FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Donepezilo Renantos 5 mg láminas bucodispersables EFG Donepezilo Renantos 10 mg láminas bucodispersables EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Donepezilo Renantos 5 mg láminas bucodispersables:

Cada lámina bucodispersable contiene 5 mg de donepezilo hidrocloruro, equivalente a 4,56 mg de donepezilo.

Donepezilo Renantos 10 mg láminas bucodispersables:

Cada lámina bucodispersable contiene 10 mg de donepezilo hidrocloruro, equivalente a 9,12 mg de donepezilo.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Lámina bucodispersable.

Donepezilo Renantos 5 mg láminas bucodispersables:

Láminas bucodispersables blanca y rectangular (tamaño 3 cm²).

Donepezilo Renantos 10 mg láminas bucodispersables:

Láminas bucodispersables blanca y rectangular (tamaño 6 cm²).

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave.

4.2    Posología y forma de administración

Adultos/Pacientes de edad avanzada:

El tratamiento se inicia con 5 mg/día (administración una vez al día). La dosis de 5 mg/día debería mantenerse durante al menos un mes con el fin de permitir una respuesta clínica temprana al tratamiento a evaluar y para permitir lograr concentraciones de donepezilo hidrocloruro estacionarias. Tras una evaluación clínica de un mes del tratamiento con 5 mg/día, la dosis de Donepezilo Renantos se puede aumentar a 10 mg de donepezilo hidrocloruro al día (administración una vez al día). La dosis máxima diaria recomendada es de 10 mg. No se han estudiado dosis superiores a los 10 mg/día en ensayos clínicos.

Un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer debería iniciar y supervisar el tratamiento. Los diagnósticos se deben realizar según las guías clínicas aceptadas (ej. DSM IV, CIE 10). El tratamiento con donepezilo sólo se debe iniciar si hay un cuidador disponible que monitorice regularmente la administración del medicamento al paciente. El tratamiento de mantenimiento puede continuar mientras haya un beneficio terapéutico para el paciente. Por tanto, se deberá volver a evaluar regularmente el beneficio clínico de donepezilo. Se tendrá en cuenta la interrupción cuando ya no haya pruebas del efecto terapéutico.

La respuesta individual al donepezilo no se puede predecir.

En caso de interrupción del tratamiento, se observa una disminución gradual de los efectos beneficiosos de Donepezilo Renantos.

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Insuficiencia renal y hepática

Se puede seguir un programa de dosis similar para los pacientes con insuficiencia renal, aclaramiento del donepezilo hidrocloruro no se ve afectado por esta enfermedad.

Debido al posible aumento de la exposición en caso de insuficiencia hepática de leve a sección 5.2), el aumento de la dosis se debería realizar en función de la torelabilidad existen datos para pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica

Donepezilo Renantos no se recomienda para el uso en niños o adolescentes.

Forma de administración

Vía oral.

Donepezilo Renantos debe administrarse oralmente, por la noche, justo antes de irse a la cama.

Debería colocarse la lámina bucodispersable en la lengua y dejarla desintegrar antes de tragarla con o sin agua, según prefiera el paciente.

No se requiere beber agua al tomar Donepezilo Renantos. La lámina bucodispersable se disuelve rápidamente al colocarla en la lengua y se traga con la saliva. Esta forma de dosis está indicada en situaciones en las que no hay líquidos disponibles. Esta forma de dosis es útil en pacientes adultos con problemas para tragar (riesgo de aspiración, problemas para tragar comprimidos grandes) como, por ejemplo, los pacientes con Alzheimer.

Saque la lámina bucodispersable Donepezilo Renantos de cada sobre individual de la manera siguiente:

Sólo sobre no pelable

1.    No corte el sobre

2.    Ábralo cuidadosamente

3.    Ábralo solamente en el troquel identificativo

4.    Desgarre lentamente

5.    Compruebe los posibles daños en la lámina

6.    Use únicamente láminas intactas

7.    Tómelo inmediatamente después de la apertura del sobre.

Sólo sobre pelable

1.    No corte el sobre

2.    Ábralo cuidadosamente

3 Ábralo solamente usando la lengüeta de desgarre

4.    Lentamente pele ambos lados del empaquetado

5.    Compruebe los posibles daños en la lámina

6.    Use únicamente láminas intactas

7.    Tomar inmediatamente después de abrir el sobre

Utilizar sólo sobres intactos.

