Dormicum 1 Mg/Ml Solucion Inyectable
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Dormicum 1 mg/ml solución inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml contiene 1 mg de midazolam (como hidrocloruro de midazolam). Una ampolla de 5 ml contiene 5 mg de midazolam.
Cada ampolla contiene 45 mg de cloruro de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Solución para inyección, solución para perfusión o solución rectal. Solución transparente e incolora.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
DORMICUM es un inductor del sueño de acción breve que está indicado:
Para los adultos
• SEDACIÓN CONSCIENTE antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos con o sin anestesia local.
• ANESTESIA
- Premedicación antes de la inducción de la anestesia.
- Inducción de la anestesia.
- Como componente sedante en la anestesia combinada.
• SEDACIÓN EN UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS Para los niños
• SEDACIÓN CONSCIENTE antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticos con o sin anestesia local.
• ANESTESIA
- Premedicación antes de la inducción de la anestesia.
SEDACIÓN EN UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS
4.2 Posología y forma de administración Posología Habitual
Midazolam es un potente sedante que requiere ajuste de la dosis y administración lenta. Se recomienda encarecidamente adaptar la dosis para obtener sin problemas el grado deseado de sedación según las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y los fármacos concomitantes. En el caso de los adultos mayores de 60 años, los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas y los pacientes pediátricos hay
que determinar con precaución la dosis y tener en cuenta los factores de riesgo relacionados con cada paciente. En la tabla siguiente se muestran las dosis habituales. En el texto situado a continuación de la tabla se facilitan más detalles.
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Indicación |
Adultos <60 años |
Adultos > 60 años / debilitados o con enfermedades crónicas |
Niños |
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Sedación consciente |
IV Dosis inicial: 2-2,5 mg Dosis de ajuste: 1 mg Dosis total: 3,5-7,5 mg |
IV Dosis inicial: 0,5-1 mg Dosis de ajuste: 0,5-1 mg Dosis total: <3,5 mg |
IV para pacientes de 6 meses-5 años Dosis inicial: 0,05-0,1 mg/kg Dosis total: < 6 mg IVpara pacientes de 6-12 años Dosis inicial: 0,025-0,05 mg/kg Dosis total: <10 mg rectal >6 meses 0,3-0,5 mg/kg IM 1-15 años 0,05-0,15 mg/kg |
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Premedicación de la anestesia |
IV 1-2 mg repetidos IM 0,07-0,1 mg/kg |
IV Dosis inicial: 0,5mg Escalado de dosis lento, según necesidad IM 0,025-0,05 mg/kg |
rectal >6 meses 0,3-0,5 mg/kg IM 1-15 años 0,08-0,2 mg/kg |
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Inducción de la anestesia |
IV 0,15-0,2 mg/kg (0,30,35 sin premedicación) |
IV 0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 sin premedicación) | |
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Componente sedante en la anestesia combinada |
IV dosis intermitentes de 0,03-0,1 mg/kg ó perfusión continua de 0,03-0,1 mg/kg/h |
IV dosis inferiores a las recomendadas para adultos < 60 años | |
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Sedación en la UCI |
IV Dosis inicial: 0,03-0,3 mg/kg en incrementos de 1-2,5 mg Dosis de mantenimiento: 0,03-0,2 mg/kg/h |
IV para recién nacidos < 32 semanas de gestación 0,03 mg/kg/h IV para recién nacidos > 32 semanas y niños de hasta 6 meses 0,06 mg/kg/h IV para pacientes > 6 meses de edad Dosis inicial: 0,05-0,2 mg/kg Dosis de mantenimiento: 0,06-0,12 mg/kg/h | |
Posología Para La Sedación Consciente
Para la sedación consciente antes de una intervención diagnóstica o quirúrgica se administrará midazolam por vía IV. La dosis debe individualizarse y adaptarse, y no debe administrarse en una inyección rápida en una sola embolada. El inicio de la sedación puede variar individualmente según el estado físico del paciente y las circunstancias detalladas de la posología (p. ej., velocidad de administración, cantidad de dosis). Si es necesario, pueden administrarse dosis posteriores con arreglo a las necesidades individuales. El medicamento empieza a actuar aproximadamente 2 minutos después de la inyección. Se obtiene un efecto máximo en un plazo de 5 a 10 minutos.
Adultos:
La inyección IV de midazolam debe administrarse con lentitud a una velocidad de aproximadamente 1 mg en 30 segundos.
En el caso de los adultos menores de 60 años, la dosis inicial es de 2 a 2,5 mg, administrada 5 a 10 minutos antes de comenzar el procedimiento. Puede administrarse más dosis de 1 mg según las necesidades. Se ha observado que las dosis totales medias varían entre 3,5 y 7,5 mg. No suele ser necesaria una dosis total mayor de 5 mg.
En el caso de los adultos de más de 60 años y los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas, la dosis inicial debe reducirse a 0,5 - 1,0 mg, administrada 5-10 minutos antes de comenzar el procedimiento. Pueden administrarse más dosis de 0,5 a 1 mg según las necesidades. Debido a que en estos pacientes el pico efectivo puede alcanzarse más lentamente, el midazolam adicional debe ajustarse lenta y cuidadosamente. Habitualmente, no es necesaria una dosis total superior a 3,5 mg.
Niños:
Administración IV: la dosis de midazolam debe ajustarse con lentitud hasta obtener el efecto clínico deseado. La dosis inicial de midazolam debe administrarse durante 2 o 3 minutos. Se deben esperar de 2 a 5 minutos más para comprobar con exactitud el efecto sedante antes de iniciar el procedimiento o repetir la dosis. Si se necesita más sedación, hay que continuar ajustando la posología con pequeños incrementos hasta conseguir el grado de sedación apropiado. Los lactantes y los niños menores de 5 años pueden necesitar dosis considerablemente mayores (mg/kg) que los niños mayores y los adolescentes.
