ADCS-ADLsev (siglas en inglés que corresponden al estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer - actividades de la vida diaria): p=0,003; SIB (siglas en inglés que corresponden a la batería de deterioro grave): p=0,002).

Un estudio pivotal de memantina en monoterapia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada (puntuación total MMSE al inicio del estudio de 10 a 22) incluyó a 403 pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. La tmáx está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.

Distribución

Biotransformación

En un estudio con ¹⁴C-memantina administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9 (ver sección 4.4). La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de carnívora a vegetariana, o por una ingesta masiva de tampones gástricos alcalinizantes.

Linealidad

Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Relación farmacocinética/farmacodinámica

A una dosis de memantina de 20 mg al día los niveles en LCR concuerdan con el valor k_i (k_i = constante de inhibición) de memantina, que es de 0,5 pmol en la corteza frontal humana.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido:

Hipromelosa

Macrogol 400

Dióxido de titanio

Óxido de hierro amarillo y rojo

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez 4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister: PVDC/PE/PVC/Al-blister o PP/Al-blister. Presentaciones de 14, 28, 42, 56, 70, 84, 98,112 recubiertos con película.

Envase múltiple conteniendo 840 (20 x 42) comprimidos recubiertos con película.

Envases monodosis perforados: PVD/PE/PVC/Al-blister o PP/Al-blister.

Presentaciones de 49x1, 56x1, 98x1 y 100x1 comprimidos recubiertos con película .

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/023-035

EU/1/02/219/037-049

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15 mayo 2002 Fecha de la última renovación: 15 mayo2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/YYYY

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES RELATIVAS EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Dinamarca

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Informes Periódicos de Seguridad (IPSs)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR EMBALAJE PARA BLISTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 10 mg comprimidos recubiertos con película Clorhidrato de memantina

2. PRINCIPIO ACTIVO

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen a 8,31 mg de memantina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Comprimidos recubiertos con película.
14 comprimidos recubiertos con película
28 comprimidos recubiertos con película. 30 comprimidos recubiertos con película. 42 comprimidos recubiertos con película.
49 x 1 comprimidos recubiertos con película.
50 comprimidos recubiertos con película. 56 comprimidos recubiertos con película.
56 x 1 comprimidos recubiertos con película.
70 comprimidos recubiertos con película. 84 comprimidos recubiertos con película. 98 comprimidos recubiertos con película.
98 x 1 comprimidos recubiertos con película.
100 comprimidos recubiertos con película	.
100 x 1 comprimidos recubiertos con película.
112 comprimidos recubiertos con película.

5. FORMA Y VÍA() DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)_

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Dinamarca

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/016 14 comprimidos recubiertos con película.

EU/1/02/219/007 28 comprimidos recubiertos con película .
EU/1/02/219/001 30 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/017 42 comprimidos recubiertos con película .
EU/1/02/219/010 49 x 1 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/002 50 comprimidos recubiertos con película. EU/1/02/219/008 56 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/014 56 x 1 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/018 70 comprimidos recubiertos con película. EU/1/02/219/019 84 comprimidos recubiertos con película. EU/1/02/219/020 98 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/015 98 x 1 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/003 100 comprimidos recubiertos con película	.
EU/1/02/219/011 100 x 1 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/009 112 comprimidos recubiertos con película	.

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ebixa 10 mg comprimidos

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR EMBALAJE COMO ENVASE INTERMEDIO / COMPONENTE DE UN ENVASE MÚLTIPLE (SIN “BLUE BOX”)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 10 mg comprimidos recubiertos con película Clorhidrato de memantina

2. PRINCIPIOQ ACTIVOQ

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen a 8,31 mg de memantina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Comprimidos recubiertos con película.

50 Comprimidos recubiertos con película.

98 comprimidos recubiertos con película

Componente de un envase múltiple, no pueden venderse por separado.

