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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL

PRODUCTO

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Dorzolamida/Timolol Zentiva 20 mg/ml + 5 mg/ml colirio en solución

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 20 mg de dorzolamida (en forma de hidrocloruro de dorzolamida) y 5 mg de timolol (en forma de maleato de timolol).

Excipientes con efecto conocido: cada ml de colirio en solución contiene 0,075 mg de cloruro de benzalconio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Colirio en solución.

Solución acuosa transparente, ligeramente viscosa e incolora.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Dorzolamida/Timolol Zentiva está indicado para el tratamiento de la presión intraocular elevada (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o glaucoma pseudoexfoliativo cuando la monoterapia con un betabloqueante tópico no sea suficiente.

4.2    Posología y forma de administración Posología

La dosis es una gota de Dorzolamida/Timolol Zentiva en el (saco conjuntival del) ojo u ojos afectados, dos veces al día.

Si se está usando otro medicamento oftálmico tópico, el otro medicamento se debe administrar al menos con diez minutos de diferencia.

Población pediátrica

No se ha establecido la eficacia en pacientes pediátricos.

No se ha establecido la seguridad en pacientes pediátricos menores de dos años. (Para la información relativa a la seguridad en pacientes pediátricos > 2 y < 6 años de edad, ver sección 5.1).

Se debe informar a los pacientes sobre la correcta manipulación de los frascos oftálmicos de Dorzolamida/Timolol Zentiva.

Para asegurar la correcta dosificación no se debe ensanchar el agujero de la punta del dispensador.

Cuando se hace oclusión nasolacrimal o se cierran los párpados durante 2 minutos, se reduce la absorción sistémica. Esto puede resultar en una disminución de los efectos adversos sistémicos y en un aumento de la acción local.

Contraindicaciones

Dorzolamida/Timolol Zentiva está contraindicado en pacientes con:

•    hipersensibilidad a uno o ambos principios activos o a cualquiera de los excipientes,

•    enfermedad reactiva aérea incluyendo asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave,

•    bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardiaca manifiesta, shock cardiogénico,

•    insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o acidosis hiperclorémica.

Estas contraindicaciones están basadas en los principios activos y no son exclusivas de la combinación.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Como otros medicamentos oftálmicos de aplicación tópica, timolol se puede absorber sistémicamente. Debido a su principio activo beta-adrenérgico, timolol, se pueden producir el mismo tipo de reacciones adversas cardiovasculares, pulmonares u otras apreciadas con agentes bloqueantes beta-adrenérgicos sistémicos. La incidencia de reacciones adversas sistémicas tras la administración oftálmica tópica es menor que en la administración sistémica. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.

Trastornos cardíacos

En pacientes con enfermedades cardiovasculares (e.g. enfermedad coronaria, angina de Prinzmetal, insuficiencia cardiaca) y tratamiento de hipertensión con beta-bloqueantes, debe considerarse y evaluarse críticamente la terapia con otros principios activos. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares deben ser monitorizados para detectar posibles signos de empeoramiento de la enfermedad y reacciones adversas.

Los beta-bloqueantes deben administrarse con precaución solamente a pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado por su efecto negativo en el tiempo de conducción.

Trastornos vasculares

Los pacientes con alteraciones/trastornos circulatorios periféricos graves (p. ej. formas severas de la enfermedad de Raynaud o del síndrome de Raynaud) deben ser tratados con precaución.

Trastornos respiratorios

Se han notificado reacciones respiratorias tras la administración de algunos beta-bloqueantes oftálmicos, incluyendo la muerte debida a broncospasmo en pacientes con asma. Dorzolamida/Timolol Zentiva debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve/moderada y solamente si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

Hipoglucemia/diabetes

Los beta-bloqueantes deben administrarse con precaución en pacientes susceptibles de hipoglucemia espontánea o en pacientes con diabetes inestable, ya que los beta-bloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia aguda.

Hipertiroidismo

La terapia con beta-bloqueantes puede enmascarar los signos del hipertiroidismo. Una retirada brusca de la terapia beta-bloqueante podría precipitar un empeoramiento de los síntomas.