Con la boca vacía, colocar Donepezilo Renantos en la lengua con un dedo seco. La lámina se desintegra en la boca en pocos segundos y se puede tragar sin líquidos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al donepezilo hidrocloruro, los derivados de la piperidina o cualquiera de los excipientes utilizados en el fármaco.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha estudiado el uso de Donepezilo Renantos en pacientes con enfermedad de Alzheimer, otros tipos de demencia u otros tipos de pérdida de memoria (ej., deterioro relacionado con la edad).

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Anestesia: Donepezilo Renantos, como inhibidor de la colinesterasa, tiende a exagerar la relajación muscular del tipo succinilcolina durante la anestesia.

Enfermedades cardiovasculares: Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos en el pulso (ej., bradicardia). El potencial de esta acción puede ser especialmente importante en pacientes con "síndrome del seno enfermo" u otras enfermedades de conducción cardiaca supraventricular, como el bloqueo sinoatrial o atrioventricular.

Se ha informado de síncopes y convulsiones. Al estudiar dichos pacientes, se debería tener en cuenta la posibilidad de bloqueo cardíaco o pausas sinusales largas.

Enfermedades gastrointestinales: Se debería monitorizar los síntomas de los pacientes con riesgo aumentado de desarrollar úlceras estomacales o intestinales, ej, aquéllos con antecedentes de úlcera o los que están tomando antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Sin embargo, los estudios clínicos con donepezilo hidrocloruro no han mostrado ningún aumento en relación con el placebo en la incidencia de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal.

Enfermedades genitourinarias: Aunque no se han observado en ensayos clínicos de donepezilo hidrocloruro, los colinomiméticos pueden causar obstrucción de los conductos de salida de la vejiga.

Enfermedades neurológicas: Convulsiones: Se cree que los colinomiméticos tienen algún potencial de causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las convulsiones también pueden ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. Los colinomiméticos pueden empeorar o inducir síntomas extrapiramidales.

Se ha informado de que el Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) se produce muy raramente en asociación con donepezilo, especialmente en pacientes que también toman antipsicóticos concomitantes. El SNM es una enfermedad que puede ser letal y se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, alteración de la conciencia y niveles altos de creatina fosfocinasa.

Otros síntomas pueden ser la mioglobinuria (rabdomiólisis) y la insuficiencia renal aguda. Si el paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, el tratamiento se deberá interrumpir.

Enfermedades pulmonares: Debido sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de la colinesterasa se deben prescribir con cuidado en caso de pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.

Se debería evitar la administración de Donepezilo Renantos en concomitancia con otros inhibidores de la acetilcolinesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.

Insuficiencia hepática grave: No existen datos para pacientes con insuficiencia hepática grave.

Mortalidad en ensayos clínicos de demencia vascular:

Se realizaron tres ensayos clínicos de 6 meses de duración en los que se estudió a individuos que cumplían los criterios NINDS-AIREN para la demencia vascular (DV) posible o probable. Los criterios NINDS-AIREN están elaborados para identificar a pacientes cuya demencia parece debida solamente a causas vasculares y para excluir pacientes con enfermedad de Alzheimer. En el primer estudio, los índices de mortalidad fueron 2/198 (1,0%) con donepezilo hidrocloruro 5 mg, 5/206 (2,4%) con donepezilo hidrocloruro 10 mg y 7/199 (3,5%) con placebo. En el segundo estudio, los índices de mortalidad fueron 4/208 (1,9%) con donepezilo hidrocloruro 5 mg, 3/215 (1,4%) con donepezilo hidrocloruro 10 mg y 1/193 (0,5%) con placebo. En el tercer estudio, los índices de mortalidad fueron 11/648 (1,7%) con donepezilo hidrocloruro 5 mg y 0/326 (0%) con placebo. El índice de mortalidad para los tres estudios de DV combinados con el grupo de donepezilo hidrocloruro (1,7%) fue numéricamente superior al del grupo de placebo (1,1%). Sin embargo, esta diferencia no fue significativa estadísticamente.

La mayor parte de las muertes en pacientes que toman donepezilo hidrocloruro o placebo parece resultado de varias causas de origen vascular, que se podrían esperar en la población anciana con enfermedad vascular subyacente. Se realizó un análisis de todos los eventos graves mortales y no mortales que no mostró diferencias en el índice de aparición en el grupo de donepezilo hidrocloruro en relación con el placebo.

En los estudios recopilados de la enfermedad de Alzheimer (n=4146), y cuando dichos estudios de la

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enfermedad de Alzheimer se agruparon con otros estudios de demencia incluyendo los estudios de demencia vascular (total n=6888), el índice de mortalidad en los grupos de placebo fue numéricamente superior que en los grupos de donepezilo hidrocloruro.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Donepezilo hidrocloruro y/o sus metabolitos no inhiben el metabolismo de la teofilina, la warfarina, la cimetidina o la digoxina en los seres humanos. El metabolismo del donepezilo hidrocloruro no se ve afectado por la administración concurrente de digoxina o cimetidina.

Los estudios in vitro han demostrado que los isoenzimas 3A4 del citocromo P450 y, en menor medida, los isoencimas 2D6 están relacionados con el metabolismo del donepezilo. Los estudios de interacción farmacológica realizados en vitro han demostrado que el ketoconazol y la quinidina, inhibidores de CYP3A4 y 2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo del donepezilo. Por tanto, éstos y otros inhibidores de CYP3A4, como el itraconazol y la eritromicina, ylos inhibidores deCYP2D6, como la fluoxetina, podrían inhibir el metabolismo del donepezilo. En un estudio con voluntarios sanos, el ketoconazol aumentó las concentraciones principales del donepexilo en aproximadamente un 30%.

Los inductores de enzimas, como la rifampicina, la fenitoína, la carbamazepina y el alcohol pueden reducir los niveles de plasma de donepezilo. Puesto que la magnitud de un efecto de inhibición o inducción es desconocida, se deberían utilizar con cuidado las combinaciones de dichos fármacos.

Donepezilo hidrocloruro puede interferir con los fármacos con actividad anticolinérgica.

También existe el potencial de actividad sinergística con tratamientos concomitantes con otros fármacos como la succinilcolin, otros agentes bloqueantes neuro-musculares o agentes agonísticos colinérgicos o betabloqueantes con efectos en la conducción cardiaca.

4.6    Fertilidad , embarazo y lactancia

Embarazo:

No existen datos adecuados del uso de donepezilo en mujeres embarazadas.

Los estudios con animales no han mostrado efecto teratogénico, pero han presentado toxicidad peri y post natal (ver sección 5.3). El riesgo potencial para las personas es desconocido.

No se debería utilizar donepezilo hidrocloruro durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia:

El donepezilo se extretó en la leche de las ratas. No se sabe si el donepezilo hidrocloruro se extreta enla leche materna humana y no existen estudios en mujeres durante la lactancia. Por tanto, las mujeres que toman donepezilo no deben optar por la lactancia materna.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El donepezilo tiene una influencia pequeña o moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

La enfermedad de Alzheimer puede causar la disminución del rendimiento de conducción o comprometer la capacidad de usar maquinarias. Además, el donepezilo puede provochar cansancio, mareos y calambres musculares, sobre todo al iniciar o al aumentar la dosis. El médico que se encarga del tratamiento debería evaluar de rutina la capacidad de los pacientes que toman donepezilo para seguir conduciendo o utilizando máquinas complejas.

4.8    Reacciones adversas

Los efectos adversos más comunes son la diarrea, los calambres musculares, el cansancio, la náusea, los vómitos y el insomnio.

A continuación se enumeran las reacciones adversas no consideradas casos aislados, por clases de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen como:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100) raras (>1/10,000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y desconocidas (no se pueden estimar a partir de los

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complicaciones de procedimiento

* Al estudiar los pacientes en relación con los síncopes y las convulsiones, se debería tener en cuenta la posibilidad de bloqueo cardíaco o pausas sinusales largas (ver sección 4.4).

** Los informes de alucinaciones, sueños anormales y pesadillas, agitación y comportamiento agresivo han producido la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

*** En casos de disfunción hepática sin explicación, se debería considerar la posibilidad de retirar Donepezilo Renantos.

4.9 Sobredosis

La dosis letal media estimada de donepezilo hidrocloruro tras administración de una sola dosis oral en ratones y ratas es de 45 y 32 mg/kg, respectivamente, o de aproximadamente 225 y 160 veces la máxima dosis humana recomendada de 10 mg al día. Se observaron los signos de estimulación colinérgica relacionados con las dosis en animales, entre ellos reducción del movimiento espontáneo, posición boca abajo, caminar tambaleándose, lagrimeo, convulsiones crónicas, respiración reducida, salivación, miosis, fasciculación y reducción de la temperatura superficial de la parte inferior del cuerpo.