• Pacientes pediátricos menores de 6 meses: los niños menores de 6 meses son particularmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y la hipoventilación. Por este motivo, no se recomienda el uso para sedación consciente en los niños menores de 6 meses.
• Pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad: dosis inicial de 0,05 a 0,1 mg/kg. Puede ser necesaria una dosis total de hasta 0,6 mg/kg para conseguir la sedación deseada, pero la dosis total no debe exceder de 6 mg. Las dosis superiores pueden asociarse con sedación prolongada y riesgo de hipoventilación.
• Pacientes pediátricos de 6 a 12 años: dosis inicial de 0,025 a 0,05 mg/kg. Puede ser necesaria una dosis total de hasta 0,4 mg/kg que no exceda de 10 mg. Las dosis superiores pueden asociarse con sedación prolongada y riesgo de hipoventilación.
• Pacientes de 12 a 16 años: la dosis debe ser la misma que para los adultos.
Administración rectal: la dosis total de midazolam suele variar entre 0,3 y 0,5 mg/kg. La administración rectal de la solución de la ampolla se realiza mediante un aplicador de plástico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se ha de administrar es demasiado pequeño, se puede añadir agua hasta un volumen total de 10 ml. La dosis total debe administrarse de una vez, y hay que evitar la administración rectal repetida.
No se recomienda el uso para niños menores de 6 meses, pues apenas se dispone de datos de esta población.
Administración IM: las dosis empleadas varían entre 0,05 y 0,15 mg/kg. Habitualmente, no es necesaria una dosis total superior a 10,0 mg. Esta vía solo se debe utilizar en casos excepcionales. Es preferible la administración rectal, pues la inyección IM es dolorosa.
En el caso de los niños que pesen menos de 15 kg no se recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones mayores de 1 mg/ml. Las concentraciones superiores deben diluirse hasta 1 mg/ml.
Posología Para La Anestesia Premedicación
3E
La premedicación con midazolam administrado poco antes de un procedimiento produce sedación (inducción al sueño o letargo y disminución del miedo) y pérdida de memoria preoperatoria. El midazolam también se puede administrar en combinación con anticolinérgicos. Para esta indicación, el midazolam debe administrarse IV o IM profunda en una gran masa muscular 20 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia, o preferentemente por vía rectal en el caso de los niños (ver a continuación). Es obligatorio una continua y estrecha monitorización de los pacientes después de administrar la premedicación, por la variabilidad de la sensibilidad interindividual y la posibilidad de síntomas de sobredosis.
Adultos:
Para la sedación prequirúrgica y para disminuir el recuerdo de los acontecimientos preoperatorios, la dosis recomendada para los adultos de estado físico I y II de ASA y menores de 60 años es 1-2 mg IV repetidos en caso necesario o de 0,07 a 0,1 mg/kg administrados IM. La dosis debe reducirse e individualizarse cuando el midazolam se ha de administrar a adultos mayores de 60 años, debilitados o con enfermedades crónicas. La dosis IV inicial recomendada es de 0,5 mg y debe ser ajustada lentamente según necesidad. Se recomienda administrar una dosis IM de 0,025 a 0,05 mg/kg. En el caso de administración concomitante con narcóticos, la dosis de midazolam debe reducirse. La dosis habitual es de 2 a 3 mg.
Pacientes pediátricos:
Recién nacidos y niños de hasta 6 meses de edad:
El uso en niños menores de 6 meses no está recomendado debido a que los datos disponibles son limitados.
Niños de más de 6 meses de edad:
Administración rectal: La dosis total de midazolam, habitualmente de 0,3 a 0,5 mg/kg, debe administrarse 15 a 30 minutos antes de la inducción de la anestesia. La administración rectal de la solución de la ampolla se realizará mediante un aplicador de plástico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se ha de administrar es demasiado pequeño, puede añadirse agua hasta un volumen total de 10 ml.
Administración IM: como la inyección IM es dolorosa, esta vía solo se utilizará en casos excepcionales. Se prefiere la administración rectal. Sin embargo, se ha demostrado que una dosis de 0,08 a 0,2 mg/kg de midazolam administrado IM resulta eficaz e inocua. En el caso de los niños de 1 a 15 años se requieren dosis proporcionalmente superiores a las de los adultos en relación con el peso corporal.
En el caso de los niños que pesen menos de 15 kg no se recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones superiores a 1 mg/ml. Las concentraciones mayores deben diluirse hasta 1 mg/ml.
Inducción
Adultos:
Cuando se emplea midazolam para la inducción de la anestesia antes de haber administrado otros anestésicos, la respuesta individual es variable. La dosis debe adaptarse al efecto deseado con arreglo a la edad y el estado clínico del paciente. Cuando se utiliza midazolam antes o en combinación con otros fármacos por vía IV o en inhalación para la inducción de la anestesia, se debe reducir significativamente la dosis inicial de cada medicamento, a veces a niveles tan bajos como el 25% de la dosis inicial usual. El nivel deseado de anestesia se consigue mediante un ajuste gradual. La dosis de inducción IV de midazolam debe administrarse lentamente en incrementos. Hay que inyectar cada incremento de no más de 5 mg durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos entre los incrementos sucesivos.
• En adultos menores de 60 años premedicados, una dosis IV de 0,15 a 0,2 mg/kg suele ser suficiente.