Trastornos de la córnea

Los beta-bloqueantes oftálmicos pueden inducir sequedad de ojos. Los pacientes con enfermedades de la córnea deben ser tratados con precaución.

Otros agentes beta-bloqueantes

El efecto sobre la presión intraocular o los efectos del beta-bloqueo sistémico conocidos, se pueden potenciar cuando se administra Dorzolamida/Timolol Zentiva a pacientes que ya están recibiendo un beta-bloqueante oral. La respuesta de estos pacientes debe ser observada estrechamente. No se recomienda el uso de dos beta-bloqueantes de acción local o dos prostaglandinas de acción local (ver sección 4.5).

Reacciones anafilácticas

Durante la administración de beta-bloqueantes, los pacientes con historia de atopía o reacciones anafilácticas severas a diversos alérgenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida accidental, diagnóstica o terapéutica a estos alérgenos. Dichos pacientes pueden no responder a las dosis habituales de epinefrina usadas para tratar las reacciones anafilácticas.

Desprendimiento coroideo

Se ha notificado desprendimiento coroideo con la administración de terapia acuosa supresora (p. ej. timolol, acetazolamida) tras procedimientos de filtración.

Anestesia quirúrgica

Las preparaciones oftalmológicas beta-bloqueantes pueden bloquear los efectos beta-agonistas como p. ej. de la adrenalina. El anestesista debe ser informado cuando el paciente reciba Dorzolamida/Timolol Zentiva.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado Dorzolamida/Timolol Zentiva colirio en solución en pacientes con insuficiencia hepática y por ello debe usarse con precaución en dichos pacientes.

Inmunología e hipersensibilidad

Al igual que otros agentes oftálmicos de aplicación tópica, este medicamento puede absorberse sistémicamente. El componente dorzolamida es una sulfonamida. Por tanto, el mismo tipo de reacciones adversas encontradas en la administración sistémica de sulfonamidas se pueden producir con su administración tópica. Si aparecen signos de reacciones graves o hipersensibilidad, no siga usando este medicamento.

Al aplicar Dorzolamida/Timolol Zentiva colirio en solución, se han observado reacciones adversas oculares locales similares a las observadas con dorzolamida hidrocloruro colirio. Si aparecen tales reacciones, se debe considerar la discontinuación del tratamiento con Dorzolamida/Timolol Zentiva.

Tratamiento concomitante

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes medicamentos:

-    Dorzolamida junto con inhibidores orales de la anhidrasa carbónica

-    Bloqueantes beta-adrenérgicos tópicos

Retirada del tratamiento

Al igual que con los beta-bloqueantes sistémicos, si se requiere la discontinuación de timolol oftálmico en pacientes con enfermedad coronaria cardiaca, el tratamiento se debe retirar gradualmente.

Efectos adicionales del beta-bloqueo

El tratamiento con beta-bloqueantes puede agravar los síntomas de la miastenia gravis.

Efectos adicionales de la inhibición de la anhidrasa carbónica

El tratamiento con inhibidores de la anhidrasa carbónica de administración oral se ha asociado con urolitiasis como resultado de los trastornos ácido-base, especialmente en pacientes con historia previa de cálculos renales. Aunque no se han observado alteraciones ácido-base con Dorzolamida/Timolol colirio en solución, sí se ha notificado urolitiasis de manera infrecuente. Dorzolamida/Timolol Zentiva contiene un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica que se absorbe sistémicamente por lo que los pacientes con antecedentes previos de cálculos renales pueden tener mayor riesgo de urolitiasis al usarlo.

Otros

El tratamiento de pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado requiere intervenciones terapéuticas además de agentes hipotensores oculares. No se ha estudiado el efecto de Dorzolamida/Timolol Zentiva colirio en solución en pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Se han notificado casos de edema corneal y descompensación corneal irreversible en pacientes con defectos corneales crónicos pre-existentes y/o antecedentes de cirugía intraocular mientras usaban dorzolamida. La dorzolamida tópica debe usarse con precaución en estos pacientes.

Al igual que con el uso de otros fármacos antiglaucoma, se ha notificado una disminución en la respuesta a timolol maleato oftálmico después de su uso prolongado en algunos pacientes. No obstante, en ensayos clínicos en los cuales se hizo un seguimiento a 164 pacientes durante al menos tres años, no se observó ninguna diferencia significativa en la presión intraocular media después de la estabilización inicial.

Uso de lentes de contacto

Dorzolamida/Timolol Zentiva contiene el conservante cloruro de benzalconio que puede producir irritación ocular. Se sabe que el cloruro de benzalconio altera el color de las lentes de contacto blandas. Retirar las lentes de contacto antes de la aplicación y esperar al menos 15 minutos antes de volver a colocarlas.

Uso en deportistas

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene timolol, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.

Uso pediátrico Ver sección 5.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interación

No se han llevado a cabo estudios específicos de interacción con medicamentos con Dorzolamida/Timolol colirio en solución.

Dorzolamida/Timolol colirio en solución se ha usado de manera concomitante en estudios clínicos con los siguientes medicamentos sistémicos sin mostrar evidencia de reacciones adversas: inhibidores de la ECA, diuréticos, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos incluyendo la aspirina, y hormonas (p. ej. estrógenos, insulina, tiroxina).

Existe un potencial de efectos aditivos que pueden desencadenar hipotensión y/o bradicardia marcada cuando se administra solución oftálmica de maleato de timolol de forma concomitante con bloqueantes orales de los canales de calcio, bloqueantes beta-adrenérgicos, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpaticomiméticos, guanetidina, narcóticos e inhibidores de la monoaminoxidasa (MAO).

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Se ha notificado betabloqueo sistémico potenciado (p. ej. disminución de la frecuencia cardiaca, depresión) durante el tratamiento combinado con inhibidores del CYP2D6 (p. ej. quinidina,

ISRS) y timolol.

Ocasionalmente se ha notificado midriasis resultante del uso concomitante de betabloqueantes oftálmicos y adrenalina (epinefrina).

El principio activo dorzolamida de Dorzolamida/Timolol Zentiva es un inhibidor de la anhidrasa carbónica que, aunque se administre de forma tópica, se absorbe de manera sistémica.

En estudios clínicos no se ha asociado dorzolamida hidrocloruro en solución oftálmica con alteraciones ácido-base. Sin embargo, sí se han notificado estas alteraciones con inhibidores de la anhidrasa carbónica y en algunas ocasiones han resultado en interacciones con medicamentos (p. ej. toxicidad asociada con el tratamiento a altas dosis de salicilato). Por tanto, debe considerarse la posibilidad de estas interacciones en pacientes que estén recibiendo Dorzolamida/Timolol Zentiva.

Los betabloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucemiante de los antidiabéticos.

Los bloqueantes beta-adrenérgicos orales pueden exacerbar la hipertensión de rebote que puede acompañar a la retirada de clonidina.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Dorzolamida/Timolol Zentiva no debe usarse durante el embarazo.

Timolol

No existe información adecuada sobre el uso de timolol en mujeres embarazadas. Timolol no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea estrictamente necesario. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2. Estudios epidemiológicos no han revelado efectos de malformaciones pero sí muestran un riesgo de retardo en el crecimiento intrauterino cuando se administran beta-bloqueantes por vía oral. Además, se han observado signos y síntomas de beta-bloqueo (p. ej. bradicardia, hipotensión, distress respiratorio e hipoglucemia) en neonatos al administrar beta-bloqueantes hasta el parto. Si se administra Dorzolamida/Timolol Zentiva hasta el parto, el neonato debe ser monitorizado cuidadosamente durante los primeros días de vida.

Dorzolamida

No se dispone de datos clínicos adecuados durante el embarazo. En conejos, dorzolamida produjo efectos teratogénicos a dosis maternotóxicas (ver sección 5.3).

Lactancia

Los beta-bloqueantes se excretan en la leche materna. Sin embargo, no es probable que se excreten cantidades suficientes como para producir síntomas clínicos de beta-bloqueo en el bebé a las dosis terapéuticas de timolol colirio.

Se desconoce si la dorzolamida se excreta en la leche humana. En crías lactantes de ratas que recibieron dorzolamida, se observó una disminución en el incremento en la ganancia de peso de la prole. Para reducir la absorción sistémica, ver 4.2.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Posibles efectos adversos como visión borrosa pueden afectar a la capacidad de algunos pacientes para conducir y/o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

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No se han observado acontecimientos adversos específicos en estudios clínicos con Dorzolamida/Timolol; las reacciones adversas se han limitado a aquellas que se notificaron previamente con hidrocloruro de dorzolamida y/o maleato de timolol. En general, las reacciones adversas fueron leves y no causaron interrupción del tratamiento.

Durante los estudios clínicos, 1.035 pacientes fueron tratados con Dorzolamida/Timolol colirio en solución. Aproximadamente, el 2,4% del total de los pacientes interrumpieron el tratamiento con Dorzolamida/Timolol colirio en solución debido a reacciones adversas oculares locales, aproximadamente un 1,2% del total de los pacientes lo interrumpieron por reacciones adversas locales que sugerían alergia o hipersensibilidad (como inflamación del párpado y conjuntivitis).

Al igual que otros medicamentos oftálmicos aplicados tópicamente, timolol pasa a circulación sistémica. Esto puede causar reacciones adversas similares a las observadas con los agentes beta-bloqueantes sistémicos. La incidencia de RAs tras la administración oftálmica tópica es menor que en la administración sistémica. Las reacciones adversas enumeradas incluyen las observadas con beta-bloqueantes oftálmicos. Las reacciones adversas siguientes se han notificado con Dorzolamida/Timolol colirio en solución o en alguno de sus principios activos ya sea durante ensayos clínicos o durante la post-comercialización:

La tabla siguiente resume las reacciones adversas junto con la frecuencia de las mismas de Dorzolamida/Timolol dividiéndolas en grupos de acuerdo con la terminología MedDRA: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000 a < 1/100); raras (> 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000), de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Solución oftálmica de hidrocloruro de dorzolamida:

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Dolor de cabeza*
	Rara	Mareo*, parestesia*
Trastornos oculares	Frecuente	Inflamación del párpado* Irritación del párpado*
	Poco frecuente	Iridociclitis*
	Rara	Irritación incluyendo enrojecimiento*, dolor*, formación de costras en el párpado*, miopía transitoria (que se resuelve al suspender el tratamiento), edema de la cornea*, hipotonía ocular*, desprendimiento coroideo (después de cirugía de filtración)*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Rara	Epistaxis*
Trastornos gastrointestinales	Frecuente	Náuseas*
	Rara	Irritación de la garganta, sequedad de la boca*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Rara	Rash*
Trastornos generales y	Frecuente	Astenia/fatiga*

Trastornos vasculares	Rara	Hipotensión*, fenómeno de Raynaud*, manos y pies fríos*, claudicación
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Poco frecuente	Disnea*
	Rara	Broncoespasmo (predominantemente en pacientes con enfermedad broncoespástica preexistente)*, tos*
Trastornos gastrointestinales	Poco frecuente	Náuseas*, dispepsia*
	Rara	Diarrea, boca seca*
	Frecuencia no conocida	Disgeusia, dolor abdominal, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Rara	Alopecia*, rash psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis*
	Frecuencia no conocida	Rash cutáneo
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Rara	Lupus eritematoso sistémico
	Frecuencia no conocida	Mialgia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Rara	Enfermedad de La Peyronie*, disminución de la líbido*
	Frecuencia no conocida	Disfunción sexual
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuentes	Astenia/fatiga*

Solución oftálmica de Dorzolamida/Timolol:

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos del sistema inmunológico	Rara	Reacciones alérgicas sistémicas incluyendo angioedema, urticaria, rash localizado y generalizado, prurito, reacción anafiláctica
Trastornos oculares	Muy frecuente	Quemazón y escozor
	Frecuente	Hiperemia conjuntival, visión borrosa, erosión de la córnea, picor ocular, lagrimeo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuente	Sinusitis
	Rara	Disnea, fallo respiratorio, rinitis, broncoespasmo
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Disgeusia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Rara	Dermatitis de contacto
Trastornos renales y urinarios	Poco frecuente	Urolitiasis

*Estas reacciones adversas se observaron también con Dorzolamida/Timolol solución oftálmica durante la post-comercialización.