La sobredosis de inhibidores de la colinesterasa puede producir una crisis colinérgica caracterizada por náusea grave, vómitos, salivación, sudoración, bradicardia, hipotensión, reducción de la respiración, colapso y convulsiones. El aumento de la debilidad muscular es una posibilidad y puede provocar la muerte si afecta a los músculos respiratorios.

Cómo en todos los casos de sobredosis, se deberían tomar medidas de apoyo generales. Se pueden utilizar anticolinérgicos terciarios como la atropina como antídoto de la sobredosis de Donepezilo Renantos. Se recomienda valorar el sulfato de atropina intravenoso: una dosis inicial de entre 1,0 y 2,0 mg IV con dosis consiguientes basadas en la respuesta clínica. Se ha informado de respuestas atípicas en la presión sanguínea y en el pulso con otros colinomiméticos al administrarlos con anticolinérgicos cuaternarios como el glicopirrolato. Se desconoce si el donepezilo hidrocloruro y/o sus metabolitos se puede eliminar por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o hemofiltración).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

El grupo farmacoterapéutico: psicoanalépticos; fármacos contra la demencia; anticolinesterásicos Código ATC: N06DA02

Donepezilo hidrocloruro es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante del cerebro. Donepezilo hidrocloruro in vitro es un inhibidor de este enzima 1000 veces más potente que de la butirilcolinesterasa, un enzima presente principalmente fuera del sistema nervioso central.

Enfermedad de Alzheimer:

En los pacientes con enfermedad de Alzheimer que participaron en ensayos clínicos, la administración de dosis únicas diarias de 5 mg o 10 mg de donepezilo hidrocloruro produjo la inhibición estacionaria de la actividad de la acetilcolinesterasa (medida en membranas de eritrocito) en un 63,6% y en un 77,3%, respectivamente (al medirse tras la dosis). La inhibición de la acetilcolinesterasa en células sanguíneas rojas producida por donepezilo hidrocloruro se mostró en correlación con los cambios en ADAS-cog, una escala sensible que examina los aspectos seleccionados de cognición. No se ha estudiado el potencial del donepezilo hidrocloruro de alterar el curso de la neuropatología subyacente.

Por tanto, no se puede considerar que el donepezilo hidrocloruro tenga ningún efecto en el progreso de la enfermedad.

Se ha estudiado la eficacia del tratamiento con donepezilo hidrocloruro en cuatro ensayos controlados

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con placebo. La duración del tratamiento para 2 de estos ensayos fue de 6 meses y, para otros 2 ensayos, de 1 año.

En el ensayo clínico de 6 meses, se realizó un análisis al finalizar el tratamiento con donepezilo utilizando una combinación de tres criterios de eficacia: el ADAS-Cog (una medida del rendimiento cognitivo), la impresión de cambio del clínico basada en la entrevista al paciente y al cuidador (CIBIC-plus, una medida de función global) y la subclasificación de actividades de la vida cotidiana de la clasificación de demencia clínica (ADL, una medida de capacidades en asuntos de comunidad, hogar, aficiones y cuidado personal).

Los pacientes que cumplieron los criterios enumerados a continuación se consideraron respondedores al tratamiento.

Respuesta = Mejora de ADAS-Cog en al menos 4 puntos Ningún deterioro de CIBIC+

Ningún deterioro de las actividades de vida cotidiana (ADL), subclasificación de la clasificación de demencia clínica.

% respuesta
	Población con intención de participar	Población evaluable
	n=365	n=352
Grupo de placebo	10%	10%
Grupo de donepezilo hidrocloruro 5 mg	18%*	18%*
Grupo de donepezilo hidrocloruro 10 mg	21%*	22%**

* p < 0,05

** p < 0,01

El donepezilo hidrocloruro produjo un aumento estadísticamente significativo en relación con la dosis en el porcentaje de pacientes que se definió como respondedores al tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Se alcanzaron los niveles máximos de plasma aproximadamente entre 3 y 4 horas después de la administración oral. Las concentraciones de plasma y la zona bajo la curva aumentaron en proporción a la dosis. La semivida de eliminación terminal es de aproximadamente 70 horas, por lo que la administración de dosis múltiples en un sólo día tiene como resultado una aproximación gradual al estado estacionario. Se obtiene un estado estacionario en 3 semanas tras el inicio del tratamiento. Al llegar al estado estacionario, las concentraciones en el plasma del donepezilo hidrocloruro y la actividad farmacodinámica relacionada mostró poca variabilidad a lo largo del día.

La comida no afectó la absorción del donepezilo hidrocloruro.

Distribución: Donepezilo hidrocloruro se une en aproximadamente un 95% a las proteínas del plasma humano. No se conoce la proteína del plasma que se une al metabolito activo 6-O-desmetil donepezilo No se ha estudiado de forma definitiva la distribución del donepezilo hidrocloruro en varios tejidos corporales. Sin embargp, en un estudio de equilibrio de masa realizado en voluntarios hombres sanos,

240 horas después de una dosis individual de 5 mg de donepezilo hidrocloruro etiquetado con ¹⁴C, aproximadamente el 28% de la sustancia etiquetada no se pudo recuperar. Esto sugiere que el donepezilo hidrocloruro y/o sus metabolitos pueden persistir en el cuerpo durante más de 10 días.

Metabolismo/excreción: Donepezilo hidrocloruro se excreta en la orina intacto y también se metaboliza con el sistema del citocromo P450 a múltiples metabolitos, de los que no se han

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identificado todos. Tras la administración de una sola dosis de 5 mg de donepezilo hidrocloruro etiquetado con ¹⁴C, la radioactividad del plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como donepezilo hidrocloruro intacto (30%), 6-O desmetil donepezilo (11% - sólo metabolito que muestra actividad similar al donepezilo hidroclorito), donepezilo-cis-N-óxido (9%), 5-O-desmetildonepezilo (7%) y el conjugado de glucurónido de 5-O-desmetildonepezilo (3%). Aproximadamente un 57% de la radioactividad total administrada se recuperó en la orina (17% como donepezilo invariado), y el 14,5% se recuperó en las feces, sugiriendo la biotransformación y la excreción urinaria como rutas principales de eliminación. No hay pruebas que sugieran la recirculación enterohepática de donepezilo hidrocloruro y/o ninguno de sus metabolitos.

Las concentraciones de donepezilo en plasma disminuyen con una semivida de aproximadamente 70 horas.

El sexo, la raza y el tabaco no tienen una influencia clínica significativa en las concentraciones de plasma de donepezilo hidrocloruro. La farmacocinética de donepezilo no se ha estudiado formalmente en personas ancianas sanas ni en pacientes con demencia vascular o enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los niveles de plasma en los pacientes estuvieron cerca de los de los voluntarios jóvenes y sanos.

Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderado aumentaron las concentraciones estacionarias de donepezilo; AUC principal en 48% y C_máx principal en 39% (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los ensayos exhaustivos en animales experimentales han demostrado que este compuesto causa pocos efectos aparte de los efectos farmacológicos deseados, que consisten en su acción como estimulador colinérgico (ver sección 4.9).

El donepezilo no es mutagénicos en los ensayos de mutación celular en mamíferos y bacterias. Se observaron algunos efectos clastogénicos in vitro en concentraciones abiertamente tóxicas para las células y más de 3000 veces las concentraciones de plasma estacionarias. No se observaron efectos clastogénicos ni otros efectos genotóxicos en el modelo de micronúcleo en ratones in vivo. No se encontraros pruebas de potencial oncogénico en estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas y ratones.

Donepezilo hidrocloruro no tuvo efectos en la fertilidad de las ratas, y no fue teratogénico en ratas ni en conejos, pero tuvo un ligero efecto en los mortinatos y en la supervivencia de cachorros pequeños cuando se administró a ratas preñadas a 50 veces la dosis humana (ver sección 4.6).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Betadex hipromelosa glicerol (E-422) butilhidroxitolueno (E321) edetato disódico acesulfamo potásico

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

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6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones de almacenamiento especiales.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Sólo sobre no pelable

El material del sobre está compuesto por dos hojas de papel, polietileno, aluminio e ionómero

Sólo sobre pelable

El material del sobre está formado por una hoja de papel, polietileno, aluminio e ionómero y una hoja de papel, etileno, copolímero, aluminio, adhesivo y polietileno (capa pelable).

Envases de 28, 35, 56, 70 y 98 láminas bucodispersables.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de conservación

Ningún requisito especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Renantos Pharmavertriebsges. mbH BeethovenstraBe 10 89340 Leipheim Alemania

regulatory@renantos.com

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

[Completar en cada país]

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2012