RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Donepezilo Synthon 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

Donepezilo Synthon 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Donepezilo Synthon 5 mg comprimidos recubiertos con película:

Cada comprimido recubierto de película contiene 5,22 mg de hidrocloruro de donepezilo monohidratado, que equivalen a 5 mg de hidrocloruro de donepezilo, que equivalen a 4,56 mg de donepezilo.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 91 mg de lactosa.

Donepezilo Synthon 10 mg comprimidos recubiertos con película:

Cada comprimido recubierto de película contiene 10,44 mg de hidrocloruro de donepezilo monohidratado, que equivalen a 10 mg de hidrocloruro de donepezilo, que equivalen a 9,12 mg de donepezilo.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 182 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto.

Donepezilo Synthon 5 mg comprimidos recubiertos con película:

Comprimidos blancos, redondos, biconvexos, recubiertos de película; por un lado tienen grabado D9EI mediante impresión en hueco, y por el otro 5.

Donepezilo Synthon 10 mg comprimidos recubiertos con película:

Comprimidos amarillos, redondos, biconvexos, recubiertos de película; por un lado tienen grabado D9EI mediante impresión en hueco, y por el otro 10.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

El hidrocloruro de donepezilo está indicado para el tratamiento sintomático de demencias tipo Alzheimer de leves a moderadamente graves.

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4.2 Posología y forma de administración

Adultos/ancianos

El tratamiento comienza con 5 mg/día (administrados en una sola dosis al día). Los comprimidos de hidrocloruro de donepezilo deben administrarse oralmente, por la noche, justo antes de acostarse. La dosis de 5 mg/día debe mantenerse durante al menos un mes, de modo que se puedan valorar las primeras respuestas clínicas al tratamiento y para que se alcancen concentraciones de hidrocloruro de donepezilo en estado de equilibrio. Después de un mes de valoración clínica del tratamiento a 5 mg/día, la dosis de hidrocloruro de donepezilo puede aumentarse a 10 mg/día (administrados en una sola dosis al día). La dosis máxima diaria recomendada es de 10 mg. No se han estudiado en ensayos clínicos dosis superiores a 10 mg/día.

El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo un médico con experiencia en diagnóstico y tratamiento de demencia de tipo Alzheimer. El diagnóstico debe realizarse de acuerdo con pautas aceptadas (p. ej., DSM IV, CIE 10). Sólo debe empezarse un tratamiento con hidrocloruro de donepezilo si se dispone de un cuidador que vaya a vigilar regularmente la administración del medicamento al paciente. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras haya beneficios terapéuticos para el paciente. Por tanto, el beneficio clínico del hidrocloruro de donepezilo debe reevaluarse periódicamente. Podrá decidirse la suspensión del tratamiento cuando ya no haya señales de sus efectos terapéuticos. No puede predecirse la respuesta individual al hidrocloruro de donepezilo.

Cuando se suspende el tratamiento, se observa una disminución gradual de los efectos beneficiosos del hidrocloruro de donepezilo.

Disfunción renal y hepática

Puede seguirse una posología similar en pacientes con disfunción renal, pues el aclaramiento del hidrocloruro de donepezilo no se ve afectado por esta enfermedad.

Debido al posible aumento de la exposición en las disfunciones hepáticas de leves a moderadas (véase la sección 5.2), debe irse aumentando la dosis según la tolerancia de cada persona. No hay datos sobre pacientes con disfunción hepática grave.

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de hidrocloruro de donepezilo en niños y adolescentes.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a derivados de la piperidina o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha investigado la utilización de hidrocloruro de donepezilo en pacientes con demencia de Alzheimer grave, otros tipos de demencia u otros tipos de alteraciones de la memoria (p. ej., declive cognitivo asociado a la edad).

Anestesia

Es probable que el hidrocloruro de donepezilo, al ser un inhibidor de la colinesterasa, acentúe la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.

Enfermedades cardiovasculares

Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos en la frecuencia cardíaca (p. ej., bradicardia). Los posibles efectos de esta acción son especialmente importantes en paciente con “síndrome del seno enfermo” u otras alteraciones de la conducción cardíaca supraventicular, como bloqueo sinoauricular o aurículoventricular.

Se han registrado casos de síncope y de crisis. Al investigar a estos pacientes debe tenerse en cuenta la posibilidad de bloqueo cardíaco o de pausas sinusales prolongadas.