5. FORMA Y VÍA() DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Vía oral._

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Dinamarca

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/021 980 (10 envases de 98) comprimidos recubiertos con película EU/1/02/219/012 1000 (20 envases de 50) comprimidos recubiertos con película

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ebixa 10 mg comprimidos

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 10 mg comprimidos recubiertos con película Clorhidrato de memantina

2. PRINCIPIOS) ACTIVOQ

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen a 8,31 mg de memantina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Comprimidos recubiertos con película.

Envase múltiple 980 (10 envases de 98) comprimidos recubiertos con película. Envase múltiple: 1000 (20 envases de 50) comprimidos recubiertos con película.

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)_

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Dinamarca

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/021 980 (10 x 98) comprimidos recubiertos con película EU/1/02/219/012 1000 (20 x 50) comprimidos recubiertos con película

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ebixa 10 mg comprimidos

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS BLISTER PARA COMPRIMIDOS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 10 mg comprimidos recubiertos con película Clorhidrato de memantina

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA} Ver el relieve.

4. NÚMERO DE LOTE

Lote {número} Ver el relieve.

5. OTROS

EMBALAJE Y ETIQUETA PARA FRASCOS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 5 mg/pulsación, solución oral clorhidrato de memantina

2. PRINCIPIO ACTIVO

Cada pulsación del dosificador libera 0,5 ml de solución conteniendo 5 mg de clorhidrato de memantina, equivalente a 4,16 mg de memantina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

La solución también contiene sorbato potásico y sorbitol E420. Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución oral. 50 ml.

100 ml.

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN_

Una vez al día

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Vía oral._

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9 CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Dinamarca

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/005 50 ml.

EU/1/02/219/006 100 ml.

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ebixa 5mg/pulsación solución oral

EMBALAJE Y ETIQUETA PARA FRASCOS COMO ENVASE INTERMEDIO / COMPONENTE DE UN ENVASE MÚLTIPLE (SIN “BLUE BOX”)_

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 5 mg/pulsación, solución oral clorhidrato de memantina

2. PRINCIPIO ACTIVO

Cada pulsación del dosificador libera 0,5 ml de solución conteniendo 5 mg de clorhidrato de memantina, equivalente a 4,16 mg de memantina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

La solución también contiene sorbato potásico y sorbitol E420. Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución oral 50 ml.

Componente de un envase múltiple, no puede venderse por separado.

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Una vez al día

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vistay del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Dinamarca

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/013 500ml (10 frascos de 50ml)

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ebixa 5 mg/pulsación solución oral

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 5 mg/pulsación, solución oral clorhidrato de memantina

2. PRINCIPIO ACTIVO

Cada pulsación del dosificador libera 0,5 ml de solución conteniendo 5 mg de clorhidrato de memantina, equivalente a 4,16 mg de memantina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

La solución también contiene sorbato potásico y sorbitol E420. Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución oral.

Envase múltiple ( 500 ml (10 frascos de 50 ml), solución oral.

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Una vez al día

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Dinamarca

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/013 500 ml (10 frascos de 50 ml)

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ebixa 5 mg/pulsación solución oral

EMBALAJE DE 28 COMPRIMIDOS - ENVASE DE TRATAMIENTO DE INICIO -PROGRAMA DE 4 SEMANAS DE TRATAMIENTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 5 mg comprimidos recubiertos con película Ebixa 10 mg comprimidos recubiertos con película Ebixa 15 mg comprimidos recubiertos con película Ebixa 20 mg comprimidos recubiertos con película Clorhidrato de memantina

2. PRINCIPIOQ ACTIVOQ

Cada comprimido recubierto con película contiene 4,15 mg de memantina.

Cada comprimido recubierto con película contiene a 8,31 mg de memantina.

Cada comprimido recubierto con película contiene a 12,46 mg de memantina.

Cada comprimido recubierto con película contiene a 16,62 mg de memantina.

5 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen a 10 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen 15 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen 20 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Tratamiento pack de inicio

Cada envase de 28 comprimidos recubiertos con película para un programa de 4 semanas de tratamiento contiene:

7 comprimidos recubiertos con película de Ebixa 5 mg 7 comprimidos recubiertos con película de Ebixa 10 mg 7 comprimidos recubiertos con película de Ebixa 15 mg 7 comprimidos recubiertos con película de Ebixa 20 mg

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN_

Una vez al día

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Vía oral.

Para continuar con el tratamiento, consulte con su médico o farmacéutico.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)_

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Dinamarca

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/022 7 x 5 mg + 7 x 10 mg + 7 x 15 mg 7 x 20 mg comprimidos recubiertos con película. EU/1/02/219/036 7 x 5 _5 mg 7 x 20 mg comprimidos recubiertos con película.

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

Tomar un solo comprimido al día Ebixa 5 mg

Clorhidrato de memantina Semana 1, Día 1 2 3 4 5 6 7

7comprimidos recubiertos con película de Ebixa 5 mg Ebixa 10 mg

Clorhidrato de memantina

Semana 2, Día 8 9 10,11 12 13 14

7comprimidos recubiertos con película de Ebixa 10 mg

Ebixa 15 mg

Clorhidrato de memantina

Semana 3, Día 15 16 17 18 19 20 21

7comprimidos recubiertos con película de Ebixa 15 mg

Ebixa 20 mg

Clorhidrato de memantina

Semana 4, Día 22 23 24 25 26 27 28

7comprimidos recubiertos con película de Ebixa 20 mg

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ebixa 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg comprimidos.

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR EMBALAJE DEL ENVASE DE BLISTER

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 20 mg comprimidos recubiertos con película Clorhidrato de memantina

2. PRINCIPIO ACTIVO

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen a 16,62 mg de memantina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Comprimidos recubiertos con película.

14 comprimidos recubiertos con película. 28 comprimidos recubiertos con película. 42 comprimidos recubiertos con película. 49 comprimidos recubiertos con película

56 comprimidos recubiertos con película.
56 x1 comprimidos recubiertos con película
70 comprimidos recubiertos con película. 84 comprimidos recubiertos con película. 98 comprimidos recubiertos con película.
98 x 1 comprimidos recubiertos con película.
100 x 1 comprimidos recubiertos con película.
112 comprimidos recubiertos con película	.

5. FORMA Y VÍA) DE ADMINISTRACIÓN_

Una vez al día

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Vía oral._

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)_

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9,

2500 Valby Dinamarca

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/219/023 14 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/024 28 comprimidos recubiertos con película. EU/1/02/219/025 42 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/026 49 x 1 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/027 56 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/028 56 x 1 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/029 70 comprimidos recubiertos con película. EU/1/02/219/030 84 comprimidos recubiertos con película. EU/1/02/219/031 98 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/032 98 x 1 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/033 100 x 1 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/034 112 comprimidos recubiertos con película	.
EU/1/02/219/037 14 comprimidos recubiertos con película. EU/1/02/219/038 28 comprimidos recubiertos con película. EU/1/02/219/039 42 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/040 49 x 1 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/041 56 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/042 56 x 1 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/043 70 comprimidos recubiertos con película. EU/1/02/219/044 84 comprimidos recubiertos con película. EU/1/02/219/045 98 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/046 98 x 1 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/047 100 x 1 comprimidos recubiertos con película.
EU/1/02/219/048 112 comprimidos recubiertos con película	.

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ebixa 20 mg comprimidos

EMBALAJE COMO ENVASE INTERMEDIO / COMPONENTE DE UN ENVASE MÚLTIPLE (SIN “BLUE BOX”)_

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebixa 20 mg comprimidos recubiertos con película Clorhidrato de memantina

2. PRINCIPIO ACTIVO

Cada comprimido recubiertos con película contiene 20 mg de clorhidrato de memantina, que equivalen a 16,62 mg de memantina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Comprimidos recubiertos con película.

42 comprimidos recubiertos con película.

Parte de un envase múltiple No pueden venderse por separado.

5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN_

Una vez al día

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Vía oral._

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO