FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Donepezilo EGIS 5 mg comprimidos recubiertos Donepezilo EGIS 10 mg comprimidos recubiertos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de 5 mg contiene 5 mg de donepezilo hidrocloruro como, equivalente a 4,56 mg de donepezilo.

Cada comprimido de 10mg contiene 10 mg de donepezilo hidrocloruro como, equivalente a 9,12 mg de donepezilo.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos.

5 mg: blanco o casi blanco, inodoro o casi inodoro, circular, comprimido recubierto con película biconvexo marcados con E 381 en una cara.

10 mg: blanco o casi blanco, inodoro o casi inodoro, circular, comprimido recubierto con película biconvexo marcados con E 382 en una cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Donepezilo EGIS está indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Adultos/Ancianos:

El tratamiento se inicia con 5 mg de donepezilo hidrocloruro una vez al día. Se debe administrar por vía oral, por la noche, inmediatamente antes de acostarse. La dosis de 5 mg/día se debe mantener durante al menos un mes, con el fin de permitir evaluar las primeras respuestas clínicas al tratamiento y para permitir que se alcancen las concentraciones del estado estable de donepezilo. Tras la evaluación del tratamiento con 5 mg/día durante un mes, la dosis de Donepezilo EGIS puede incrementarse hasta 10 mg una vez al día. La dosis diaria máxima recomendada es de 10 mg. Dosis mayores de 10 mg/día no han sido estudiadas en los ensayos clínicos.

Para posologías no alcanzables/disponibles con esta concentración, se dispone de otras concentraciones de este medicamento.

Método de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El diagnóstico debe hacerse de acuerdo a las directrices aceptadas (por ejemplo: DSM IV, ICD 10). El tratamiento con donepezilo solamente debe iniciarse si hay un cuidador disponible para que controle regularmente la toma del fármaco por el paciente. El tratamiento de mantenimiento puede continuarse mientras exista un beneficio terapéutico para el paciente. Por tanto, el beneficio clínico de donepezilo debe ser reevaluado de forma regular. La interrupción del tratamiento debe ser considerada cuando ya no haya evidencia de un efecto terapéutico. No se puede predecir la respuesta individual a donepezilo.

Tras la interrupción del tratamiento se ha observado una reducción gradual de los efectos beneficiosos de donepezilo clorhidrato. No hay evidencia de un efecto rebote tras una interrupción brusca del tratamiento.

Insuficiencia renal y hepática:

Se puede seguir una pauta de dosis similar en pacientes con insuficiencia renal ya que el aclaramiento de donepezilo hidrocloruro no se ve afectado por esta condición.

Debido a un posible aumento de la exposición en insuficiencia hepática leve a moderada (ver sección 5.2), el aumento de la dosis debe realizarse en función de la tolerabilidad individual. No existen datos para los pacientes insuficiencia hepática grave.

Populación pediátrica:

Donepezilo EGIS no está recomendado para uso en niños.

4.3    Contraindicaciones

Donepezilo EGIS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a donepezilo clorhidrato, derivados de la piperidina, o a cualquiera de los excipientes alistados en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha investigado la eficacia de donepezilo en pacientes con demencia de Alzheimer grave, con otros tipos de demencia, ni con otros tipos de deterioro de la memoria (p.ej.: deterioro cognitivo asociado al envejecimiento).

Anestesia

Donepezilo EGIS, como inhibidor de la colinesterasa, es probable que acentúe la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.

Condiciones cardiovasculares

Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). El potencial para esta acción puede ser particularmente importante en pacientes con “enfermedad del seno” u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular, tales como bloqueo sinoauricular o auriculoventricular.

Se han notificado casos de síncope y de convulsiones. Al investigar a estos pacientes debe tenerse en cuenta la posibilidad de bloqueo cardiaco y pausas sinusales prolongadas.

Condiciones gastrointestinales

Los pacientes con un mayor riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa, o aquellos que estén recibiendo fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) de forma concomitante, deben ser controlados en cuanto a sus síntomas. Sin embargo, los estudios clínicos con donepezilo no demostraron un incremento, con relación al placebo, en la incidencia de úlceras pépticas o de hemorragias gastrointestinales.

Aparato Genitourinario

Aunque no se ha observado en los ensayos clínicos con donepezilo, los colinomiméticos pueden causar la obstrucción del flujo de salida de la vejiga.

Condiciones neurológicas

Se cree que los colinomiméticos tienen cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las convulsiones pueden ser también una manifestación de la Enfermedad de Alzheimer.

Los colinomiméticos pueden tener la capacidad de exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): SNM, una condición que puede ser mortal, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, conciencia alterada y niveles elevados del suero de la creatina fosfoquinasa ha sido experimentado muy rara vez en relación con donepezilo, especialmente en pacientes quienes reciben antipsicóticos concomitantes. Efectos adicionales pueden ser mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda.

Si un paciente desarrolla síntomas e indicios de SNM, o se presenta con fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales del SNM, se debe suspender el tratamiento.

Condiciones pulmonares

Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o de enfermedad pulmonar obstructiva.

Debe evitarse la administración de donepezilo hidrocloruro concomitantemente con otros inhibidores de la acetilcolilnesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.

Insuficiencia hepática grave

No existen datos para pacientes con insuficiencia hepática grave.

Mortalidad en ensayos clínicos de demencia vascular

En tres ensayos clínicos de 6 meses de duración se llevaron a cabo un estudio de las personas que cumplían los criterios NINDS-AIREN para la posible o probable demencia vascular (VAD). Los criterios NINDS-AIREN están diseñados para identificar a los pacientes cuya demencia parece deberse únicamente a causas vasculares y para pacientes excluidos con la enfermedad de Alzheimer. En el primer estudio, las tasas de mortalidad 2/198 (1%) en 5 mg de donepezilo clorhidrato, 5/206 (2,4%) en 10 mg de donepezilo hidrocloruro y 7/199 (3,5%) con placebo. En el segundo estudio, las tasas de mortalidad fueron 4/208 (1,9%) en 5 mg de donepezilo, 3/215 (1,4%) en 10 mg de donepezilo hidrocloruro y 1/193 (0,5%) con placebo. En el tercer estudio, las tasas de mortalidad fueron 11/648 (1,7%) en 5 mg de donepezilo hidrocloruro y 0/326 (0%) con placebo.

La tasa de mortalidad de los tres estudios combinados DVA en el grupo con donepezilo hidrocloruro (1,7%) fue numéricamente mayor que en el grupo placebo (1,1%), sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayoría de los fallecimientos en pacientes que toman tanto donepezilo hidrocloruro como placebo parecen estar relacionados con diversas causas vasculares, las cuales eran de esperar en esta población de ancianos con enfermedad vascular subyacente. Un análisis de todos los eventos vasculares graves-no mortales y mortales no mostraron diferencias en la tasa de incidencia en el grupo de donepezilo hidrocloruro en relación con el placebo.

En estudios agrupados de la enfermedad de Alzheimer (n = 4146), y cuando estos estudios de la enfermedad de Alzheimer incluyen estudios de la demencia vascular (total n = 6888), la tasa de mortalidad fue numéricamente superior en el grupo placebo que en los grupos de donepezilo clorhidrato.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Donepezilo hidrocloruro y/o cualquiera de sus metabolitos no inhiben el metabolismo de teofilina, warfarina, cimetidina, digoxina en humanos. La administración concomitante de digoxina y cimetidina no afecta al metabolismo de donepezilo clorhidrato.

Estudios in vitro han demostrado que las isoenzimas 3A4 del citocromo P450 y en menor proporción la 2D6 están involucradas en el metabolismo de donepezilo. Los estudios de interacción del fármaco llevados a cabo in vitro demuestran que ketoconazol y quinidina, inhibidores de la CYP3A4 y de la 2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo de donepezilo. Por lo tanto, estos y otros inhibidores de la CYP3A4, como itraconazol y ertromicina, y los inhibidores de la CYP2D6, como fluoxetina podrían inhibir el metabolismo de donepezilo. En

un estudio en voluntarios sanos, ketoconazol incrementó las concentraciones medias de donepezilo en un 30% aproximadamente.

Los inductores de enzimas, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y alcohol pueden reducir los niveles de donepezilo. Puesto que la magnitud de un efecto de inhibición o inducción es desconocida, las asociaciones de dichos fármacos deben ser utilizadas con precaución.

Donepezilo hidrocloruro potencialmente puede interferir con fármacos que presenten actividad anticolinérgica. También tiene el potencial de actividad sinérgica con tratamientos concomitantes tales como succinilcolina, otros fármacos bloqueantes neuromusculares o agonistas colinérgicos o fármacos beta bloqueantes que tienen efectos sobre la conducción cardiaca.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo:

No existen datos adecuados sobre la utilización de donepezilo en mujeres embarazas.

Estudios en animales no han mostrado efecto teratogénico pero han mostrado toxicidad peri y postnatal (ver sección 5.3).

Donepezilo EGIS no debería utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia:

Donepezilo se elimina en la leche de las ratas. No se sabe si donepezilo hidrocloruro se elimina en la leche materna humana y no se han hecho estudios en mujeres en período de lactancia. Por tanto, las mujeres que estén tomando donepezilo no deben proporcionar lactancia natural.

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

Donepezilo EGIS tiene baja o moderada influencia sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

La Demencia puede causar deterioro de la capacidad del paciente para conducir o para utilizar maquinaria. Además, donepezilo puede inducir fatiga, mareos y calambres musculares, principalmente al inicio o al incrementar la dosis.

La capacidad de los pacientes tratados con donepezilo para conducir u operar con maquinaria compleja debe ser evaluada de forma rutinaria por el médico que les esté tratando.

4.8    Reacciones Adversas

Los efectos adversos más frecuentes son diarrea, calambres musculares, fatiga, nauseas, vómitos e insomnio. Han sido también reportados, mareos, dolor de cabeza, dolor, accidentes y resfriado común. En la mayoría de los casos han desaparecido sin tener que interrumpir el tratamiento.

Las reacciones adversas notificadas con una frecuencia mayor que como casos aislados se enumeran más abajo, por órganos y sistemas y por frecuencia.

Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000,<1/100) y raras (>1/10.000, < 1/1.000), muy raras (<1/10.000) y desconocidas (con los datos disponibles no pueden ser estimadas).

Clasificación según órgano sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Infecciones e infestaciones		Resfriado común
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia

Trastornos psiquiátricos		Alucinaciones ** Agitación* * Conducta agresiva**
Trastornos del sistema nervioso		Síncope* Mareo Insomnio	Convulsiones*	Síntomas extrapirami dales	Síntome neuroléptico maligno
Trastornos cardiacos			Bradicardia	Bloqueo sinoauricul ar y aurículoven tricular
Trastornos gastrointestinales	Diarrea Nausea	Vómitos Malestar abdominal	Hemorragia gastrointestinal y úlcera gástrica y duodenal
Trastornos hepatobiliares				Alteración hepática incluida hepatitis** *
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Erupción Prurito
Trastornos músculo-esqueléticos, del tejido conjuntivo y trastornos óseos		Calambres musculares
Trastornos renales y urinarios		Incontinencia urinaria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Cefalea	Fatiga Dolor
Exploraciones complementarias			Pequeño aumento en la concentración sérica de creatinín cinasa muscular
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		Accidente

*En los pacientes investigados por síncope o convulsiones debe considerarse la posibilidad de bloqueo cardiaco o de largas pausas sinusales (ver sección 4.4).

**Casos de alucinaciones, agitación y conducta agresiva se han resuelto mediante la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

***En casos de alteración hepática inexplicada, debe considerarse la retirada del donepezilo hidrocloruro.

4.9 Sobredosis

La mediana estimada de la dosis letal de donepezilo clorhidrato, tras la administración de una dosis única oral a ratones y a ratas es de 45 y de 32 mg/kg, respectivamente, es decir, aproximadamente 225 y 160 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 10mg/día. Se observaron en animales signos de estimulación colinérgica relacionada con las dosis, que incluyeron reducción de los movimientos espontáneos, posición en decúbito prono, marcha tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, insuficiencia respiratoria, salivación, miosis, fasciculación e hipotermia en la superficie corporal.

La sobredosificación con inhibidores de la colinesterasa puede dar lugar a crisis colinérgicas, caracterizadas por náuseas violentas, vómitos, salivación, sudores, bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria, colapso y convulsiones. Es posible que se observe un incremento de la debilidad muscular, que podría conducir a la muerte si los músculos respiratorios están involucrados.

Como en cualquier caso de sobredosificación, se deben utilizar medidas generales de apoyo. Los anticolinérgicos terciarios tales como la atropina pueden ser utilizados como antídotos en la sobredosificación con donepezilo hidrocloruro. Se recomienda administrar una inyección intravenosa de sulfato de atropina de forma titulada: una dosis inicial de 1.0 a 2.0 mg i.v., con dosis posteriores basadas en la respuesta clínica. Se han comunicado respuestas atípicas en la tensión arterial y en la frecuencia cardiaca con otros colinomiméticos cuando son coadministrados con anticolinérgicos cuaternarios como el glucopirrolato. No se sabe si donepezilo hidrocloruro y/o sus metabolitos pueden ser eliminados por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal, o hemofiltración).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos contra la demencia: anticolinesterasa Código ATC: N06DA02

Mecanismo de acción

Donepezilo hidrocloruro es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. donepezilo hidrocloruro es in vitro un inhibidor más de 1000 veces más potente de esta enzima que de la butirilcolinesterasa, una enzima que se encuentra principalmente fuera del Sistema Nervioso Central.

En pacientes con Demencia de Alzheimer que participaron en los ensayos clínicos, la administración de dosis únicas diarias de 5 mg y 10 mg de donepezilo hidrocloruro produjo una inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa en el estado estable (medida en la membrana de eritrocitos) del 63.6% y del 77.3% respectivamente, cuando se les practicaron medidas postadministración. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) en los eritrocitos por donepezilo hidrocloruro está relacionada con los cambios en la ADAS-cog, una escala sensible que examina aspectos selectivos de la cognición. El potencial de donepezilo hidrocloruro para alterar el curso de la neuropatía subyacente no ha sido estudiado. Por tanto no se puede considerar que donepezilo hidrocloruro tenga ningún efecto sobre el progreso de la enfermedad.

La eficacia del tratamiento con donepezilo hidrocloruro ha sido investigada en cuatro ensayos controlados con placebo, 2 ensayos de 6 meses de duración y 2 ensayos de un año de duración.

En los ensayos clínicos, se realizó un análisis a la conclusión de seis meses de tratamiento con donepezilo utilizando una combinación de tres criterios de eficacia: la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog, una medida de la función cognitiva), la impresión clínica global de cambio evaluada por un médico con la opinión del cuidador (CIBIC-plus, una medida de la función global) y la subescala de actividades de la vida diaria de la escala de puntuación clínica de la demencia (CDR-ADL, una medida de la capacidad en las relaciones sociales, en el hogar, en los hobbies y en el aseo personal).

Se consideró que respondieron al tratamiento los pacientes que cumplieron los criterios expuestos a continuación:

Respuesta = Mejoría en la ADAS-cog de al menos 4 puntos, No deterioro en la CIBIC-plus y No deterioro en la capacidad en las relaciones sociales, en el hogar, en los hobbies y en el aseo personal

% Respuesta
	Población por intención de tratamiento n=365	Población evaluable n=352
Placebo	10%	10%
Donepezilo hidrocloruro 5mg	18%*	18%*
Donepezilo hidrocloruro 10mg	21%*	22%**

*p<0,05

** p<0,01

Donepezilo hidrocloruro produjo un incremento dosis dependiente estadísticamente significativo en el porcentaje de pacientes que se les consideró que respondieron al tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente de 3 a 4 horas tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva se incrementan proporcionalmente con las dosis. La semivida de eliminación es aproximadamente de 70 horas. La administración de dosis únicas diarias múltiples da lugar a una aproximación gradual al estado estable. La aproximación al estado estable se alcanza en el intervalo de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Una vez en el estado estable, las concentraciones plasmáticas de donepezilo hidrocloruro y la actividad farmacodinámica relacionada muestran poca variabilidad a lo largo del curso del día.

El alimento no afectó la absorción de donepezilo hidrocloruro.

Distribución

Aproximadamente el 95% de donepezilo hidrocloruro está unido a las proteínas plasmáticas humanas. No se conoce la unión a las proteínas plasmáticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. La distribución de donepezilo hidrocloruro en diferentes tejidos corporales no ha sido estudiada definitivamente En varones voluntarios sanos, a las 240 horas de la administración de una dosis única de 5 mg de donepezilo hidrocloruro ¹⁴C- radiomarcado, aproximadamente el 28% de la dosis permanecía sin recuperar. Esto indica que donepezilo hidrocloruro y/o sus metabolitos pueden persistir en el organismo durante más de 10 días.

Biotransformación/Eliminación

Donepezilo hidrocloruro se excreta en la orina inalterado y se metaboliza por el sistema citocromo P450 hasta múltiples metabolitos, no todos ellos identificados. Tras la administración de una dosis única de 5 mg de donepezilo hidrocloruro ¹⁴C- radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como donepezilo hidrocloruro inalterado (30%), como 6-O-desmetil donepezilo (11% - único metabolito que muestra una actividad similar a la de donepezilo clorhidrato), como donepezil-cis-N-oxido (9%), como 5-O-desmetil donepezilo (7%) y como el conjugado glucurónido del 5-O- desmetil donepezilo (3%). Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperada en la orina (17% como donepezilo inalterado) y un 14.5% fue recuperada en las heces, indicando que la biotransformación y la eliminación urinaria son las vías principales de eliminación. No hay evidencia que sugiera una recirculación enterohepática de donepezilo hidrocloruro y/o de cualquiera de sus otros metabolitos.

Las concentraciones plasmáticas de donepezilo descienden con una semivida de eliminación de aproximadamente 70 horas.

El sexo, la raza y el hábito de fumar no tienen una influencia clínicamente significativa sobre las concentraciones de donepezilo hidrocloruro. La farmacocinética de donepezilo no ha sido estudiada formalmente en voluntarios ancianos sanos o en pacientes con demencia de Alzheimer o pacientes con demencia vascular. Sin embargo los niveles plasmáticos medios de los pacientes concuerdan estrechamente con los de los voluntarios sanos jóvenes.

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada se incremento las concentraciones del estado estable de donepezilo; AUC media fue 48 % y C_max medio fue 39 % (ver sección 4.2)

5.3 Datos Preclínicos sobre Seguridad

Numerosos ensayos en animales de experimentación han demostrado que este compuesto causa otros efectos aparte de los efectos farmacológicos previstos, consistentes con su acción colinomimética (ver Sección 4.9). Donepezilo no es mutagénico en ensayos de mutación de células de mamíferos o bacterianas. Se observaron algunos efectos clastogénicos in vitro a concentraciones claramente tóxicas para las células y a más de 3000 veces las concentraciones plasmáticas en el estado estable. No se observaron efectos clastogénicos u otros efectos genotóxicos en el modelo de micronúcleo de ratón in vivo. En estudios de carcinogénesis a largo plazo realizados tanto en ratas como en ratones no hay evidencia alguna de potencial oncogénico.

Donepezilo hidrocloruro no tuvo efectos sobre la fertilidad de las ratas, y no fue teratogénico en ratas ni en conejos, sin embargo produjo un ligero incremento de los nacidos muertos y un leve descenso de la supervivencia de las crías cuando se administró a ratas preñadas a dosis 50 veces superiores a la dosis en humanos (ver Sección 4.6).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Comprimidos:

Celulosa microcristalina

Hidroxipropil celulosa de bajo grado de sustitución Estearato magnésico

Recubrimiento:

Opadray blanco Y-1-7000: hipromelosa, dióxido de titanio (E-171) y macrogol 400.

6.2.    Incompatibilidades

No procede.

6.3.    Período de validez

5 años

6.4.    Precauciones especiales de    conservación

Esta especialidad no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

Los comprimidos recubiertos con película se presentan en blister de OPA/AL/PVC/Al o en PVC/PVDC/Al y en estuches de cartón de 28 ó 56 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Instrucciones para uso/manipulación

La eliminación del medicamento no utilizado y de los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizara de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EGIS PHARMACEUTICALS PLC 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

HUNGARY

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2013

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