• En adultos no premedicados menores de 60 años, la dosis puede ser mayor (0,3 a 0,35 mg/kg IV). Si es necesaria una inducción completa, pueden aplicarse incrementos de aproximadamente el 25% de la dosis inicial del paciente. En vez de ello, la inducción puede completarse con anestésicos inhalados. En los casos resistentes puede emplearse una dosis total de hasta 0,6 mg/kg para la inducción, pero dosis tan elevadas pueden prolongar la recuperación.
• En adultos mayores de 60 años premedicados, en pacientes debilitados o con enfermedades crónicas, la dosis debe reducirse significativamente, por ejemplo por debajo de 0,05 - 0,15 mg/kg administrados IV, en más de 20-30 segundos y dejando 2 minutos para que haga efecto.
• Los adultos no premedicados mayores de 60 años suelen necesitar más midazolam para la inducción; se recomienda una dosis inicial de 0,15 a 0,3 mg/kg. Los pacientes no premedicados con enfermedades generales graves u otros procesos debilitantes suelen requerir menos midazolam para la inducción. Habitualmente, una dosis inicial de 0,15 a 0,25 mg/kg.
Componente Sedante En La Anestesia Combinada Adultos:
Midazolam se puede administrar como un componente sedante en anestesia combinada mediante pequeñas dosis IV intermitentes (entre 0,03 y 0,1 mg/kg) o perfusión continua IV (entre 0,03 y 0,1 mg/kg/h), normalmente en combinación con analgésicos. La posología y los intervalos entre las dosis varían de acuerdo con la reacción de cada paciente.
En el caso de los adultos mayores de 60 años y los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas, son necesarias dosis de mantenimiento menores.
Sedación En Las Unidades De Cuidados Intensivos
El grado deseado de sedación se alcanza mediante ajuste gradual del midazolam, seguido de perfusión continua o embolada intermitente, con arreglo a las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y los fármacos concomitantes (ver sección 4.5).
Adultos:
Dosis inicial IV. Se deben administrar 0,03 a 0,3 mg/kg con lentitud en incrementos. Cada incremento de 1 a 2,5 mg debe inyectarse durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos entre los incrementos sucesivos. En el caso de los pacientes con hipovolemia, vasoconstricción e hipotermia, debe reducirse u omitirse la dosis inicial. Cuando el midazolam se administra con analgésicos potentes, estos deben aplicarse primero, de forma que los efectos sedantes del midazolam se puedan adaptar sin problemas al margen de la sedación causada por el analgésico.
Dosis de mantenimiento IV: Las dosis pueden variar entre 0,03 y 0,2 mg/kg/h. En el caso de los pacientes con hipovolemia, vasoconstricción o hipotermia se debe reducir la dosis de mantenimiento. Hay que evaluar con regularidad el grado de sedación. Con una sedación prolongada puede aparecer tolerancia, lo que implicaría la necesidad de aumentar la dosis.
Recién nacidos y niños de hasta 6 meses de edad:
Midazolam debe administrarse en una perfusión IV continua, empezando con 0,03 mg/kg/h (0,5 pg/kg/min) en el caso de los recién nacidos con un periodo de gestación <32 semanas o 0,06 mg/kg/h (1 pg/kg/min) para los recién nacidos con un periodo de gestación >32 semanas y niños de hasta 6 meses.
No se recomiendan dosis de choque intravenosas para niños prematuros, recién nacidos y niños de hasta 6 meses. La perfusión puede realizarse con mayor rapidez durante las primeras horas para establecer las concentraciones plasmáticas terapéuticas. Es necesario revisar atentamente y con frecuencia la velocidad de perfusión, sobre todo después de las primeras 24 horas, a fin de administrar la mínima dosis eficaz posible y reducir las posibilidades de acumulación del fármaco.
Es necesario vigilar atentamente la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.
Niños de más de 6 meses de edad:
En el caso de los pacientes pediátricos intubados y ventilados se debe administrar con lentitud una dosis inicial de 0,05 a 0,2 mg/kg IV durante al menos 2 o 3 minutos para establecer el efecto clínico deseado. El midazolam no debe administrarse como una dosis intravenosa rápida. Tras la dosis inicial se debe proceder a una perfusión IV continua de 0,06 a 0,12 mg/kg/h (1 a 2 pg/kg/min). Si es necesario, se puede aumentar o disminuir la velocidad de perfusión (generalmente un 25% de la velocidad de perfusión inicial o posterior), o pueden administrarse dosis IV complementarias de midazolam para incrementar o mantener el efecto deseado.
Al iniciar la perfusión de midazolam a pacientes con afectación hemodinámica, hay que ajustar la dosis inicial habitual en pequeños incrementos y vigilar al paciente para descartar inestabilidad hemodinámica, por ejemplo, hipotensión. Estos pacientes son también vulnerables a los efectos depresores respiratorios del midazolam y requieren una vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.
En el caso de los lactantes prematuros, los recién nacidos y los niños que pesen menos de 15 kg no se recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones superiores a 1 mg/ml. Las concentraciones mayores deben diluirse hasta 1 mg/ml.
Uso En Poblaciones Especiales:
Insuficiencia renal:
En pacientes con afectación renal (aclaramiento renal <10ml/min) la farmacocinética del midazolam libre tras la administración de una dosis única intravenosa es similar a la de los voluntarios sanos. Sin embargo, después de una perfusión prolongada a los pacientes en las Unidades de Cuidados Intensivos, la duración media del efecto sedante en la población con insuficiencia renal se vio considerablemente incrementada debido a la acumulación del a-hidroximidazolam glucurónido.
No existen datos específicos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento renal inferior a 30ml/min) tratados con midazolam para la inducción a la anestesia.
Insuficiencia hepática:
La afectación hepática reduce el aclaramiento del midazolam IV con el consiguiente aumento de la vida media. Por lo tanto los efectos clínicos son mayores y más prolongados. La dosis necesaria de midazolam debe reducirse y debe realizarse una adecuada monitorización de los signos vitales (ver sección 4.4).