Enfermedades gastrointestinales

Los pacientes con riesgo elevado de desarrollar úlceras, como los que tienen antecedentes de enfermedad ulcerosa o los que están recibiendo medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), deberán ser vigilados ante la posible aparición de síntomas. No obstante, en los estudios clínicos con hidrocloruro de donepezilo, no se registró una mayor incidencia de úlcera péptica ni de hemorragia gastrointestinal en comparación con el placebo.

Aparato genitourinario

Aunque no se observó en los ensayos clínicos con hidrocloruro de donepezilo, los colinomiméticos pueden ocasionar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga.

Enfermedades neurológicas

Crisis: se cree que los colinomiméticos pueden llegar a provocar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva puede ser también una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.

Los colinomiméticos pueden exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales.

Enfermedades pulmonares

Debido a su acción colinomimética, los inhibidores de colinesterasa deben prescribirse con cautela en pacientes con antecedentes de asma grave o de enfermedad pulmonar obstructiva.

Debe evitarse la administración de hidrocloruro de donepezilo junto con otros inhibidores de la acetilcolinesterasa, u otros agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.

Disfunción hepática grave

No hay datos sobre pacientes con disfunción hepática grave.

Mortalidad en ensayos clínicos de demencia vascular

Se realizaron tres ensayos clínicos de 6 meses de duración en individuos con criterios NINDS-AIREN para el diagnóstico de probable o posible demencia vascular (DVa). Los criterios NINDS-AIREN están pensados para identificar pacientes cuya demencia parezca deberse exclusivamente a causas vasculares, y excluir pacientes con enfermedades de tipo Alzheimer. En el primer estudio, las tasas de mortalidad fueron de 2/198 (1,0%) con hidrocloruro de donepezilo 5 mg, 5/206 (2,4) con hidrocloruro de donepezilo 10 mg, y 7/199 (3,5%) con el placebo. En el segundo estudio, las tasas de mortalidad fueron 4/208 (1,9%) con hidrocloruro de donepezilo 5mg, 3/215 (2,4) con hidrocloruro de donepezilo 10 mg, y 1/193 (0,5%) con el placebo. En el tercer estudio, las tasas de mortalidad fueron 11/648 (1,7%) con hidrocloruro de donepezilo 5 mg y 0/326 (0%) con el placebo. La tasa de mortalidad en los tres estudios de DVa combinada en el grupo hidrocloruro de donepezilo (1,7%) fue numéricamente superior en el grupo placebo (1,1%); no obstante, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayor parte de las muertes de pacientes que tomaron hidrocloruro de donepezilo o placebo parecen deberse a diversas causas vasculares, que cabían esperarse en esta población de ancianos con enfermedad vascular subyacente. Cuando se analizaron todos los casos vasculares serios no mortales y mortales no se observó

ninguna diferencia en la frecuencia de aparición en el grupo de hidrocloruro de donepezilo comparado con el de placebo.

En estudios combinados de enfermedad de tipo Alzheimer (n=4.146), y cuando estos estudios de enfermedades de Alzheimer se combinaron con otros estudios de demencia que incluían los estudios de demencia vascular (total n=6888), la tasa de mortalidad en los grupos de placebo superaba cuantitativamente a la de los grupos de hidrocloruro de donepezilo.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malaabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ni el hidrocloruro de donepezilo ni ninguno de sus metabolitos inhibe el metabolismo de la teofilina, warfarina, cimetidina o digoxina en humanos. El metabolismo del hidrocloruro de donepezilo no se ve afectado por la administración conjunta de digoxina o cimetidina.

Estudios in vitro han demostrado que las isoenzimas 3A4 del citrocromo P450 y, en menor medida, las isoenzimas 2D6 están implicadas en el metabolismo del hidrocloruro de donepezilo. Estudios de la interacción del medicamento realizados in vitro muestran que el ketoconazol y la quinidina, inhibidores de las isoenzimas CYP3A4 y 2D6, respectivamente, inhiben el metabolismo del hidrocloruro de donepezilo. Por tanto, estos y otros inhibidores de CYP3A4, como el itraconazol y la eritromicina, y los inhibidores de CYP2D6, como la fluoxetina, podrían inhibir el metabolismo del hidrocloruro de donepezilo.

En un estudio realizado en voluntarios sanos, el ketoconazol aumentó las concentraciones medias de hidrocloruro de donepezilo en un 30% aproximadamente.

Los inductores de enzimas, como la rifampicina, fenitoína, carbamazepina y el alcohol pueden reducir los niveles de hidrocloruro de donepezilo. Como se desconoce el alcance de un efecto inhibidor o inductor, estas combinaciones de medicamentos deben utilizarse con precaución.

El hidrocloruro de donepezilo puede interferir con medicamentos que impliquen actividad anticolinérgica. También existe la posibilidad de actividad sinérgica con un tratamiento conjunto con medicamentos como la succinilcolina, otros bloqueadores neuromusculares o agonistas colinérgicos o beta bloqueantes que tengan efectos en la conducción cardiaca.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos adecuados de la utilización de hidrocloruro de donepezilo en mujeres embarazadas.

En los estudios con animales no se han observado efectos teratogénicos, pero sí toxicidad peri y post natal (véase la sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en los humanos.

No debe administrarse hidrocloruro de donepezilo durante el embarazo, salvo que sea absolutamente necesario.

Lactancia

El hidrocloruro de donepezilo se excreta en la leche de las ratas. Se desconoce si el hidrocloruro de donepezilo se excreta en la leche materna humana, y no existen estudios con mujeres en periodo de lactancia. Por tanto, las mujeres que tomen hidrocloruro de donepezilo no deben dar el pecho.

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

El hidrocloruro de donepezilo influye poco o moderadamente en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

La demencia puede dificultar la conducción o comprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Además, el hidrocloruro de donepezilo puede producir fatiga, mareo y calambres musculares, principalmente al iniciar o aumentar la dosis. La capacidad de los pacientes que tomen hidrocloruro de donepezilo para continuar conduciendo o manejando máquinas complejas deberá ser evaluada periódicamente por el médico que les esté tratando.

4.8    Reacciones adversas

Los efectos adversos más comunes son diarrea, calambres musculares, fatiga, náuseas, vómitos e insomnio.

A continuación se recogen las reacciones adversas que se dieron en más de un caso, clasificadas según el grupo sistémico y la frecuencia de aparición.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (> 1/10) frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raras (> 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Grupo sistémico	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Rara
Infecciones e infestaciones		- Resfriado común
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		- Anorexia
Trastornos psiquiátricos		-    Alucinaciones ** -    Agitación** -    Comportamiento agresivo** -    Sueños extraños y pesadillas**
Trastornos del sistema nervioso		-    Síncope* -    Mareo -    Insomnio	- Crisis*	- Síntomas extrapiramidales
Trastornos cardíacos			- Bradicardia	-    Bloqueo sinoauricular -    Bloqueo auriculoventricular
Trastornos gastrointestinales	-    Diarrea -    Náuseas	-    Vómitos -    Trastornos abdominales	-    Hemorragia gastrointestinal -    Úlceras gástricas y duodenales
Trastornos hepatobiliares				- Disfunción del hígado incluida hepatitis***
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo		-    Erupción -    Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo		- Calambres musculares
Trastornos renales y urinarios		- Incontinencia urinaria

Al investigar a pacientes con síncope o crisis debe tenerse en cuenta la posibilidad de bloqueo cardíaco o de pausas sinusales prolongadas (véase la sección 4.4).

Casos de alucinaciones, sueños extraños, pesadillas, agitación o comportamiento agresivo se han resuelto reduciendo las dosis o suspendiendo el tratamiento.

En casos de disfunción hepática sin explicación debe plantearse la necesidad de suprimir el hidrocloruro de donepezilo.

4.9 Sobredosis

La mediana de la dosis letal estimada de hidrocloruro de donepezilo después de administrar una sola dosis oral en ratones y ratas es de 45 y 32 mg/kg, respectivamente, o aproximadamente 225 y 160 veces la dosis máxima recomendada para humanos de 10 mg al día. Se observaron indicios de estimulación colinérgica relacionada con las dosis en animales, como reducción del movimiento espontáneo, posición en decúbito abdominal, marcha tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, insuficiencia respiratoria, salivación, miosis, fasciculación y descenso en la temperatura superficial del cuerpo.

Una sobredosis con inhibidores de colinesterasa puede producir una crisis colinérgica caracterizada por fuertes náuseas, vómitos, salivación, sudores, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, colapso y convulsiones. Puede darse un aumento de la debilidad de los músculos, lo cual puede ocasionar la muerte si afecta a los músculos respiratorios.

Como en cualquier caso de sobredosis, deben utilizarse medidas generales de apoyo. Anticolinérgicos terciarios como la atropina pueden servir de antídoto para las sobredosis de hidrocloruro de donepezilo.

Para que el sulfato de atropina intravenoso ajustado surta efecto se recomienda: una dosis inicial de 1,0 a 2,0 mg IV con dosis posteriores según la respuesta clínica. Se han dado casos de respuestas atípicas en presión sanguínea y frecuencia cardiaca con colinomiméticos cuando se administraron junto con anticolinérgicos cuaternarios como el glucopirrolato. Se desconoce si el hidrocloruro de donepezilo o sus metabolitos pueden eliminarse por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: medicamentos anti-demencia; anticolinesterasas Código ATC: N06DA02

El hidrocloruro de donepezilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. In vitro, el hidrocloruro de donepezilo es un inhibidor más de

1.000 veces superior en relación con esta enzima que en relación con la butirilcolinesterasa, una enzima que se encuentra principalmente fuera del sistema nervioso central.

Demencia de Alzheimer

En los pacientes con demencia de Alzheimer que participaron en los ensayos clínicos, la administración de dosis únicas diarias de 5 mg o 10 mg de hidrocloruro de donepezilo produjo una inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa en estado de equilibrio (medida en la membrana de los eritrocitos) del 63,6% y del 77,3% respectivamente, habiéndose medido después de la administración de la dosis. Se ha demostrado que hay una correlación entre la inhibición de acetilcolinesterasa (AChE) en los glóbulos rojos mediante hidrocloruro de donepezilo y los cambios en la ADAS-cog, una escala de sensibilidad que analiza determinados aspectos de la cognición. Todavía no se ha estudiado el potencial del hidrocloruro de donepezilo para alterar el curso de la neuropatía subyacente. Por tanto, no se puede considerar que el hidrocloruro de donepezilo tenga algún efecto en el progreso de la enfermedad.

La eficacia del tratamiento con hidrocloruro de donepezilo ha sido investigada en cuatro ensayos controlados con placebo, 2 ensayos de 6 meses de duración y 2 ensayos de 1 año de duración.

En el ensayo clínico de 6 meses, se realizó un análisis al finalizar el tratamiento con hidrocloruro de donepezilo utilizando una combinación de tres criterios de eficacia: la ADAS-Cog (que mide la función cognitiva), la (Impresión de Cambio Basada en la Entrevista del Clínico más los Comentarios del Cuidador (que mide la función global) y la Subescala de Actividades de la Vida Diaria de la Escala de Puntuación Clínica de la Demencia (que mide la capacidad en las relaciones sociales, en el hogar, en las aficiones y en el aseo personal).

Se consideró que respondieron al tratamiento los pacientes que cumplieron los criterios expuestos a continuación:

Respuesta = Mejoría en la ADAS-Cog de al menos 4 puntos Ausencia de deterioro en la CIBIC+

Ausencia de deterioro en la Subescala de Actividades de la Vida Diaria de la Escala de Puntuación Clínica de la Demencia

	% Respuesta
	Población por intención de tratamiento n = 365	Población evaluable n = 352
Grupo de placebo	10%	10%
Grupo de comprimidos de hidrocloruro de donepezilo 5 mg	18%*	18%*
Grupo de comprimidos de hidrocloruro de donepezilo 10 mg	21%*	22%**

* p < 0,05

** p < 0,01

El hidrocloruro de donepezilo produjo un incremento de dosis dependiente estadísticamente significativo en el porcentaje de pacientes que se consideró que respondieron al tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 3-4 horas después de la administración oral. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva se incrementan en proporción a la dosis. La semivida de eliminación es aproximadamente de 70 horas, por lo tanto, la administración de dosis únicas diarias múltiples da lugar a una aproximación gradual al estado de equilibrio. La aproximación al estado de equilibrio se alcanza en un periodo de 3 semanas desde el inicio del tratamiento. Una vez en el estado de equilibrio, las concentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo y la acción farmacodinámica relacionada muestran poca variabilidad en el transcurso del día.

