Tiempos de tránsito intestinal anómalamente cortos (por ejemplo tras resección quirúrgica) pueden producir una absorción incompleta. Dada la vida media prolongada de doxazosina no está clara su significación clínica.

Inicio del tratamiento: respecto a las propiedades alfa bloqueantes de doxazosina, los pacientes podrían experimentar hipotensión postural evidenciada por mareos y debilidad, o raramente por pérdida del conocimiento (síncope), particularmente al comienzo del tratamiento. Por lo tanto, es una práctica médica prudente controlar la presión sanguínea al iniciar el tratamiento para minimizar el potencial de los efectos posturales. Deberá advertirse al paciente que evite situaciones que podrían ser peligrosas debido a los mareos o a la debilidad que ocurre durante el inicio del tratamiento con doxazosina.

Uso en pacientes con cardiopatías agudas: como con otros antihipertensivos vasodilatadores, es una práctica médica prudente aconsejar precaución cuando se administra doxazosina en pacientes con las siguientes cardiopatías agudas:

-    edema pulmonar debido a estenosis aortica o mitral

-    insufiencia cardiaca con gasto cardiaco elevado

-    insuficiencia cardiaca derecha debido a embolismo pulmonar o derrame pericárdico

-    insuficiencia cardiaca del ventrículo izquierdo con baja presión de llenado.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: como cualquier otro medicamento metabolizado en el hígado, doxazosina debe administrarse con precaución a pacientes con evidencia de insuficiencia hepática. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave, dado que no hay experiencia clínica del uso en estos pacientes.

Uso con Inhibidores de la PDE-5: el uso concomitante de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (por ej. sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo) y Doxazosina Neo Zentiva se debe hacer con precaución ya que ambos medicamentos tienen efectos vasodilatadores y podría producir hipotensión sintomática en algunos pacientes. Con el fin de minimizar el riesgo de desarrollar hipotensión postural el paciente debe estar estabilizado en el tratamiento con el alfa bloqueante antes de iniciar el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 5. Además, se recomienda iniciar el tratamiento con inhibidores de la fosfodiesterasa 5 con la dosis más baja posible y respetar un intervalo de tiempo de 6 horas desde la toma de doxazosina. No se han llevado a cabo estudios con formulaciones de doxazosina de liberación prolongada.

Uso en pacientes sometidos a cirugía de cataratas: el "Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio" (IFIS, una variante del síndrome de pupila pequeña) se ha observado durante la cirugía de cataratas en algunos pacientes en tratamiento o previamente tratados con tamsulosina. Se han recibido notificaciones aisladas con otros bloqueantes alfa-1 adrenérgicos y no se puede excluir la posibilidad de un efecto de clase. Debido a que el IFIS puede llevar a un aumento de las complicaciones del procedimiento durante la cirugía de cataratas, se debe comunicar al oftalmólogo, previamente a la cirugía, el tratamiento actual o anterior con un alfa-1 bloqueante.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso concomitante de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (por ej. sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo) con Doxazosina Neo Zentiva podría producir hipotensión sintomática en algunos pacientes (ver sección 4.4). No se han llevado a cabo estudios con formulaciones de doxazosina de liberación prolongada.

La mayor parte de doxazosina (98 %) se une a las proteínas plasmáticas. Los datos in vitro en plasma humano indican que doxazosina no tiene efecto sobre la unión a proteínas de digoxina, warfarina, fenitoína o indometacina.

La doxazosina convencional se ha administrado sin ninguna interacción farmacológica adversa en la experiencia clínica con diuréticos tiazídicos, furosemida, beta bloqueantes, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos, hipoglucemiantes orales, agentes uricosúricos y anticoagulantes. No obstante, no existen datos de estudios de interacción farmacológica formales.

Doxazosina potencia la acción de otros alfa bloqueantes y otros antihipertensivos en la disminución de la presión arterial.

En un estudio abierto, aleatorizado, controlado con placebo en 22 hombres voluntarios sanos, la administración de una única dosis de 1 mg de doxazosina en el día 1, durante un régimen de cuatro días con cimetidina oral (400 mg dos veces al día), produjo un aumento del 10% en el AUC medio de doxazosina, y ningún cambio estadísticamente significativo en los valores medios de la Cmáx y vida media de doxazosina. El aumento del 10% en el AUC medio de doxazosina con cimetidina está dentro de la variabilidad interindividual (27%) del AUC medio de doxazosina con placebo.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Para la indicación de hipertensión:

Embarazo

Dado que no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no se ha podido establecer la seguridad de doxazosina durante el embarazo. Por lo tanto, durante el embarazo, sólo se debe utilizar doxazosina si el beneficio potencial supera al riesgo. Aunque no se han observado efectos teratogénicos en ensayos realizados en animales, a dosis altas se ha observado una disminución en la supervivencia del feto en animales (ver sección 5.3).

Lactancia

Doxazosina está contraindicada durante la lactancia, dado que se acumula en la leche en ratas lactantes y no se dispone de información sobre la excreción del medicamento en la leche humana.

Como alternativa, las mujeres deben interrumpir la lactancia cuando sea necesario el tratamiento con doxazosina (ver sección 5.3).

Para la indicación hiperplasia benigna de próstata:

No aplicable.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad para desarrollar actividades, tales como el manejo de maquinaria o la conducción de vehículos a motor, puede verse disminuida, sobre todo al comienzo del tratamiento.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas y notificadas durante el tratamiento con Doxazosina Neo Zentiva y su frecuencia son las siguientes: Muy frecuentes >1/10, Frecuentes >1/100 y <1/10, Poco frecuentes > 1/1.000

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y <1/100, Raras >1/10.000 y <1/1.000, Muy raras <1/10.000, Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema MedDRA de clasificación por órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Infección del tracto respiratorio, infección del tracto urinario
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy raro	Leucopenia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuente	Reacción alérgica a medicamentos
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Poco frecuente	Anorexia, gota, aumento del apetito
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuente	Ansiedad, depresión, insomnio
	Muy raro	Agitación, nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Mareo, cefalea, somnolencia
	Poco frecuente	Accidente cerebrovascular, hipoestesia, síncope, temblor
	Muy raro	Mareo postural, parestesia
Trastornos oculares	Muy raro	Visión borrosa
	Frecuencia no conocida	Síndrome de iris flácido intraoperatorio (ver sección 4.4)
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuente	Vértigo
	Poco frecuente	Acúfenos (tinnitus)
Trastornos cardiacos	Frecuente	Palpitaciones, taquicardia
	Poco frecuente	Angina de pecho, infarto de miocardio
	Muy raro	Bradicardia, arritmias cardiacas
Trastornos vasculares	Frecuente	Hipotensión, hipotensión postural
	Muy raro	Sofocos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuente	Bronquitis, tos, disnea, rinitis
	Poco frecuente	Epistaxis

	Muy raro	Broncoespasmo
Trastornos gastrointestinales	Frecuente	Dolor abdominal, dispepsia, boca seca, náuseas
	Poco frecuente	Estreñimiento, diarrea, flatulencia, vómitos, gastroenteritis
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuente	Pruebas de función hepática anómalas
	Muy raro	Colestasis, hepatitis, ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Prurito
	Poco frecuente	Erupción cutánea
	Muy raro	Alopecia, púrpura, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuente	Dolor de espalda, mialgia
	Poco frecuente	Artralgia
	Muy raro	Calambres musculares, debilidad muscular
Trastornos renales y urinarios	Frecuente	Cistitis, incontinencia urinaria
	Poco frecuente	Disuria, hematuria, micción frecuente
	Muy Raro	Trastorno de la micción, nicturia, poliuria, aumento de la diuresis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Poco frecuente	Impotencia
	Muy raro	Ginecomastia, priapismo
	Frecuencia no conocida	Eyaculación retrógrada
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuente	Astenia, dolor torácico, síntomas gripales, edema periférico
	Poco frecuente	Dolor, edema facial
	Muy raro	Fatiga, malestar general
Exploraciones complementarias	Poco frecuente	Aumento de peso

Notificación de sospechas de reacciones adversas

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5AN IDAD, POLITICA LITIGA SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia espanoia de    cisoe

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Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

En caso de que la sobredosis produzca hipotensión, el paciente debe ser colocado inmediatamente en posición supina, con la cabeza hacia abajo. Deberán utilizarse otras medidas de soporte de forma individualizada, si se consideran oportunas en cada caso. Dado que doxazosina se une en un alto grado a proteínas plasmáticas, no está indicada la diálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: bloqueantes alfa adrenérgicos Código ATC: C02CA04

Hipertensión:

El efecto vasodilatador de doxazosina se debe al bloqueo selectivo y competitivo de los alfa-1 adrenorreceptores.

La administración de Doxazosina Neo Zentiva produce una reducción clínicamente significativa de la presión sanguínea en los pacientes hipertensos, como resultado de una disminución en la resistencia vascular sistémica. Se cree que este efecto es el resultado de un bloqueo selectivo de los alfa-1 adrenorreceptores situados en la pared vascular. Con una dosis diaria, se obtiene una disminución de la presión sanguínea clínicamente significativa durante el día y hasta 24 horas después de la última dosis. La mayoría de los pacientes se controlan con la dosis inicial de 4 mg de Doxazosina Neo Zentiva. En pacientes hipertensos, el descenso en la tensión arterial durante el tratamiento con Doxazosina Neo Zentiva, fue el mismo en ambas posiciones, sentado y de pie.

Los pacientes tratados con comprimidos de doxazosina de liberación inmediata contra la hipertensión se pueden tratar con Doxazosina Neo Zentiva mientras que la dosis se pueda ajustar hacia el aumento según se desee, mientras se mantengan el efecto y la tolerancia.

En contraste con los antagonistas alfa-1 adrenérgicos no selectivos, no se ha observado la habituación con el tratamiento prolongado con doxazosina. En casos excepcionales se ha observado un aumento de la renina plasmática y taquicardia con el tratamiento durante períodos prolongados.

Doxazosina tiene un efecto beneficioso sobre los lípidos sanguíneos, con un incremento significativo en el índice colesterol HDL/colesterol total (aproximadamente del 4-13% frente a los valores basales) y una reducción significativa de los niveles de triglicéridos totales y niveles de colesterol total. Se desconoce todavía la significación clínica de estas observaciones.

El tratamiento con doxazosina produce una regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, inhibición de la agregación plaquetaria y aumento de la capacidad del activador del plasminógeno tisular. Se desconoce todavía la importancia clínica de los estudios clínicos controlados con placebo, en los que se investiga los efectos de los comprimidos clásicos de doxazosina y Doxazosina Neo Zentiva en relación con la

morbilidad y mortalidad cardiovascular. Los resultados preliminares del estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) no muestran diferencia alguna en la evaluación primaria de la enfermedad cardiaca coronaria letal / infarto de miocardio no letal o mortalidad, independientemente de la condición del paciente, entre doxazosina y la regulación activa con clortalidona, un principio activo que ha demostrado reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular en estudios controlados con placebo.

Se descontinuó el estudio del brazo con doxazosina, basándose en los resultados que muestran que la doxazosina no fue superior respecto a la evaluación primaria, y debido a un aumento estadísticamente significativo del 25% en el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes en los que se administró doxazosina clásica, comparado con los que se les administró clortalidona (un agente diurético). En principio, esta conclusión fue resultado de un aumento de dos veces del riesgo de insuficiencia cardiaca sintomática en el brazo con doxazosina respecto al brazo que utilizó diuréticos. No se ha investigado la relación causal del uso de doxazosina e insuficiencia cardiaca.

Además, la doxazosina mejora la sensibilidad a la insulina en los pacientes que presentan una disminución de la misma.

Se ha comprobado que la doxazosina está exenta de efectos adversos metabólicos y es adecuada para el tratamiento de los pacientes con afecciones coexistentes como el asma, la diabetes, la disfunción ventricular izquierda o la gota.

Hiperplasia de próstata:

La administración de Doxazosina Neo Zentiva a pacientes con hiperplasia de próstata produce una mejoría significativa en la urodinámica y en los síntomas debido al bloqueo selectivo de los alfa-1 adrenorreceptores localizados en el estroma muscular prostático y en la cápsula y en el cuello vesical.

La mayoría de los pacientes con hiperplasia de próstata son controlados con la dosis inicial.

Doxazosina ha demostrado ser un bloqueante eficiente de los alfa-1 adrenorreceptores del subtipo 1A, representante de más del 70% de los subtipos en la próstata. Esto explica su efecto en este grupo de pacientes.

Doxazosina Neo Zentiva, dentro de los límites de la posología recomendada, tiene sólo un efecto menor o ningún efecto sobre la tensión arterial en los pacientes con hiperplasia benigna de próstata que son normotensos.

En estudios clínicos controlados, se ha observado que el uso de doxazosina en pacientes con la función sexual alterada estaba asociado con una mejora de la citada función.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Tras la administración oral de dosis terapéuticas, la doxazosina de Doxazosina Neo Zentiva se absorbe bien alcanzándose unos niveles máximos en sangre gradualmente entre las 6 y 8 horas tras su administración. Los niveles máximos en plasma son aproximadamente un tercio de los valores alcanzados con la misma dosis de doxazosina de liberación inmediata. Sin embargo los niveles valle a las 24 horas son iguales.

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Las propiedades farmacocinéticas de Doxazosina Neo Zentiva conducen a una variación menor de las concentraciones plasmáticas.

El índice pico/valle de Doxazosina Neo Zentiva es menos de la mitad que el de doxazosina de liberación inmediata.

En el estado de equilibrio, la biodisponibilidad relativa de doxazosina de Doxazosina Neo Zentiva comparada con la liberación inmediata, fue del 54% con una dosis de 4 mg y del 59% con una dosis de 8 mg.

Ancianos (pacientes mayores de 65 años):

Los estudios farmacocinéticos con doxazosina no han mostrado unas alteraciones significativas entre pacientes mayores de 65 años y jóvenes.

Biotransformación / eliminación:

La eliminación plasmática es bifásica con una vida media de 22 horas, lo cual proporciona las bases para una administración única diaria. Doxazosina se metaboliza ampliamente, excretándose menos del 5% como principio activo sin modificar.

Insuficiencia renal:

En estudios farmacocinéticos con doxazosina en pacientes con insuficiencia renal tampoco se han observado alteraciones significativas en comparación con pacientes con función renal normal.

Insuficiencia hepática:

La información sobre pacientes con insuficiencia hepática y sobre medicamentos conocidos por su influencia en el metabolismo hepático (por ej. cimetidina) es muy limitada. En un ensayo clínico de 12 pacientes con insuficiencia hepática moderada, la administración por vía oral de una dosis única de doxazosina resultó en un incremento del área bajo la curva del 43% y un descenso del aclaramiento aparente del 40%.

Es necesario tener precaución durante el tratamiento con doxazosina en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

Aproximadamente un 98% de doxazosina está ligada a proteínas plasmáticas.

Doxazosina se metaboliza principalmente por una O-desmetilación e hidroxilación

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico o intolerancia gastrointestinal.

Aunque no se ha registrado ningún efecto teratogénico en experimentos con animales, se ha registrado una disminución de la supervivencia del feto en animales, en los que las dosis administradas excedieron 300 veces las dosis máximas recomendadas en humanos.

Los estudios realizados en ratas en periodo de lactancia mostraron que una dosis única de 1 mg/kg [2-14 C] de doxazosina se acumuló en la leche materna con una concentración máxima que excedió 20 veces la concentración encontrada en el plasma materno.

Para más información ver sección 4.6.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Óxido de polietileno Celulosa microcristalina Povidona a-tocoferol

Butil hidroxitolueno (E321)

Sílice coloidal anhidra Estearil fumarato de sodio

Recubrimiento:

Copolímero de ácido metacrílico y etil acrilato Macrogol (1300-1600)

Sílice coloidal anhidra Dióxido de titanio (E171)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

5 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envase de blíster PVC/PVDC/aluminio.

Tamaños del envase: 28, 30, 50 y 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130

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102 37 Praga 10 República Checa

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8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

73.504

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de autorización: 22 Febrero 2011 Fecha de revalidación: 15 Junio 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2015