Población pediátrica:
Ver arriba y sección 4.4.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad a las benzodiazepinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Uso de este medicamento para la sedación consciente de los pacientes con insuficiencia respiratoria grave o depresión respiratoria aguda.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Midazolam debe ser administrado únicamente por médicos con experiencia en un lugar debidamente adecuado para la monitorización y el soporte de las funciones respiratoria y cardiaca y por personal específicamente entrenado en el reconocimiento y manejo de reacciones adversas incluida la resucitación cardiopulmonar. Se han notificado reacciones adversas cardiorrespiratorias graves. Estos han consistido en depresión respiratoria, apnea, parada respiratoria y/o parada cardiaca. Es más probable que ocurran estos incidentes potencialmente mortales cuando la inyección se administre con demasiada rapidez o se emplee una dosis alta (ver sección 4.8).
3E
Hay que tener especial cuidado en la indicación de sedación consciente en pacientes con afectación de la función respiratoria.
Los niños menores de 6 meses son particularmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y la hipoventilación, por lo que resulta esencial el ajuste de la dosis con pequeños incrementos hasta obtener el efecto clínico, así como la vigilancia atenta de la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.
Cuando el midazolam se utilice para premedicación, es obligatorio observar atentamente al paciente después de la administración porque la sensibilidad interindividual es variable y pueden sobrevenir síntomas de sobredosis.
Hay que ser especialmente precavido cuando se administra midazolam a pacientes de alto riesgo:
- adultos mayores de 60 años
- pacientes con enfermedades crónicas o debilitados, por ejemplo
- pacientes con insuficiencia respiratoria crónica
- pacientes con insuficiencia renal crónica, insuficiencia hepática o alteración de la función cardíaca
- pacientes pediátricos, especialmente aquellos con inestabilidad cardiovascular.
Estos pacientes de alto riesgo requieren dosis menores (ver sección 4.2), y se les debe vigilar continuamente para detectar signos precoces de alteraciones de las funciones vitales.
Como ocurre con cualquier sustancia con propiedades miorrelajantes y depresoras del SNC, hay que ser particularmente cauteloso cuando se administre midazolam a los pacientes con miastenia gravis.
Tolerancia
Se ha descrito cierta disminución de la eficacia cuando el midazolam se utiliza para sedación prolongada en las unidades de cuidados intensivos (UCI).
Dependencia
Cuando el midazolam se emplea para sedación prolongada en la UCI, hay que tener en cuenta que puede producir dependencia física. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor en pacientes con un historial médico de abuso de alcohol o de drogas (ver sección 4.8).
Síntomas de abstinencia
Durante el tratamiento prolongado con midazolam en la UCI puede aparecer dependencia física. Por tanto, la interrupción brusca del tratamiento se acompañará de síntomas de abstinencia. Se pueden producir los siguientes síntomas: cefalea, mialgias, ansiedad, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, alteraciones del estado de ánimo, alucinaciones y convulsiones. Como el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor después de suspender bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir las dosis de modo gradual.
Amnesia
El midazolam causa amnesia anterógrada (a menudo este efecto es muy deseable en situaciones como antes y durante intervenciones quirúrgicas y procedimientos diagnósticos), cuya duración guarda una relación directa con la dosis administrada. La amnesia prolongada puede plantear problemas en el caso de los pacientes ambulatorios, para los que se prevé el alta después de la intervención. Tras recibir midazolam por vía parenteral, los pacientes pueden abandonar el hospital o el consultorio sólo si van acompañados de otra persona.
Reacciones paradójicas
Se han descrito con el midazolam reacciones paradójicas, como agitación, movimientos involuntarios (convulsiones tónicas/clónicas y temblor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacción de ira, agresividad,
excitación paroxística y amenazas e insultos. Estas reacciones pueden producirse con dosis elevadas o cuando la inyección se administra con rapidez. Tales reacciones se caracterizan por una máxima incidencia en el caso de los niños y las personas de edad avanzada.
Alteración en la eliminación del midazolam
La eliminación del midazolam puede alterarse en el caso de los pacientes que reciben compuestos que inhiben o inducen CYP3A4 y la dosis de midazolam puede necesitar ser reajustada (ver sección 4.5).
La eliminación de midazolam también puede retrasarse en el caso de los pacientes con insuficiencia hepática o gasto cardíaco bajo y de los recién nacidos (ver sección 5.2).
Lactantes y recién nacidos prematuros
Dado el mayor riesgo de apnea, se aconseja una precaución extrema al sedar a recién nacidos y niños prematuros no intubados. Hay que vigilar atentamente la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno. Se debe evitar la inyección rápida en el caso de la población neonatal.
Los recién nacidos se caracterizan por una función orgánica reducida o inmadura y son también vulnerables a los efectos respiratorios profundos o prolongados del midazolam.
Se han descrito acontecimientos hemodinámicos adversos en el caso de los pacientes pediátricos con inestabilidad cardiovascular; se debe evitar la administración intravenosa rápida cuando se trata de esta población.
Pacientes pediátricos de menos de 6 meses
En esta población, midazolam sólo se encuentra indicado para sedación en UCI.
Los pacientes pediátricos de menos de 6 meses de edad son particularmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y la hipoventilación, por lo tanto, es esencial el ajuste en función de los pequeños incrementos de los efectos clínicos y la vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno. (Ver arriba sección recién nacidos prematuros).
Uso concomitante de alcohol/ Depresores del SNC
Debe evitarse el uso concomitante de midazolam con alcohol o depresores del SNC. Debido a que el uso concomitante puede potenciar el incremento de los efectos clínicos de midazolam incluyendo sedación grave o depresión respiratoria clínicamente importante (ver sección 4.5).
Historial médico de abuso de alcohol o drogas
Midazolam como otras benzodiazepinas debe evitarse en pacientes con historial médico de abuso de alcohol o drogas.
Criterio de alta
Después de recibir midazolam, los pacientes serán dados de alta del hospital o de la consulta sólo cuando lo recomiende el médico responsable del tratamiento y si están acompañados. Se recomienda que el paciente vaya acompañado cuando regrese a casa después de darle el alta.
Advertencias sobre excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por ampolla, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones farmacocinéticas
El midazolam es metabolizado por el citocromo CYP3A4.
Los inhibidores y los inductores de CYP3A tienen la capacidad de incrementar o disminuir respectivamente las concentraciones plasmáticas y consecuentemente los efectos de midazolam, lo que requiere un ajuste de las dosis.
Las interacciones farmacocinéticas con los inhibidores o inductores del CYP3A4 son más pronunciadas por vía oral en comparación con el midazolam intravenoso, debido a que el CYP3A4 también se encuentra en la parte superior del tracto gastrointestinal. Esto es debido a que en la ruta oral el aclaramiento y la disponibilidad estarán alterados, mientras que en la ruta intravenosa sólo se produce cambio en el aclaramiento sistémico. Después de una dosis de midazolam IV, la consecuencia de la inhibición del CYP3A4 sobre el efecto clínico máximo será menor, mientras la duración del efecto puede prolongarse. En cualquier caso, después de una dosificación prolongada de midazolam la magnitud y la duración del efecto se incrementará en presencia de la inhibición del CYP3A4.
No hay estudios disponibles de la modulación por CYP3A4 en la farmacocinética de midazolam tras la administración rectal o intramuscular. Se espera que estas interacciones sean menos pronunciadas por la vía rectal que por la vía oral debido a que no hay paso gastrointestinal, mientras que después de la administración IM los efectos de la modulación del CYP3A4 no deberían ser sustancialmente diferentes a los del midazolam IV.
Se recomienda por tanto la vigilancia cuidadosa de los efectos clínicos y signos vitales durante el uso de midazolam, teniendo en cuenta que éstos podrán ser mayores y más prolongados, tras la coadministración una sola vez con un inhibidor CYP3A4. La administración de altas dosis o perfusión prolongada de midazolam en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4, como por ejemplo durante los cuidados intensivos, pueden provocar efectos hipnóticos prolongados, recuperación retardada y depresión respiratoria, por lo que se requeriría un ajuste de la dosis.
Con respecto a la inducción se debe considerar que el proceso de inducción precisa de varios días para alcanzar su efecto máximo, así como varios días para la disipación de dichos efectos. Contrariamente a un tratamiento de varios días con un inductor, con un tratamiento corto de éste se espera aparentemente una interacción menor con midazolam. Sin embargo para los inductores potentes no se puede excluir una inducción relevante, incluso después de un tratamiento corto.
No se conoce que midazolam afecte a la farmacocinética de otros medicamentos.
Medicamentos que inhiben el CYP3A:
Antifúngicos azólicos:
• Ketoconazol aumenta en 5 veces las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso, mientras que la semivida de eliminación aumentó 3 veces su valor. Si se administra midazolam por vía parenteral junto con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, debe hacerse en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o similar que permita una estrecha monitorización clínica y medidas adecuadas para actuar en caso de depresión respiratoria o sedación prolongada. La dosis inicial y demás dosis administradas deben ajustarse, especialmente si se administra más de una dosis de midazolam. La misma recomendación es aplicable para otros antifúngico azólicos (ver más a continuación), ya que se han notificado incrementos del efecto sedativo del midazolam intravenoso.
• Voriconazol aumenta en 3 veces las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso, mientras que la semivida de eliminación aumentó también 3 veces.
• Fluconazol e itraconazol aumentan las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso en 2 a 3 veces asociado con un incremento de la semivida de eliminación de 2,4 veces para el itraconazol y
1,5 veces para el fluconazol.
• Posaconazol aumentó al doble las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso.
Debe tenerse en cuenta que si se administra midazolam por vía oral, la exposición puede ser drásticamente
mayor que en los casos anteriormente mencionados, fundamentalmente con ketoconazol, itraconazol o
voriconazol.
Las ampollas de midazolam no están indicadas para la administración oral.
Antibióticos macrólidos:
• La eritromicina provoca un incremento de las concentraciones plasmáticas del midazolam intravenoso de 1,6 a 2 veces asociado con un incremento de la semivida de eliminación de midazolam de 1,5 a 1,8 veces.
• La claritromicina incrementa las concentraciones plasmáticas de midazolam 2,5 veces, asociado con un incremento de la semivida de eliminación de 1,5 a 2 veces.
Información adicional sobre midazolam oral:
• Roxitromicina: No existe información de roxitromicina con midazolam IV, no obstante, el efecto medio de roxitromicina sobre la semivida de eliminación de midazolam comprimidos por vía oral, consistente en un incremento del 30%, pudiera indicar que los efectos de roxitromicina sobre midazolam intravenoso pudieran ser menores.
VIH Inhibidores de la proteasa:
• Saquinavir y otros VIH inhibidores de la proteasa: La coadministración con inhibidores de la proteasa puede causar un incremento considerable en las concentraciones de midazolam. En la coadministración con ritonavir-lopinavir, la concentración plasmática de midazolam IV incrementa 5,4 veces, asociado con un incremento similar de la semivida de eliminación. Si el midazolam parenteral es coadministrado con inhibidores de la proteasa del VIH, el tratamiento debe administrarse según lo descrito en la sección de antifúngicos azólicos, ketoconazol.
Información adicional de midazolam oral:
• Basados en datos de otros inhibidores de CYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente mayores cuando midazolam se administra por vía oral. Es por ello que los inhibidores de la proteasa no deben ser administrados con midazolam oral.
Bloqueantes de los canales de calcio:
• Diltiazem: Una dosis única de diltiazem aumenta las concentraciones plasmáticas de midazolm intravenoso alrededor de un 25% y la semivida de eliminación se prolonga alrededor de un 43%.
Información adicional sobre midazolam oral:
• Verapamilo/Diltiazem incrementan las concentraciones plasmáticas de midazolam oral en 3 a 4 veces respectivamente. La semivida de eliminación de midazolam incrementó entre un 41% y un 49% respectivamente.
Varios medicamentos/hierbas:
• La atorvastatina mostró incrementos en las concentraciones plasmáticas de midazolam IV de 1,4 veces en comparación con el grupo control.
Información adicional sobre midazolam oral:
• Nefazodone incrementó las concentraciones plasmáticas de midazolam oral 4,6 veces con un incremento de la semivida de eliminación de 1,6 veces.
• Aprepitant incrementó de forma dosis dependiente las concentraciones plasmáticas de midazolam oral 3,3 veces después de 80 mg/día asociado con un incremento de la semivida de eliminación de 2 veces.
Medicamentos que inducen el CYP3A
• La rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de midazolam intravenoso alrededor del 60% después de 7 días en tratamiento con rifampicina 600mg/día. La semivida de eliminación disminuye entre el 50 y 60%.
Información adicional sobre midazolam oral:
• La rifampicina disminuye las concentraciones plasmáticas de midazolam en un 96% en sujetos sanos, perdiendo prácticamente en su totalidad sus efectos psicomotores.
• Carbamazepina/Fenitoina: Dosis repetidas de carbamazepina o fenitoina disminuyen las concentraciones en plasma de midazolam oral en un 90% y disminuyen la semivida de eliminación en un 60%.
• Efavirenz: El incremento en 5 veces del ratio entre el metabolito a-hidroximidazolam, generado por CYP3A4, y midazolam, confirma su efecto inductor sobre el CYP3A4.
Alimentos y plantas:
La Hierba de San Juan disminuye la concentración de midazolam entre el 20 y el 40% acompañado de una disminución de la semivida de eliminación de entre el 15 al 17%. Dependiendo del extracto específico de Hierba de San Juan, el efecto inductor del CYP3A4 puede variar.
Interacciones farmacodinámicas
La coadministración de midazolam con otros agentes sedantes/hipnóticos y depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol, puede resultar en un incremento de la sedación y depresión respiratoria.
Algunos ejemplos incluyen derivados opioides (pueden ser usados como analgésicos, antitusivos o tratamientos sustitutivos), antipsicóticos, otras benzodiazepinas usadas como ansiolíticos o hipnóticos, barbitúricos, propofol, ketamina, etomidato; antidepresivos sedantes, los anti-histamínicos H1 menos recientes y medicamentos antihipertensivos de acción central.
El alcohol puede potenciar considerablemente el efecto sedante de midazolam. Se debe evitar el consumo de alcohol cuando se administre midazolam (ver sección 4.4).
Midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalados.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
No se dispone de datos suficientes sobre el midazolam para establecer su inocuidad durante el embarazo. Los estudios con animales no han indicado un efecto teratógeno, pero se ha observado toxicidad fetal igual que con otras benzodiazepinas. No se dispone de datos sobre exposición durante los dos primeros trimestres del embarazo.
Se ha descrito que la administración de dosis elevadas de midazolam en el último trimestre de la gestación, o durante el parto o como fármaco de inducción de la anestesia para la cesárea produce efectos adversos maternos y fetales (riesgo de aspiración en el caso de la madre, irregularidades de la frecuencia cardíaca fetal, hipotonía, succión deficiente, hipotermia y depresión respiratoria en el caso del recién nacido).
Además, los niños nacidos de madres tratadas con benzodiazepinas durante la última etapa del embarazo pueden experimentar dependencia física y presentar cierto riesgo de sufrir síntomas de abstinencia en el período postnatal.
Por consiguiente, midazolam puede ser usado durante el embarazo si se estima claramente necesario pero es preferible no usarlo para la cesárea.
Se debe tener en cuenta el riesgo para el recién nacido al administrar midazolam para cualquier intervención quirúrgica cerca del final del embarazo.
El midazolam se excreta en pequeña cantidad en la leche materna. Se recomienda a las madres lactantes que no den de mamar durante 24 horas después de la administración de midazolam.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La sedación, la amnesia, la disminución de la atención y la alteración de la función muscular pueden afectar de manera adversa a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Antes de recibir midazolam se debe aconsejar al paciente que no conduzca ni utilice maquinaria hasta haberse recuperado por completo.
El médico decidirá cuándo se pueden reanudar dichas actividades. Se recomienda que el paciente vaya acompañado al volver a su casa después del alta.
4.8 Reacciones adversas
Se han descrito (frecuencia desconocida, no se puede estimar a partir de los datos disponibles) las siguientes reacciones adversas cuando se administra midazolam por vía parenteral:
Las categorías de las frecuencias son las siguientes:
Muy frecuentes: >1/10 Frecuentes : >1/100 a <1/10 Poco frecuentes: >1/1.000 a <1/100 Raras: >1/10.000 a <1/1.000 Muy raras: <1/10.000
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
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Trastornos del sistema inmunológico: | |
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frecuencia no conocida |
Hipersensibilidad, angioedema, shock anafiláctico |
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Trastornos psiquiátricos: | |
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frecuencia no conocida |
Estados de confusión, euforia y alucinaciones. Agitación*, hostilidad*, ira*, agresividad*, excitación*. Dependencia física y síndrome de retirada Abuso del medicamento |
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Trastornos del sistema nervioso: | |
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frecuencia no conocida |
Movimientos involuntarios (incluyendo movimientos tónico/clónicos y temblor muscular*) e hiperactividad. Sedación (prolongada y post-quirúrgica), disminución de la alerta, somnolencia, cefalea, vértigos, ataxia, amnesia anterógrada** cuya duración está directamente relacionada con la dosis administrada. |
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Se han notificado convulsiones en niños prematuros y en recién nacidos. Convulsiones después de la retirada | |
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Trastornos cardiacos: | |
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frecuencia no conocida |
Parada cardíaca, bradicardia |
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Trastornos vasculares: | |
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frecuencia no conocida |
Hipotensión, vasodilatación, tromboflebitis, trombosis |
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Trastornos respiratorios: | |
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frecuencia no conocida |
Depresión respiratoria, apnea, parada respiratoria, disnea, laringoespasmo, hipo |
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Trastornos gastrointestinales: | |
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frecuencia no conocida |
Náuseas, vómitos, estreñimiento, sequedad de boca. |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: | |
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frecuencia no conocida |
Rash cutáneo, urticaria y prurito |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: | |
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frecuencia no conocida |
Fatiga, eritema y dolor en el lugar de inyección |
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Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: | |
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frecuencia no conocida |
Caídas y fracturas*** |
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Circunstancias sociales: | |
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frecuencia no conocida |
Conducta agresiva* |
*Este tipo de reacciones paroxísticas se han notificado principalmente entre los niños y los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4)
**La amnesia anterógrada puede persistir al final del procedimiento y en casos aislados se ha descrito amnesia prolongada (ver sección 4.4)
Dependencia:el uso de midazolam -incluso en dosis terapéuticas- puede desarrollar dependencia física. Después de una administración IV prolongada, la interrupción, especialmente si se realiza de forma brusca, puede ir acompañada de síndrome de retirada, incluyendo convulsiones (ver sección 4.4). Se han notificado casos de abuso del medicamento.
***El riesgo de caídas y fracturas es mayor en aquellos pacientes que tomen concomitantemente otros sedantes (incluyendo bebidas alcohólicas) y en los pacientes de edad avanzada.
Se han producido reacciones adversas cardiorrespiratorias graves. Los incidentes potencialmente mortales son más probables en el caso de los adultos mayores de 60 años y aquellos pacientes con insuficiencia respiratoria previa o alteración de la función cardíaca, particularmente cuando la inyección se administra con demasiada rapidez o cuando se aplica una dosis elevada (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
Síntomas
Como otras benzodiazepinas, midazolam causa habitualmente somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo. Una sobredosis de midazolam rara vez pone en peligro la vida cuando se administra solo, pero puede causar arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria, y en casos raros coma.
El coma, si ocurre, normalmente se prolonga unas pocas horas, pero puede ser más prolongado y cíclico, particularmente en pacientes de avanzada edad. Los efectos de depresión respiratoria de las benzodiazepinas son más graves en pacientes con trastorno respiratorio.
Las benzodiazepinas aumentan los efectos de otros depresores del SNC, incluido el alcohol.
Tratamiento
Monitorización de los signos vitales del paciente y la instauración de las medidas de soporte según el estado clínico del paciente. En particular, los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático para los efectos cardiorrespiratorios o los efectos del SNC.
Si se ha tomado por vía oral se puede prevenir la absorción utilizando un método apropiado, por ejemplo, el tratamiento dentro de las primeras 1-2 horas con carbón activo. Si se utiliza carbón activo, es necesaria la protección de las vías respiratorias en los pacientes somnolientos. En caso de ingestión mixta se recomienda el lavado gástrico, sin embargo no es una medida rutinaria.
Si la depresión del SNC es importante, se considerará el uso de flumazenil (antagonista de las benzodiazepinas). Debe administrarse exclusivamente bajo condiciones de estrecha monitorización. Tiene una vida media muy corta (una hora) por lo tanto a los pacientes a los que se les ha administrado flumazenil requieren monitorización hasta que los efectos hayan desaparecido. Flumazenil debe usarse con extremada precaución en presencia de medicamentos que reducen el umbral convulsivo (por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos). Remitirse a la información sobre prescripción de flumazenil para tener más información sobre el correcto uso de este medicamento.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Hipnóticos y sedantes: derivados de las benzodiazepinas, código ATC: N05CD08.
Midazolam es un derivado del grupo de las imidazobenzodiazepinas. La base libre es una sustancia lipófila poco soluble en agua.
El nitrógeno básico en la posición 2 de la estructura del anillo de la imidazobenzodiazepina permite que el principio activo del midazolam forme sales hidrosolubles con ácidos. Estos producen una disolución para inyección estable y bien tolerada.
La acción farmacológica del midazolam se caracteriza por una duración breve a causa de la rápida transformación metabólica. El midazolam ejerce un efecto sedante y somnífero de intensidad pronunciada. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivante y miorrelajante.
Después de la administración IM o IV se produce una amnesia anterógrada breve (el paciente no recuerda los acontecimientos acaecidos durante la actividad máxima del compuesto).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción después de la inyección IM
La absorción del midazolam en el tejido muscular es rápida y completa. Se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta tras la inyección IM es superior al 90%.
Absorción después de la administración rectal
Tras la administración rectal el midazolam se absorbe con rapidez. Se alcanza la concentración plasmática máxima en 30 minutos aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta es de un 50%.
