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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Doxazosina Neo Bexal 4 mg comprimidos de liberación prolongada EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 4 mg de doxazosina (como mesilato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación prolongada.

Comprimidos blancos, redondos, biconvexos con la marca “DL”.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

-    Hipertensión esencial

-    Tratamiento sintomático de la hiperplasia benigna de próstata

4.2    Posología y forma de administración

Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimento. Los comprimidos se deben tragar enteros con una cantidad suficiente de líquido. Los comprimidos no deben ser masticados, divididos o triturados.

La dosis máxima recomendada es de 8 mg de doxazosina una vez al día.

Hipertensión esencial:

Adultos: generalmente 4 mg de doxazosina al día. Pueden hacer falta hasta cuatro semanas para alcanzar el efecto óptimo. Si fuera necesario, la dosis puede incrementarse a 8 mg de doxazosina al día.

Doxazosina puede usarse solo o en combinación con otro medicamento, por ejemplo un diurético tiazídico, un bloqueante de los receptores beta-adrenérgicos, un antagonista del calcio o un inhibidor de la ECA.

Tratamiento sintomático de la hiperplasia prostética:

Adultos: generalmente 4 mg de doxazosina al día. Si es necesario, la dosis puede incrementarse a 8 mg de doxazosina al día.

Doxazosina puede ser administrada a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) hipertensos o normotensos, ya que los cambios en la presión sanguínea en los pacientes normotensos son clínicamente insignificantes. En pacientes hipertensos, ambas condiciones se tratan concomitantemente.

Pacientes de edad avanzada: la dosis es la misma que para los adultos.

Pacientes con insuficiencia renal: dado que no hay cambios en la farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal, y que no hay indicios de que doxazosina agrave la insuficiencia renal existente, a estos pacientes se les puede administrar la dosis habitual (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática: doxazosina se debe administrar con especial cuidado en pacientes con insuficiencia hepática. No se recomienda el uso de doxazosina en pacientes con insuficiencia hepática grave, puesto que se carece de experiencia clínica (ver sección 4.4).

Población pediátrica: Doxazosina Neo Bexal no está recomendada para uso en niños y adolescentes debido a la falta de experiencia clínica.

4.3    Contraindicaciones

Doxazosina está contraindicada en:

-    pacientes con conocida hipersensibilidad a otras quinazolinas (por ejemplo, prazosina, terazosina, doxazosina), o a cualquiera de los excipientes que aparecen en la sección 6.1.

-    pacientes con historia de hipotensión ortostática.

-    pacientes con hiperplasia prostática benigna y congestión concomitante de las vías urinarias superiores, infecciones urinarias crónicas o litiasis vesical.

-    pacientes con antecedentes de obstrucción esofágica o gastrointestinal, o cualquier grado de disminución del diámetro de la luz del tubo digestivo.

-    durante la lactancia (ver sección 4.6)¹

-    pacientes con hipotensión.²

Doxazosina está contraindicada como monoterapia en pacientes con o vejiga con sobreflujo, anuria con o sin insuficiencia renal progresiva.

¹    sólo para la indicación de hipertensión

²    sólo para la indicación de hiperplasia prostática benigna

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Información para el paciente:

Los pacientes deben ser informados que los comprimidos de doxazosina se deben de tragar enteros. Los pacientes no deben masticar, dividir o aplastar los comprimidos.

Para algunas formulaciones de liberación prolongada, el principio activo está rodeado por un revestimiento inerte, no absorbible que está diseñado para controlar la liberación del fármaco durante un período prolongado. Después de tránsito por el tracto gastrointestinal, la cubierta del comprimido vacío se elimina. Los pacientes deben ser advertidos de no se preocupe si de vez en cuando observa restos en las heces que se asemejan a un comprimido.

Los tiempos irregularmente cortos del tránsito por el tracto gastrointestinal (ej. tras resecciones quirúrgicas) podría tener como resultado una absorción incompleta. En vista de la larga vida media de doxazosina la significación clínica de esta no está clara.

Inicio del tratamiento:

En relación con las propiedades alfa-bloqueantes de doxazosina, los pacientes pueden experimentar una hipotensión postural evidenciada por mareos y debilidad, o raramente pérdida de conciencia (síncope), particularmente al comienzo del tratamiento.

Por lo tanto, como práctica médica habitual, se deberá controlar la presión sanguínea al inicio del tratamiento para minimizar los potenciales efectos posturales. Deberá advertirse al paciente para evitar situaciones que podrían ser peligrosas debido a los mareos o a la debilidad que ocurre durante el inicio del tratamiento con doxazosina.

