1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ebetrexat 2,5 mg comprimidos EFG Ebetrexat 5 mg comprimidos Ebetrexat 10 mg comprimidos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Ebetrexat 2,5 mg comprimidos:

Cada comprimido contiene 2,5 mg de metotrexato.

Excipientes:

Ebetrexat 2,5 mg contiene 74,7 mg de lactosa (como lactosa monohidrato).

Ebetrexat 5 mg comprimidos:

Cada comprimido contiene 5 mg de metotrexato.

Excipientes:

Ebetrexat 5 mg contiene 149,4 mg de lactosa (como lactosa monohidrato).

Ebetrexat 10 mg comprimidos:

Cada comprimido contiene 10 mg de metotrexato.

Excipientes:

Ebetrexat 10 mg contiene 298,7 mg de lactosa (como lactosa monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Ebetrexat 2,5 mg son comprimidos redondos de color amarillo claro y pueden tener manchas amarillas o rojas.

Ebetrexat 5 mg son comprimidos redondos de color amarillo claro, ranurados por una cara, pueden tener manchas amarillas o rojas. La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir el comprimido en dosis iguales.

Ebetrexat 10 mg son comprimidos oblongos de color amarillo claro, ranurados por una cara, pueden tener manchas amarillas o rojas. La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir el comprimido en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Antireumático: Artritis reumatoide activa en pacientes adultos cuando el tratamiento con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad ( DmARDs) está indicado.

Artritis idiopática juvenil en sus formas poliartríticas, activas y graves cuando la respuesta a medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) ha sido inadecuada.

Antipsoriásico: Psoriasis vulgar grave y generalizada, especialmente del tipo en placas, en pacientes adultos que no responden a tratamiento convencional, como fototerapia, PUVA y retinoides.

Citostático: tratamiento de mantenimiento en leucemia linfática aguda.

4.2 Posología y forma de administración

Este medicamento se debe tomar una vez a la semana.

El médico debe especificar el día de la semana de la toma en la receta.

Administración: los comprimidos deben tomarse 1 hora antes o entre 1,5 a 2 horas después de las comidas.

Artritis reumatoide y psoriasis: La preparación debe administrarse por especialistas en dermatología, reumatología y medicina interna.

Psoriasis:

La dosis inicial recomendada es una dosis única de 7,5mg una vez a la semana Alternativamente, la dosis semanal total puede administrarse dividida durante 24 horas (a intervalos de 12 horas).

Artritis reumatoide:

Dosis inicial de 7,5 mg una vez a la semana, administrados como dosis única. El efecto terapéutico se alcanza normalmente en 6 semanas, con una mejora del estado del paciente después de 12 semanas o más. Si no se obtiene respuesta tras 6-8 semanas y no se ha observado la aparición de síntomas tóxicos, la dosis puede aumentarse de forma gradual en 2,5 mg por semana.

Generalmente, la dosis óptima está entre 7,5 y 15 mg, la cual no debe exceder de 20 mg semanales. Si no se obtiene respuesta tras 8 semanas con la dosis máxima, el tratamiento con metotrexato debe interrumpirse. Cuando se obtenga una respuesta al tratamiento, la dosis de mantenimiento se debe reducir a la menor dosis posible. La duración óptima del tratamiento no se conoce en este momento, pero datos provisionales indican que el efecto obtenido inicialmente persistirá durante al menos 2 años si se continúa con la dosis de mantenimiento. Cuando se interrumpe el tratamiento, los síntomas vuelven a aparecer al cabo de 3-6 semanas.

Posología en niños y adolescentes con formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil:

La dosis recomendada es de 10-15 mg/m² de superficie corporal (SC)/semana. En casos refractarios al tratamiento, la dosis semanal se puede incrementar hasta 20 mg/m² de superficie corporal/semana. Sin embargo, si se incrementa la dosis se debe aumentar la frecuencia de monitorización.

Los pacientes con artritis idiopática juvenil se mandarán a una unidad reumatológica especializada en el tratamiento de niños y adolescentes.

No se recomienda el uso en niños menores de 3 años debido a los insuficientes datos sobre eficacia y seguridad disponibles para esta población (ver sección 4.4).

Citostático:

Es posible la administración por vía oral de metotrexato a dosis de hasta 30 mg/m², pero dosis más altas se deben administrar por vía parenteral.

Posología en pacientes con insuficiencia renal:

Metotrexato debe ser empleado con precaución en pacientes con insuficiencia renal. La dosis debe ajustarse como se indican a continuación:

Aclaramiento de creatinina (ml/min)

> 50, 100% de la dosis,

20-50, 50% de la dosis,

<20, no se debe utilizar metotrexato.

Pacientes con insuficiencia hepática:

Metotrexato debe administrarse con mucha precaución, sólo si es estrictamente necesario, en pacientes con enfermedades hepáticas actuales o previas significativas, especialmente si son debidas al alcohol. Si la bilirrubina es >5 mg/dl (85,5 pmol/l), la administración de metotrexato está contraindicada (ver sección 4.3).

4.3    Contraindicaciones

•    hipersensibilidad a metotrexato o a cualquiera de los excipientes,

•    insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2 y 4.4),

•    abuso de alcohol,

•    insuficiencia renal grave (ver sección 4.2 y 4.4),

•    discrasias sanguíneas preexistentes, tales como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa,

•    infecciones graves, agudas o crónicas tales como la tuberculosis y el VIH,

•    úlceras de la cavidad oral y enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa conocida,

•    embarazo, lactancia (ver sección 4.6),

•    vacunación concurrente con vacunas de microorganismos vivos o atenuadas.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Metotrexato solo debe utilizarse cuando el tratamiento está controlado por un médico especializado en las enfermedades y su correspondiente tratamiento establecido en la indicación.

El médico debe especificar el día de la semana de la toma en la receta.

Se debe advertir a los pacientes de la importancia de seguir la pauta una vez a la semana.

Los pacientes en tratamiento deben ser sometidos a una supervisión adecuada, de forma que, los signos de posibles efectos tóxicos o reacciones adversas puedan detectarse y evaluarse con el mínimo retraso. Por tanto, metotrexato sólo debe ser administrado por o bajo la supervisión de médicos que conozcan y tengan experiencia en el tratamiento con antimetabolitos. Debido a la posibilidad de reacciones graves, incluso reacciones tóxicas de consecuencias graves, se debe informar completamente al paciente de los riesgos relacionados y de las medidas de seguridad recomendadas. Sin embargo, dosis superiores a 20 mg por semana se pueden asociar con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente supresión de la médula ósea.

Metotrexato puede producir disminución de la fertilidad, oligospermia, alteración de la menstruación y amenorrea en humanos, durante el tratamiento y después de un corto periodo tras la finalización del tratamiento. Además, metotrexato produce embriotoxicidad, abortos y anomalías fetales en humanos. Por tanto, los posibles riesgos de efectos sobre la reproducción deben discutirse con los pacientes con posibilidad de tener hijos (ver sección 4.6).

Exploraciones y medidas de seguridad recomendadas:

Antes de comenzar o reinstaurar el tratamiento con metotrexato tras un período de reposo:

Hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetaria, enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina sérica, radiografía de tórax y pruebas de función renal. Si está indicado desde el punto de vista clínico, descartar tuberculosis y hepatitis.

Durante el tratamiento (como mínimo una vez al mes durante los seis primeros meses y después cada tres meses):

También debe considerarse un aumento de la frecuencia de monitorización cuando se aumenta la dosis.

•    Exploración para detectar alteraciones en las mucosas de la boca y la garganta.

•    Hemograma completo con fórmula leucocitaria y plaquetaria. La supresión hematopoy ética causada por metotrexato puede presentarse de forma súbita y con dosis aparentemente seguras. Cualquier disminución grave en el número de células blancas o plaquetas obligan a una retirada inmediata del medicamento y un tratamiento de soporte adecuado. Se debe advertir a los pacientes que tienen que informar sobre cualquier signo o síntoma indicativo de infección. Los pacientes que reciben simultáneamente otros medicamentos hematotóxicos (p. ej., leflunomida) deben ser cuidadosamente monitorizados con hemogramas y recuentos de plaquetas.

•    Estudios de función hepática: Debe prestarse especial atención a la aparición de toxicidad hepática. El tratamiento no debe ser instaurado o debe suspenderse si se presenta o desarrolla durante el tratamiento cualquier alteración en las pruebas de función hepática, o en la biopsia hepática. Tales anomalías deberían volver a la normalidad en dos semanas, después de las cuáles el tratamiento puede ser reinstaurado a criterio del médico. Es necesario una mayor investigación para establecer si las pruebas químicas de la serie hepática o el propéptido de colágeno de tipo III pueden detectar suficientemente hepatotoxicidad. La evaluación debería realizarse caso por caso y diferenciar entre pacientes sin factores de riesgo y pacientes con factores de riesgo tales como antecedentes de un consumo de alcohol excesivo, elevación persistente de las enzimas hepáticas, historia de enfermedad hepática, historia familiar de enfermedades hepáticas hereditarias, diabetes melitus, obesidad, y exposición previa a medicamentos o agentes químicos hepatotóxicos y tratamiento prolongado con metotrexato o con dosis acumulativas de 1,5 g o superiores.

Control de las enzimas hepáticas en suero: se han descrito en los pacientes aumentos transitorios de las transaminasas, dos o tres veces por encima del límite superior de la normalidad, con una frecuencia del 13-20%. En el caso de un aumento constante de las enzimas hepáticas, deberá considerarse una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.

Debido a su potencial efecto tóxico sobre el hígado, no se deben administrar otros medicamentos hepatotóxicos durante el tratamiento con metotrexato a menos que sea estrictamente necesario y se evitará o reducirá en gran medida el consumo de alcohol (ver sección 4.5). Debe realizarse un control de las enzimas hepáticas más estricto en pacientes que tomen otros medicamentos hepatotóxicos simultáneamente (p. ej., leflunomida). Debe tenerse en cuenta lo mismo con la administración simultánea de medicamentos hematotóxicos.

•    La función renal debe monitorizarse con estudios funcionales y análisis de orina.

Como metotrexato se elimina principalmente por vía renal, en casos de insuficiencia renal cabe esperar un aumento de las concentraciones séricas, que podrían dar lugar a graves reacciones adversas. Cuando existe la posibilidad de que haya un deterioro de la función renal (como en los pacientes de edad avanzada), los controles deberán realizarse con mayor frecuencia. Esto debe tenerse en cuenta principalmente cuando se administran medicamentos concomitantemente que afectan a la eliminación de metotrexato, que producen una lesión renal (p. ej., medicamentos antiinflamatorios no esteroideos)

o que tienen potencial para producir trastornos hematopoyéticos. También la deshidratación puede intensificar la toxicidad de metotrexato.

Se recomienda la alcalinización de la orina y aumentar la diuresis.

•    Sistema respiratorio: se puede producir pneumonitis intersticial crónica o aguda, a menudo asociada con eosinofilia sanguínea y se han comunicado casos de muerte. Los síntomas típicos incluyen disnea, tos (especialmente una tos seca no productiva) y fiebre; los pacientes que presenten estos síntomas deberán controlarse en cada visita de seguimiento. Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de aparición de pneumonitis y aconsejarles que contacten inmediatamente con el médico si presentan tos persistente o disnea.

Se debe interrumpir el tratamiento con metotrexato en los pacientes con síntomas pulmonares y realizar una exploración exhaustiva (incluyendo radiografía de tórax) para excluir una infección. Si se sospecha de enfermedad pulmonar inducida por metotrexato, se debe iniciar un tratamiento con corticosteroides y no se debe reinstaurar el tratamiento con metotrexato.

Los síntomas pulmonares requieren un diagnóstico rápido y la suspensión del tratamiento con metotrexato. Se puede producir pneumonitis a altas dosis.

•    Debido a su efecto sobre el sistema inmunitario, metotrexato puede alterar la respuesta a los resultados de la vacunación y afectar al resultado de las pruebas inmunológicas. Será necesario también actuar con especial cautela en presencia de infecciones inactivas crónicas (p. ej., herpes zoster, tuberculosis, hepatitis BoC) ante la posibilidad de que se produzca una activación. No se deben realizar vacunaciones con microorganismos vivos de forma concomitante.

•    En pacientes que reciben dosis bajas de metotrexato pueden presentarse linfomas malignos, en cuyo caso el tratamiento debe ser suspendido. Cualquier fallo del linfoma en mostrar signos de regresión espontánea requiere la iniciación del tratamiento citotóxico.

•    Las efusiones pleurales y ascitis deben drenarse antes de empezar el tratamiento con metotrexato.

•    Diarrea y estomatitis ulcerosa pueden ser efectos tóxicos y requieren la interrupción del tratamiento, de lo contrario, se puede producir enteritis hemorrágica y muerte por perforación intestinal.

•    Las preparaciones vitamínicas y otros productos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la efectividad de metotrexato.

•    No se recomienda el uso en niños menores de 3 años debido a los insuficientes datos disponibles sobre eficacia y seguridad disponibles para esta población (ver sección 4.2).

•    La dermatitis inducida por radiaciones y quemaduras solares pueden reaparecer durante el tratamiento con metotrexato (llamada “reacción de memoria” recuerdo post-radioterapia). La radiación ultravioleta y la administración simultánea de metotrexato pueden empeorar las lesiones psoriásicas.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia

de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa

o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En estudios en animales los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) incluyendo el ácido salicílico,

produjeron una reducción de la secreción tubular de metotrexato y en consecuencia, un incremento de sus

efectos tóxicos. Sin embargo, en los estudios clínicos donde se administraron AINES y ácido salicílico como medicación concomitante a pacientes con artritis reumatoide, no se observó ningún aumento de los efectos adversos. El tratamiento de la artritis reumatoide con estos medicamentos se puede continuar durante el tratamiento con metotrexato pero sólo bajo estrecha supervisión médica.

El consumo regular de alcohol y la administración adicional de medicamentos hepatotóxicos aumenta la probabilidad de los efectos hepatotóxicos de metotrexato.

Los pacientes que toman medicamentos potencialmente hepatotóxicos durante el tratamiento con metotrexato (como leflunomida, azatioprina, sulfasalacina y retinoides) deberán ser monitorizados al existir la posibilidad de aumento de la hepatoxicidad.

Se debe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con metotrexato.

Se producen interacciones farmacocinéticas entre metotrexato, medicamentos anticonvulsivantes (reducción de los niveles de metotrexato en sangre) y 5-fluorouracilo (incremento de t_1/2 de 5-fluorouracilo).

Salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, barbitúricos, tranquilizantes, anticonceptivos orales, tetraciclinas, derivados de la amidopirina, sulfonamidas y ácido p-aminobenzóico desplazan metotrexato de la unión a albúmina sérica y por tanto aumenta su biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis).

Tanto probenecid como los ácidos orgánicos débiles pueden reducir la secreción tubular de metotrexato y en consecuencia, causar también una elevación indirecta de la dosis.

En casos individuales, antibióticos como las penicilinas, glucopéptidos, sulfonamidas, ciprofloxacino y cefalotina pueden reducir el aclaramiento renal de metotrexato y, por tanto, aumentar las concentraciones séricas de metotrexato con toxicidad gastrointestinal y hematológica simultáneas.

Antibióticos orales

Antibióticos orales como las tetraciclinas, cloramfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden reducir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática por inhibición de la flora intestinal o supresión del metabolismo bacteriano.

En (pre-)tratamiento con sustancias que pueden producir efectos adversos que afecten a la médula ósea (como sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, cloramfenicol, pirimetamina), se debe considerar el riesgo de trastornos hepatopoyéticos pronunciados durante el tratamiento con metotrexato.

La administración concomitante de medicamentos que producen deficiencia de folatos (como sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol) pueden llevar a incrementar la toxicidad de metotrexato. Por tanto, se aconseja tener especial precaución en presencia de un déficit de ácido fólico. Por otra parte, la administración concomitante de medicamentos que contienen ácido folínico o preparaciones a base de vitaminas que contienen ácido fólico o derivados, pueden disminuir la eficacia de metotrexato.

Generalmente, no se espera un aumento de los efectos tóxicos de metotrexato con la administración concomitante de metotrexato con otros agentes antirreumáticos (como compuestos de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalacina, azatioprina, ciclosporina).

La administración concomitante de inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol o pantoprazol, puede dar lugar a interacciones: la administración concomitante de metotrexato y omeprazol ha provocado un retraso en la eliminación renal de metotrexato. En combinación con pantoprazol, se inhibió la eliminación renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, habiéndose comunicado un caso con mialgias y escalofríos.

Aunque la combinación de metotrexato y sulfasalazina puede dar lugar a un aumento de la eficacia de metotrexato y, en consecuencia, a un aumento de las reacciones adversas debido a la inhibición de la síntesis de ácido fólico por parte de sulfasalazina, estas reacciones adversas únicamente se han observado en casos individuales aislados en el curso de varios estudios.

Metotrexato puede reducir el aclaramiento de teofilina. Por tanto, los niveles en sangre de teofilina se deben controlar en la administración concomitante de metotrexato.

Un consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, refrescos con cafeína, té negro) deben evitarse durante el tratamiento con metotrexato, ya que la eficacia de metotrexato puede verse reducida debido a la posible interacción entre metotrexato y metilxantinas a los receptores de adenosina.

El uso combinado de metotrexato y leflunomida puede incrementar el riesgo de pancitopenia. Metotrexato produce un aumento de los niveles plasmáticos de mercaptopurinas. Por tanto, la combinación de estos puede requerir un ajuste de la dosis.

Especialmente, en el caso de cirugía ortopédica donde la posibilidad de una infección es alta, la combinación de metotrexato con agentes moduladores del sistema inmune se debe usar con precaución.

Se debe considerar un retraso en el aclaramiento de metotrexato en combinación con otros agentes citostáticos.

Teniendo en cuenta su posible efecto sobre el sistema inmune, metotrexato puede alterar los resultados de la vacunación y de pruebas (procedimientos inmunológicos para registrar una reacción inmune). Durante el tratamiento con metotrexato no se deben administrar vacunas con virus vivos (ver sección 4.3).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Metotrexato está contraindicado durante todo el embarazo (ver sección 4.3). En estudios en animales, metotrexato ha mostrado toxicidad sobre la reproducción especialmente durante el primer trimestre (ver sección 5.3). Se ha demostrado que metotrexato es teratogénico para los humanos; se ha informado que causa muerte fetal y/o anormalidades congénitas. La exposición de un número limitado de mujeres gestantes (42) demostró una mayor incidencia (1:14) de malformaciones (craneales, cardiovasculares y de las extremidades). Cuando se suspende la administración de metotrexato antes de la concepción, se han comunicado embarazos normales.

Lactancia

Como metotrexato se excreta en la leche materna y puede producir toxicidad en el lactante, el tratamiento está contraindicado durante el periodo de lactancia (ver sección 4.3). Si es necesario su uso, se debe interrumpir la lactancia materna antes del tratamiento.

Fertilidad

Las mujeres en edad fértil deberán emplear las medidas apropiadas, tales como pruebas de embarazo, para excluir un embarazo existente antes del tratamiento. Durante el tratamiento con metotrexato las mujeres no deben quedarse embarazadas y los pacientes en edad sexualmente madura (hombres y mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con metotrexato y por lo menos 6 meses después (ver sección 4.4). Si de todas formas se produce un embarazo durante este periodo, se deberá solicitar consejo médico acerca del riesgo de reacciones adversas para el niño asociadas al tratamiento.

Como metotrexato puede ser genotóxico, se deberá aconsejar a las mujeres que deseen tener hijos que pidan una consulta genética, si es posible antes del inicio del tratamiento, y los hombres deberán solicitar información sobre la posibilidad de conservar el esperma antes de iniciar el tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Durante el tratamiento pueden presentarse síntomas del sistema nervioso central tales como fatiga y confusión. La influencia de metotrexato sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.

4.8 Reacciones adversas

La aparición y gravedad de las reacciones adversas depende de la dosis y de la frecuencia de administración de metotrexato. Sin embargo, como las reacciones adversas graves se pueden producir incluso a dosis bajas, es indispensable que el médico someta con frecuencia a los pacientes a controles periódicos.

Las reacciones adversas más frecuentes son reversibles si se detectan temprano. Si aparecen tales reacciones adversas, se deberá reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y tomar las contramedidas adecuadas (ver sección 4.9).

El tratamiento con metotrexato únicamente se reanudará con precaución, bajo una estrecha evaluación de la necesidad del tratamiento y estando alerta por la posible reaparición de la toxicidad.

Las reacciones adversas se clasifican con respecto a su frecuencia utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La información más detallada se presenta en la tabla siguiente.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Se pueden producir los siguientes efectos adversos:

	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Infecciones e infectaciones *					Sepsis, infecciones oportunistas (pueden ser mortales en algunos casos), infecciones producidas por citomegalovirus.
Trastornos cardiacos				Pericarditis, efusión pericárdica, taponamiento pericárdico.
Trastornos de la sangre y del sistema		Leucocitopen ia, trombocitope	Pancitopenia, agranulocitosis, trastornos	Anemia megaloblástica	Episodios graves de depresión de la médula ósea,

Síntomas:

La toxicidad de metotrexato afecta principalmente al sistema hematopoyético y gastrointestinal. Los síntomas incluyen leucocitopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, depresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, úlceras orales, náuseas, vómitos, úlceras gastrointestinales y hemorragia digestiva. Algunos pacientes no mostraron signos de intoxicación.

Se ha informado de muertes por sepsis, shock séptico, fallo renal y anemia aplásica.

Se han notificado casos de sobredosis, a veces con desenlace de muerte, debido a errores en la toma oral de metotrexato, por la toma diaria en vez de semanal. Los síntomas más frecuentemente notificados son reacciones hematológicas o gastrointestinales.