Distribución
Cuando el midazolam se inyecta IV, la curva de concentración plasmática-tiempo se caracteriza por una o dos fases de distribución diferentes. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,7-1,2 l/kg. El 96-98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La fracción principal de la unión a las proteínas plasmáticas se debe a la albúmina. Existe un paso lento e insignificante del midazolam al líquido cefalorraquídeo. En el caso de los seres humanos se ha demostrado que el midazolam atraviesa la placenta con lentitud y penetra en la circulación fetal. Se han encontrado pequeñas cantidades de midazolam en la leche humana.
Metabolismo
El midazolam se elimina casi por completo mediante biotransformación. Se ha calculado que la fracción de la dosis extraída por el hígado es del 30-60%. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 y el principal metabolito urinario y plasmático es el alfa-hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas de alfa-hidroximidazolam representan el 12% de las del compuesto original. El alfa-hidroximidazolam es farmacológicamente activo, pero contribuye solo en un grado mínimo (alrededor del 10%) a los efectos del midazolam por vía intravenosa.
Eliminación
En el caso de voluntarios sanos, la semivida de eliminación del midazolam es de 1,5 a 2,5 horas. El aclaramiento plasmático es de 300-500 ml/min. El midazolam se elimina fundamentalmente por vía renal (60-80% de la dosis inyectada) y se recupera como alfa-hidroximidazolam glucuroconjugado. Menos del 1% de la dosis se recupera en la orina como fármaco sin modificar. La semivida de eliminación del alfa-hidroximidazolam es inferior a 1 hora. Cuando el midazolam se administra en perfusión IV, su cinética de eliminación no difiere de la correspondiente a la inyección en embolada.
Farmacocinética en el caso de poblaciones especiales
Personas de edad avanzada
En el caso de los adultos mayores de 60 años, la semivida de eliminación puede prolongarse hasta cuatro veces.
Niños
La velocidad de absorción rectal de los niños es parecida a la de los adultos, pero la biodisponibilidad es menor (5-18%). La semivida de eliminación tras la administración IV y rectal es menor en el caso de los niños de 3-10 años (1-1,5 horas) que en el caso de los adultos. La diferencia concuerda con un incremento de la depuración metabólica en el caso de los niños.
Recién nacidos
En el caso de los recién nacidos la semivida de eliminación es, en promedio, de 6-12 horas, probablemente por la inmadurez del hígado, y la depuración está disminuida (ver sección 4.4).
Obesos
La semivida media es mayor entre los pacientes obesos que entre los no obesos (5,9 frente a 2,3 horas). Ello obedece a un incremento aproximadamente del 50% del volumen de distribución corregido por el peso corporal total. La eliminación no es significativamente diferente entre los obesos con respecto a los no obesos.
Pacientes con insuficiencia hepática
La semivida de eliminación de los pacientes cirróticos puede ser más prolongada y la depuración puede ser menor en comparación con voluntarios sanos (ver sección 4.4).
Pacientes con insuficiencia renal
La semivida de eliminación de los pacientes con insuficiencia renal crónica es parecida a la de los voluntarios sanos.
Pacientes gravemente enfermos
La semivida de eliminación del midazolam se prolonga hasta 6 veces en el caso de los pacientes gravemente enfermos.
Pacientes con insuficiencia cardíaca
La semivida de eliminación es más prolongada en el caso de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que entre las personas sanas (ver sección 4.4).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No existen datos preclínicos que tengan interés para el médico aparte de los ya incluidos en otras secciones del RCP.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Cloruro de sodio
- Ácido clorhídrico
- Hidróxido de sodio
- Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
No debe diluirse la solución de Dormicum 1 mg/ml solución inyectable con Macrodex al 6% en glucosa.
No debe mezclarse la solución de Dormicum 1 mg/ml solución inyectable con inyecciones de compuestos alcalinos.
Midazolam precipita en bicarbonato sódico (ver sección 6.6).
6.3 Periodo de validez
5 años
La solución diluida conservada durante 24 horas a temperatura ambiente, o 3 días a 5°C, ha demostrado ser química y físicamente estable.
Desde el punto de vista microbiológico el producto se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenamiento para su uso y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y no debe ser más de 24 h a 2-8°C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. (Para la solución diluida, ver también la sección 6.6).
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar las ampollas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la dilucción del medicamento, ver sección 6.3.
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6.5 Naturaleza y contenido del envase
Ampollas: Vidrio transparente tipo I.
Tamaños de envases:
Ampollas de vidrio de 5 ml. Envase de 10 ampollas.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Compatibilidad con las siguientes soluciones de infusión:
- cloruro sódico al 0,9%
- glucosa al 5%
- glucosa al 10%
- levulosa al 5%
- solución de Ringer
- solución de Hartmann
Estas soluciones se mantienen física y químicamente estables durante 24 horas a temperatura ambiente, o 3 días a 5°C.
Desde el punto de vista microbiológico el producto se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenamiento para su uso y las condiciones antes de su uso son responsabilidad del usuario y no debe ser más de 24 h a 2-8°C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
Para evitar la posible incompatibilidad con otras soluciones, la solución de DORMICUM ampollas no se debe mezclar con otras soluciones excepto con las arribas mencionadas (ver sección 6.2)
Las ampollas de DORMICUM son para un único uso. Deseche cualquier solución no usada.
La solución deberá ser inspeccionada visualmente antes de utilizarla. Unicamente se deben utilizar las soluciones claramente sin partículas.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
ROCHE FARMA, S.A.
C/ Eucalipto, 33 28016 MADRID
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
DORMICUM 1 mg/ml solución inyectable N° Reg.: 60.341
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
DORMICUM 1 mg/ml solución inyectable:
Fecha de la primera Autorización: 4 de Octubre de 1994
Fecha de la última renovación común de la autorización: 24 de Junio de 2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Enero 2015
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