Uso en pacientes con cardiopatías agudas:

Al igual que con otros agentes vasodilatadores antihipertensivos, como práctica médica habitual, deberá advertirse cuando se administre doxazosina a pacientes con las siguientes cardiopatías agudas: -edema pulmonar debido a una estenosis aórtica o mitral.

-insuficiencia cardiaca con gasto elevado.

-insuficiencia cardiaca ventricular derecha debida a una embolia pulmonar o derrame pericárdico.

- insuficiencia cardiaca ventricular izquierda con presión baja de llenado.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:

Dado que doxazosina se metaboliza totalmente en el hígado, se debe administrar con precaución en los pacientes con signos de disfunción hepática. Como no hay experiencia clínica con los pacientes con insuficiencia hepática grave, no se recomienda el uso en estos pacientes.

Uso con inhibidores PDE-5:

La adminstración concomitante de doxazosina con_inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (ej._sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo) debe realizarse con precaución ya que ambos medicamentos tienen un efe efecto vasodilatador y se puede producir hipotensión sintomática en algunos pacientes. Para reducir el riesgo de hipotensión ortostática se recomienda iniciar el tratamiento con inhibidores de la PDE5 solo si el paciente está estabilizado hemodinámicamente con su tratamiento alfa-bloqueante. Además, se recomienda iniciar el tratamiento con inhibidores de la PDE5 con la dosis más baja posible y respetar un intervalo de tiempo de 6 horas tras la ingesta de doxazosina. No se han realizado estudios con formulaciones de liberación prolongada de doxazosina

Uso en pacientes sometidos a cirugía de cataratas:

El "Síndrome de Iris Flácido Intraoperatorio" (IFIS, una variante del síndrome de pupila pequeña) se ha observado durante la cirugía de cataratas en algunos pacientes en tratamiento o previamente tratados con tamsulosina. Se han recibido notificaciones aisladas con otros bloqueantes alfa-adrenérgicos y no se puede excluir la posibilidad de un efecto de clase. Debido a que el IFIS puede llevar a un aumento de las complicaciones del procedimiento durante la cirugía de cataratas, se debe comunicar al oftalmólogo, previamente a la cirugía, el tratamiento actual o anterior con un bloqueante alfa-1 adrenérgico.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración concomitante de doxazosina con inhibidores de la PDE-5 (ej. sildenáfilo, tadaláfilo, vardenafilo) puede producir una hipotensión sintomática en algunos pacientes (ver sección 4.4). No se han realizado estudios con formulaciones de liberación prolongada de doxazosina.

Doxazosina se fija en un grado importante a las proteínas plasmáticas (98%). Los datos in vitro en el plasma humano indican que doxazosina no tiene ningún efecto en la fijación a las proteínas de la digoxina, la warfarina, la fenitoína o la indometacina.

Doxazosina se ha administrado junto a diuréticos tiazídicos furosemida, beta-bloqueantes, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos, hipoglucemiantes orales, agentes uricosúricos y anticoagulantes, sin presentar reacciones adversas con estos medicamentos. Sin embargo, no se presentan datos formales de estudios de interacción medicamento-medicamento.

Doxazosina potencia el efecto reductor de la tensión arterial de otros antihipertensivos y alfa-bloqueantes.

En un ensayo abierto, randomizado, y controlado con placebo en 22 voluntarios sanos de sexo masculino, la administración de una dosis única de 1 mg de doxazosina en el día 1 de un régimen de 4 días de cimetidina oral (400 mg dos veces al día) incrementa en un 10% la media del AUC de doxazosina , y no hay cambios estadísticos significativos en la media de la Cmax y en el promedio de la vida media de doxazosina. El incremento de un 10% en la media del AUC de doxazosina con cimetidina está dentro de la variación del sujeto (27%) de la media del AUC para doxazosina con el placebo.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Para la indicación de hipotensión

Al no haberse realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no se ha podido establecer la seguridad del empleo de doxazosina durante el embarazo.

Por lo tanto, durante el embarazo, doxazosina sólo se debe utilizar si el beneficio potencial supera al riesgo. Aunque no se han observado efectos teratogénicos en pruebas realizadas en animales, se ha observado una disminución en la supervivencia del feto a dosis extremadamente altas (ver sección 5.3)

Lactancia

Doxazosina está contraindicada durante la lactancia, ya que el medicamento se acumula en la leche de las ratas lactantes y no hay información acerca de la excrección del medicamento en la leche humana.

Como alternativa , las madres deben interrumpir la lactancia cuando el tratamiento con doxazosina sea necesario (por favor ver sección 5.3).

Para la indicación de hiperplasia benigna de próstata: esta sección no es aplicable.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

¡m

La capacidad para desarrollar actividades, tales como el manejo de maquinaria o la conducción de vehículos a motor, puede verse disminuida, sobre todo al comienzo del tratamiento

4.8 Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas se han observado y notificado durante el tratamiento con doxazosina con las siguientes frecuencias:

Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Clasificación por Órganos y Sistemas	Muy frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras(>1/10.000 a <1/1.000)	Muy raras (<1/10.000)	Frecuencia no conocida
Infecciones e infestaciones		Infección del tracto respiratorio, infección del tracto urinario
Trastornos de la sangre y del sistema linfático					Leucopenia Trambocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico			Reacción alérgica a medicamentos
Trastornos del metabolismo y de la nutrición			Anorexia, gota, aumento del apetito
Trastornos psiquiátricos			Ansiedad, depresión, insomnio		Agitación, nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso		Mareo, dolor de cabeza somnolencia	Accidente cerebrovascular hipoestesia, síncope, temblor		Mareo postural, parestesia
Trastornos oculares					Vision borrosa	Síndrome del iris flácido intraoperatorio (ver sección 4.4)

am

Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo	Acúfenos
Trastornos cardiacos		Palpitaciones, taquicardia	Angina de pecho, infarto de miocardio		Bradicardia arritmias cardiacas
Trastornos vasculares		Hipotensión, hipotensión postural			Sofocos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Bronquitis, tos, disnea, rinitis	Epistaxis		Broncoespasmo
Trastornos gastrointestinales		Dolor abdominal, dispepsia, boca seca, náuseas	Estreñimiento, diarrea, flatulencia, vómitos, gastroenteritis			Alteración del gusto
Trastornos hepatobiliares			Pruebas de función hepática anormales		Colestasis, hepatitis, ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Prurito	Erupción cutánea		Alopecia, púrpura, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Dolor de espalda y mialgias	Artralgia		Calambres musculares, debilidad muscular
Trastornos renales y urinarios		Cistitis, incontinencia urinaria	Disuria, hematuria, micciones frecuentes		Trastornos en la micción, nicturia, poliuria, aumento de la diuresis

MINISTERIO DE SANIDAD, POLIT1C A SOCIAL E IGUALDAD Agenos españoaóe medKamentosy productos sannanos

am

Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Impotencia		Ginecomastia, priapismo		Eyaculacion retardada
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Astenia, dolor en el pecho, síntomas de tipo gripal y edema periférico	Dolor, edema facial		Fatiga malestar
Exploraciones complementarias			Aumento de peso

4.9 Sobredosis

La sobredosis puede producir hipotensión. En este caso el paciente debe ser colocado en posición supina, con la cabeza hacia abajo. Otras medidas de soporte deberán utilizarse individualmente, si se consideran oportunas en cada caso.

Dado que doxazosina se une en un alto grado a proteínas plasmáticas, no está indicada la diálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas del receptor alfa-adrenérgico.

Código ATC: C02CA04.

Hipertensión:

La administración de doxazosina en pacientes hipertensos causa una disminución clínicamente significativa de la presión sanguínea como resultado de una reducción en la resistencia vascular sistémica. Se cree que este efecto es debido a un bloqueo selectivo de los receptores alfa-1-adrenorreceptores vasculares. Con una dosis al día, se consiguen reducciones clínicamente significativas de la presión sanguínea durante el día y hasta 24 horas después de la última dosis. La mayoría de los pacientes se controlan con la dosis inicial de 4 mg de doxazosina. En los pacientes con hipertensión, la disminución de la presión sanguínea durante el tratamiento con doxazosina fue similar sentados y de pie.

Los pacientes tratados de hipertensión con doxazosina de liberación inmediata pueden cambiar a doxazosina de liberación prolongada y ajustar gradualmente la dosis según sea necesario, mientras se mantengan el efecto y la tolerabilidad.

No se ha observado habituación durante el tratamiento a largo plazo con doxazosina. Durante el tratamiento a largo plazo raramente se ha observado aumento de la actividad de la renina plasmática y taquicardia. Doxazosina tiene un efecto beneficioso sobre los lípidos en sangre con un incremento significativo de la relación HDL/colesterol total (aprox. 4 - 13% de los valores basales) y una reducción significativa en los glicéridos y colesterol totales. Todavía se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

El tratamiento con doxazosina ha mostrado producir una regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, una inhibición de la agregación plaquetaria así como un aumento de la capacidad activadora de plasminógeno tisular. La relevancia clínica de estos hallazgos es todavía incierta.

Adicionalmente, doxazosina aumenta la sensibilidad a insulina en los pacientes con sensibilidad disminuida, pero la importancia clínica de este hallazgo es todavía incierta.

Doxazosina no produce efectos adversos metabólicos y es adecuada para el tratamiento de pacientes con las siguientes patologías concomitantes: asma, diabetes, disfunción ventricular izquierda o gota.

Hiperplasia prostética:

La administración de doxazosina a pacientes con hiperplasia prostática produce una mejora significativa de los síntomas y de la urodinámica, como resultado de un bloqueo selectivo de los receptores alfa adrenérgicos localizados en el estroma muscular, cápsula y cuello de la vejiga prostáticos.

La mayoría de los pacientes con hiperplasia prostática se controlan con la dosis inicial.

Doxazosina ha mostrado ser un bloqueante efectivo de los receptores alfa adrenérgicos subtipo 1A, que constituyen más del 70% de los subtipos adrenérgicos en la próstata.

Dentro del rango de dosis recomendado, doxazosina tiene un efecto mínimo o nulo sobre la presión sanguínea en pacientes normotensos con hiperplasia prostática benigna (HPB).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Doxazosina comprimidos de liberación prolongada se absorbe bien después de la administración oral de dosis terapéuticas, con unos niveles máximos en sangre alcanzados gradualmente a las 6-8 horas de la administración. Los niveles plasmáticos máximos son aproximadamente una tercera parte de los que se alcanzan con la misma dosis en comprimidos de liberación inmediata. Sin embargo, los niveles valle a las 24 h son similares. Las propiedades farmacocinéticas de doxazosina producen una variación mínima en los niveles plasmáticos. El cociente pico/valle de doxazosina comprimidos de liberación prolongada es menos de la mitad que el correspondiente a doxazosina comprimidos de de liberación inmediata.

En el estado de equilibrio, la biodisponibilidad relativa de la doxazosina a partir de comprimidos de liberación prolongada, comparada con la forma de liberación inmediata, fue de un 54% con la dosis de 4 mg y de un 59% con la dosis de 8 mg.

Distribución:

Aproximadamente un 98% de la doxazosina está unida a proteínas en plasma.

Biotransformación:

Doxazosina es ampliamente metabolizada y menos del 5% se excreta como producto inalterado. Doxazosina se metaboliza primariamente mediante O-desmetilación e hidroxilación.

Eliminación:

La eliminación plasmática es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de 22 horas, siendo esto la base para la administración una dosis diaria.

Pacientes de edad avanzada:

Los estudios farmacocinéticos con doxazosina en pacientes de edad avanzada no han mostrado diferencias significativas con los estudios en pacientes jóvenes.

Insuficiencia renal:

Los estudios farmacocinéticos con doxazosina en pacientes con insuficiencia renal tampoco mostraron cambios significativos comparado con pacientes con función renal normal.

Insuficiencia hepática:

Existen solo datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática y sobre los efectos de medicamentos con influencia conocida sobre el metabolismo hepático (por ejemplo, cimetidina). En un estudio clínico sobre 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada, la administración oral de una dosis única de doxazosina produjo un incremento de AUC del 43% y una disminución del aclaramiento de aproximadamente un 40%. La terapia con doxazosina en pacientes con insuficiencia hepática debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales farmacológicos de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenicidad. Los valores de concentración plasmática resultantes (Cmax y AUC) de los estudios realizados en conejas y ratas preñadas tratadas con dosis diarias 4 y 10 veces mayores que los niveles de exposición humana, respectivamente, revelan que no existen evidencias de daños al feto. Se asoció un régimen de dosificación de 82/mg/kg/día (8 veces la exposición humana) con una reducción de la supervivencia fetal.

Los estudios en ratas lactantes tratadas con una única dosis de doxazosina radioactiva demostraron una acumulación en la leche materna con una concentración máxima de aproximadamente unas 20 veces mayor que la concentración plasmática materna. Tras administrar doxazosina marcada a ratas preñadas, se vio que la radioactividad atravesaba la placenta.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo

Macrogol 200,

Macrogol 900,

Butilhidroxitolueno (E-321),

Celulosa microcristalina,

Povidona K 30, a-Tocoferol (E-307),

Sílice coloidal anhidra,

Estearil fumarato de sodio.

Recubrimiento:

Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1), dispersión al 30%, Sílice coloidal anhidra,

Macrogol 1300-1600,

Dióxido de titanio (E-171).

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

5 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No se requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/PVDC/Al: 14, 28, 30, 56, 98 y 500 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BEXAL FARMACEUTICA S.A Centro Empresarial Osa Mayor Avenida Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid

España

8.    NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

69239

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACION

Febrero 2007.

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2012