Pruebas de laboratorio

Dorzolamida/Timolol colirio en solución no se asoció con trastornos electrolíticos clínicamente significativos en estudios clínicos.

4.9 Sobredosis

No se dispone de datos de sobredosis en humanos ni accidental ni por ingestión deliberada de Dorzolamida/Timolol colirio en solución.

Se han notificado sobredosis accidentales con timolol maleato en solución oftálmica que derivó en efectos sistémicos similares a los observados con bloqueantes beta-adrenérgicos como mareo, cefalea, disnea, bradicardia, broncoespasmo y paro cardíaco. Los signos y síntomas esperados más frecuentes tras una sobredosis con dorzolamida son desequilibrio electrolítico, desarrollo de un estado acidótico y posiblemente efectos sobre el sistema nervioso central.

Sólo se dispone de información limitada sobre sobredosis accidental o por ingestión deliberada de dorzolamida hidrocloruro en humanos. Se ha notificado la aparición de somnolencia tras ingestión oral. Se han notificado las siguientes reacciones tras la aplicación tópica: náuseas, mareo, cefalea, fatiga, sueños anormales y disfagia.

El tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Se deben monitorizar los niveles de electrolitos séricos (especialmente el potasio) y los niveles de pH de la sangre. Los estudios han mostrado que el timolol no se dializa con facilidad.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Preparados contra el glaucoma y mióticos, agentes betabloqueantes, timolol, combinaciones, código ATC: S01ED51

Mecanismo de acción

Dorzolamida/Timolol colirio en solución tiene dos principios activos: dorzolamida hidrocloruro y timolol maleato. Cada uno de estos principios activos disminuye la presión intraocular elevada, mediante la reducción de la secreción de humor acuoso pero también lo hace mediante otro mecanismo de acción diferente.

Dorzolamida hidrocloruro es un potente inhibidor de la anhidrasa carbónica II humana. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo disminuye la secreción de humor acuoso, probablemente enlenteciendo la formación de iones bicarbonato con la consecuente reducción del transporte de sodio y fluidos. Timolol maleato es un bloqueante no selectivo de los receptores beta-adrenérgicos. Por ahora, no está claramente establecido el mecanismo exacto de acción a través del cual el timolol maleato reduce la presión intraocular, aunque un estudio con fluoresceína y estudios de tonografía indican que la acción predominante puede estar relacionada con una formación acuosa reducida. Sin embargo, también se ha observado en algunos estudios, un ligero incremento de la facilidad de flujo. El efecto combinado de estos dos agentes ocasiona una reducción adicional de la presión intraocular (PIO) en comparación con la administración de cualquiera de los principios activos por separado.

Tras la administración tópica, Dorzolamida/Timolol colirio en solución reduce la presión intraocular elevada, relacionada o no con glaucoma. El aumento de la presión intraocular es un factor de riesgo principal en la patogenia de las lesiones del nervio óptico y de la pérdida glaucomatosa del campo visual.

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Dorzolamida/Timolol colirio en solución reduce la presión intraocular sin los efectos adversos más comunes de los mióticos, como ceguera nocturna, espasmos acomodativos y constricción pupilar.

Efectos farmacodinámicos Efectos clínicos:

Pacientes adultos

Se llevaron a cabo ensayos clínicos de hasta 15 meses de duración para comparar el efecto sobre el descenso de la PIO de Dorzolamida/Timolol colirio en solución administrado 2 veces al día (por la mañana y al acostarse) con dosis de timolol 5 mg/ml y dorzolamida 20 mg/ml administrados individualmente- y concomitantemente- a pacientes con glaucoma o hipertensión ocular, para los que el tratamiento concomitante fue considerado adecuado en los ensayos. En los estudios fueron incluidos tanto pacientes no tratados como pacientes no adecuadamente controlados con monoterapia de timolol. Antes de su inclusión en el estudio, la mayoría de los pacientes habían sido tratados con monoterapia de betabloqueantes tópicos. En un análisis de los estudios combinados, el efecto de reducción de la PIO de Dorzolamida/Timolol colirio en solución administrado 2 veces al día fue superior que la monoterapia con dorzolamida 20 mg/ml administrado 3 veces al día o que la de timolol 5 mg/ml administrado 2 veces al día. El efecto de la reducción de la PIO de Dorzolamida/Timolol colirio en solución administrado 2 veces al día fue equivalente al del tratamiento concomitante con dorzolamida administrado 2 veces al día y timolol administrado 2 veces al día. El efecto de reducción de la PIO de Dorzolamida/Timolol colirio en solución administrado 2 veces al día fue demostrado cuando se determinó ésta a distintas horas a lo largo del día y este efecto se mantuvo durante la administración a largo plazo.

Población pediátrica

Se ha realizado un ensayo controlado de 3 meses de duración, con el objetivo primario de documentar la seguridad de la solución oftálmica de dorzolamida hidrocloruro 20 mg/ml en niños menores de 6 años de edad. En este estudio, 30 pacientes entre 2 y 6 años, cuya presión intraocular no estaba adecuadamente controlada con la monoterapia con dorzolamida o timolol, recibieron Dorzolamida/Timolol colirio en solución en una fase abierta. No se ha establecido la eficacia en estos pacientes. En este pequeño grupo de pacientes, la administración de Dorzolamida/Timolol colirio en solución dos veces al día fue por lo general bien tolerada, 19 pacientes completaron el tratamiento y 11 lo interrumpieron por cirugía, un cambio de medicación u otras razones.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Dorzolamida hidrocloruro

A diferencia de los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales, la administración tópica de dorzolamida hidrocloruro permite al principio activo ejercer su efecto directamente sobre los ojos a una dosis sustancialmente menor y, por lo tanto, con una menor exposición sistémica. En ensayos clínicos, esto se tradujo en una reducción de la PIO sin los trastornos acido-básicos ni las alteraciones electrolíticas características de los inhibidores de la anhidrasa carbónica orales.

Cuando se aplica de forma tópica, la dorzolamida alcanza la circulación sistémica. Para evaluar la potencial inhibición sistémica de la anhidrasa carbónica (AC) tras la administración tópica, se determinaron la concentración del principio activo y de los metabolitos en el plasma y en los hematíes, y la inhibición de la anhidrasa carbónica en los hematíes. Durante la administración crónica, dorzolamida se acumula en los hematíes como resultado de la unión selectiva a la AC-II, mientras en el plasma se mantienen concentraciones extraordinariamente bajas del principio activo libre. El principio activo original forma un único metabolito N-desetilado, que inhibe la AC-II con menos potencia que el principio activo original, aunque también inhibe un isoenzima menos activo (AC-I). El metabolito se acumula también en los hematíes, donde se une principalmente a la AC-I. Dorzolamida se une moderadamente a las proteínas plasmáticas

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(aproximadamente el 33%). Dorzolamida se excreta inalterada principalmente por la orina; el metabolito también se excreta por la orina. Al finalizar la dosificación, dorzolamida se elimina de los hematíes de manera no lineal, dando lugar inicialmente a un rápido descenso de la concentración del principio activo, seguido de una fase de eliminación más lenta con una semivida de alrededor de cuatro meses.

Cuando dorzolamida se administró por vía oral para simular la máxima exposición sistémica tras una administración ocular tópica a largo plazo, el estado de equilibrio se alcanzó a las 13 semanas. En el estado de equilibrio, no existía virtualmente nada de principio activo libre o de metabolito en plasma; la inhibición de la AC en los hematíes fue menor que la que se suponía que era necesaria para conseguir un efecto farmacológico sobre la función renal o sobre la respiración. Tras la administración crónica de dorzolamida hidrocloruro tópica se observaron resultados farmacocinéticos semejantes. Sin embargo, algunos pacientes de edad avanzada con insuficiencia renal (CrCl estimado de 30-60 ml/min) presentaban concentraciones superiores de metabolito en los hematíes, aunque no se apreciaron diferencias importantes en la inhibición de la anhidrasa carbónica ni los efectos secundarios directamente atribuibles a este hallazgo fueron clínicamente significativos.

Timolol maleato

En un estudio de concentración plasmática del principio activo en seis sujetos, se determinó la exposición sistémica a timolol tras la administración tópica dos veces al día de solución oftálmica de timolol maleato 5 mg/ml. La concentración media del pico plasmático después de la aplicación de la dosis por la mañana fue de 0,46 ng/ml y tras la dosificación de la tarde fue de 0,35 ng/ml.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil de seguridad ocular y sistémica de cada uno de los principios activos por separado está bien establecido.

Dorzolamida

En conejos que recibieron dosis maternotóxicas de dorzolamida asociadas con acidosis metabólica, se observaron malformaciones de los cuerpos vertebrales.

Timolol

Los estudios en animales no han mostrado efecto teratogénico.

Además, en animales tratados de forma tópica con soluciones oftálmicas de dorzolamida hidrocloruro y de timolol maleato, no se apreciaron reacciones adversas oculares, ni tampoco en aquéllos a los que se administró concomitantemente dorzolamida hidrocloruro y timolol maleato. Los estudios in vivo e in vitro con cada uno de los principios activos no revelaron un potencial mutagénico. Por lo tanto, cabe esperar que a dosis terapéuticas de Dorzolamida/Timolol colirio en solución, no exista riesgo significativo para la seguridad en humanos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol (E421)

Hidroxietil celulosa Citrato de sodio (E331)

Hidróxido de sodio (E524) (para ajustar el pH)

Cloruro de benzalconio

Agua para preparaciones inyectables

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6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

Tras la primera apertura: 28 días.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frasco blanco opaco de polietileno de media    densidad con dispensador oftálmico provisto de

gotero, sellado de LDPE y tapón a rosca HDPE con precinto en una caja de cartón.

Tamaño del envase: 1, 3 o 6 frascos de 5 ml cada uno.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se debe advertir a los pacientes que se laven las manos antes de usarlo y que eviten que la punta del dispensador entre en contacto con los ojos o con las estructuras que los rodean.

Además, se debe informar a los pacientes de que las soluciones oftálmicas, si no se manipulan adecuadamente, pueden contaminarse con bacterias comunes causantes de infecciones oculares. La utilización de soluciones contaminadas puede dar lugar a trastornos oculares graves y la consiguiente pérdida de visión.

Instrucciones de uso

1.    Antes de utilizar el medicamento por primera vez, asegurarse de que la tira de seguridad en la parte delantera del frasco esté intacta. Si el frasco no se ha abierto aún, es normal que haya un espacio entre el frasco y el tapón.

2.    Arrancar la tira de seguridad para romper el precinto.

3.    La cabeza del paciente debe estar inclinada hacia atrás y el párpado inferior debe estar separado, dejando una pequeña separación entre el párpado y el ojo.

4.    Se debe invertir el frasco y presionar hasta dispensar una sola gota en el ojo. NO DEBEN TOCARSE NI EL OJO NI EL PÁRPADO CON LA PUNTA DEL GOTERO.

5.    Tras usar Dorzolamida/Timolol Zentiva presionar con un dedo en la zona del borde de su ojo más cercano a la nariz durante 2 minutos. Esto ayuda a evitar que sustancias activas se introduzcan en el cuerpo.

6.    Si se aplican gotas en ambos ojos, repetir los pasos para el otro ojo.

7.    Cerrar de nuevo el tapón. El frasco debe cerrarse inmediatamente después de haberlo terminado de usar.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Praga 10

República Checa

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Febrero de 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2012