Tratamiento:

Folinato cálcico es el antídoto específico para neutralizar los efectos secundarios tóxicos de metotrexato.

En casos de sobredosis accidental, debe administrarse intravenosa o intramuscularmente una dosis de folinato cálcico igual o mayor que la dosis recibida de metotrexato en el plazo de una hora y continuar su administración hasta que los niveles séricos de metotrexato sean inferiores a 10^-7 mol/l.

En casos de sobredosis masiva, puede ser necesaria la hidratación y la alcalinización de la orina para prevenir la precipitación de metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. Ni la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal han demostrado mejorar la eliminación de metotrexato. Se ha informado del aclaramiento efectivo de metotrexato con hemodiálisis aguda, intermitente, usando un dializador de alto flujo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico:    Otros inmunosupresores, código ATC: L04AX03.

Antimetabolitos, análogos del ácido fólico, código ATC: L01BA01

Metotrexato es un análogo del ácido fólico que pertenece a la clase de agentes citotóxicos conocidos como antimetabolitos. Actúa por inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato reductasa, inhibiendo así la síntesis de ADN. Todavía no se ha aclarado si la eficacia de metotrexato en el tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriásica y la poliartritis crónica se debe a un efecto antiinflamatorio o inmunosupresor y hasta qué punto el aumento de la concentración de la adenosina extracelular inducida por metotrexato en los lugares inflamados contribuye a estos efectos.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, metotrexato se absorbe en el tracto gastrointestinal. Cuando se administra a dosis bajas (7,5 mg/m² a 80 mg/m² área corporal), metotrexato tiene una biodisponibilidad de aproximadamente el 70%, aunque son posibles considerables variaciones inter e intra-sujetos (25-100%). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1-2 horas. La administración subcutánea, intravenosa e intramuscular demostró una biodisponibilidad similar. Aproximadamente el 50% de metotrexato está unido a proteínas plasmáticas. Después de su distribución por los tejidos corporales, se encuentran concentraciones altas en forma de poliglutamatos en particular en el hígado, riñones y bazo, que se pueden mantener durante semanas o meses.

Cuando se administra a dosis pequeñas, metotrexato pasa a los líquidos orgánicos en cantidades mínimas; a altas dosis (300 mg/kg peso corporal), se han medido en los líquidos concentraciones entre 4 y 7 pg/ml.

La semivida terminal alcanza un promedio de 6 a 7 horas y muestra variaciones considerables (3-17 horas). La semivida se puede alargar hasta 4 veces su duración normal en pacientes con distribución en un tercer espacio (derrame pleural, ascitis).

Aproximadamente el 10% de la dosis de metotrexato administrada se metaboliza intrahepáticamente. El principal metabolito es 7-hidroximetotrexato.

La excreción se produce, principalmente en forma de producto sin modificar, fundamentalmente por vía renal mediante filtración glomerular y secreción activa en el túbulo proximal. Aproximadamente el 5-20% de metotrexato y el 1-5% del 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. Existe un importante flujo sanguíneo enterohepático.

En caso de insuficiencia renal, la eliminación se retrasa de forma importante. Se desconocen las alteraciones de la eliminación en presencia de insuficiencia hepática.

Metotrexato atraviesa la barrera placentaria en ratas y monos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad crónica

Los estudios de toxicidad crónica en ratones, ratas y perros revelaron efectos tóxicos, tales como lesiones gastrointestinales, mielosupresión y hepatotoxicidad.

Potencial mutagénico y carcinogénico

Metotrexato no ha mostrado potencial tumorigénico en estudios a tiempo real en ratas, ratones y hámster. Metotrexato induce mutaciones cromosómicas y genéticas tanto in vitro como in vivo. Se sospecha que metotrexato tiene efectos mutagénicos en humanos.

Toxicología de la reproducción

Se han identificado efectos teratogénicos en cuatro especies animales (ratas, ratones, conejos, gatos). Las pruebas en monos rhesus no mostraron malformaciones comparables a las de los humanos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Almidón de maíz Almidón de patata Celulosa microcristalina Estearato magnésico Sílice coloidal anhidra

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos (polipropileno blanco) con tapón blanco (polietileno) .

20, 25, 30, 50 y 100 comprimidos

20 y 50 comprimidos

10, 15, 30 y 50 comprimidos

Blíster PVC/PVDC-Alu

2,5mg comprimidos:    50 comprimidos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,

Mondseestrasse 11,

4866 Unterach, Austria 7. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

8. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

Fecha de la renovación de la autorización:

9. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2012