El alimento no afectó a la absorción de hidrocloruro de donepezilo.

Distribución

Aproximadamente el 95% del hidrocloruro de donepezilo está unido a las proteínas plasmáticas humanas. No se conoce la unión a las proteínas plasmáticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. La distribución del hidrocloruro de donepezilo en diferentes tejidos corporales no ha sido estudiada de modo definitivo. No obstante, en un estudio de equilibrio de masas llevado a cabo en varones voluntarios sanos, a las 240 horas de la administración de una dosis única de 5 mg de hidrocloruro de donepezilo ¹⁴C-radiomarcado, aún quedaba por recuperar aproximadamente el 28% de la dosis. Esto indica que el hidrocloruro de donepezilo o sus metabolitos pueden continuar en el organismo durante más de 10 días.

Metabolismo/Excreción

El hidrocloruro de donepezilo se excreta inalterado en la orina y se metaboliza en el sistema citocromo P450, produciéndose múltiples metabolitos, no todos ellos identificados. Tras la administración de una dosis única de 5 mg de hidrocloruro de donepezilo ¹⁴C-radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como hidrocloruro de donepezilo inalterado (30%), como 6-O-desmetil donepezilo (11% - único metabolito que muestra una actividad similar a la del hidrocloruro de donepezilo), como donepezil-cis-N-oxido (9%), como 5-O-desmetil donepezilo (7%) y como el conjugado glucurónido del 5-O-desmetil donepezilo (3%). Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperada en la orina (17% como hidrocloruro de donepezilo inalterado) y un 14,5% fue recuperada en las heces, indicando que la biotransformación y la eliminación urinaria son las vías principales de eliminación. No hay indicios que sugieran una recirculación enterohepática de hidrocloruro de donepezilo o de cualquiera de sus metabolitos.

Las concentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo descienden con una semivida de eliminación de aproximadamente 70 horas.

El sexo, la raza y el hábito de fumar no tienen una influencia clínicamente significativa en las concentraciones de hidrocloruro de donepezilo. La farmacocinética del hidrocloruro de donepezilo no ha sido estudiada formalmente en voluntarios ancianos sanos o en pacientes con Alzheimer o demencia vascular. Sin embargo los niveles plasmáticos medios de los pacientes concuerdan estrechamente con los de los voluntarios sanos jóvenes.

Los pacientes con disfunción hepática de leve a moderada presentaban un aumento de las concentraciones de hidrocloruro de donepezilo en estado de equilibrio; el AUC medio en un 48% y la Cmax media en un 39% (véase la sección 4.2).

Numerosos ensayos en animales de experimentación han demostrado que este compuesto causa otros efectos aparte de los efectos farmacológicos previstos, coherentes con su acción de estimulación colinérgica (véase la sección 4.9).

El hidrocloruro de donepezilo no es mutagénico en ensayos de mutación de células de mamíferos o bacterianas. Se observaron algunos efectos clastogénicos in vitro a concentraciones claramente tóxicas para las células y a más de 3.000 veces las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio. No se observaron efectos clastogénicos u otros efectos genotóxicos en el modelo de micronúcleo de ratón in vivo. En estudios de carcinogénesis a largo plazo realizados tanto en ratas como en ratones no hubo indicios de posible oncogénesis.

El hidrocloruro de donepezilo no tuvo efectos en la fertilidad de las ratas, y no fue teratogénico en ratas ni en conejos; sin embargo produjo un ligero incremento de los nacidos muertos y un leve descenso de la supervivencia de las crías cuando se administró a ratas preñadas a dosis 50 veces superiores a la dosis en humanos (véase la sección 4.6).

6    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo de comprimido Lactosa monohidratada Celulosa microcristalina (E460)

Glicolato de almidón sódico (tipo A)

Hidroxipropil-celulosa (E463)

Estearato de magnesio (E572)

Película de recubrimiento Hipromelosa (E464)

Lactosa monohidrato Macrogol 4000 Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172 - sólo para Donepezilo Synthon 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Cajas de cartón con blisteres (PVC/aluminio) con 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100 o 120 comprimidos y blisteres para hospital (blister unidosis) (PVC/aluminio) con 50 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Synthon BV Microweg 22 6545 CM Nijmegen Países Bajos

8.    NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

70.865

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha primera autorización: 23/04/2009 Fecha revalidación:

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2012

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios