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Ficha Técnica

D O N E K A P L U S COMPRIMIDOS (Lisinopril e Hidroclorotiazida)

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO DONEKA PLUS COMPRIMIDOS.

2.    COMPOSICION

Cada comprimido contiene:

Lisinopril (D.C.I.) (Dihidrato)..........    20,0    mg

Hidroclorotiazida (D.C.I.) ................ 12,5    mg

Excipientes ........................................ c.s.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos.

4.    DATOS CLINICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas.

Hipertensión esencial, en pacientes en los que el tratamiento combinado es apropiado.

4.2.    Posología y forma de administración.

Hipertensión esencial:

La dosis usual es de 1 comprimido una vez al día. En caso necesario, el tratamiento puede aumentarse a 2 comprimidos en una sola toma al día.

Insuficiencia renal:

Las tiazidas pueden no ser el diurético apropiado para su uso en pacientes con deterioro renal, no siendo eficaces cuando los valores de aclaramiento de creatinina son de 30 ml/min o inferiores (es decir, insuficiencia renal moderada o grave). DONEKA PLUS no debe utilizarse como tratamiento inicial en ningún paciente con insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina de >30 y <80 ml/min, puede utilizarse DONEKA PLUS, pero sólo después de ajustar la dosificación de cada uno de los componentes por separado.

Tratamiento previo con diuréticos:

Puede aparecer hipotensión sintomática tras la dosis inicial de DONEKA PLUS, ésto es más probable en pacientes con depleción de volumen y/o sal, como consecuencia del tratamiento previo con diuréticos. Deberá interrumpirse el tratamiento con diuréticos 2-3 días antes de la iniciación del tratamiento con DONEKA PLUS. Si esto no fuese posible, deberá iniciarse el tratamiento con Lisinopril sólo, en una dosis de 5 mg.

Uso en ancianos:

En estudios clínicos la eficacia y tolerancia de Lisinopril e Hidroclorotiazida, administrados concomitantemente, fueron similares en pacientes hipertensos ancianos y jóvenes.

4.3.    Contraindicaciones.

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DONEKA PLUS está contraindicado en pacientes con anuria. DONEKA PLUS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto y en pacientes con historial de edema angioneurótico, relacionado con tratamiento previo de un inhibidor del enzima de conversión de angiotensina. Hipersensibilidad a otros fármacos derivados de sulfonamida.

El uso concomitante de DONEKA PLUS con medicamentos con aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.5 y 5.1).

Uso en pediatría:

No se ha establecido su seguridad y eficacia en niños.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico:

Como sucede con todos los tratamientos antihipertensivos, puede aparecer hipotensión sintomática en algunos pacientes. Esto fue raramente observado en pacientes hipertensos sin complicaciones pero es más probable en presencia de desequilibrio hidroelectrolítico, por ejemplo, depleción de volumen, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipocaliemia que puedan provenir de terapia diurética anterior, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómito intercurrentes.

En estos pacientes se debe realizar una determinación periódica de los electrólitos séricos a intervalos adecuados. Si apareciese hipotensión, deberá colocarse al paciente decúbito supino y, si fuese necesario, se le deberá administrar una infusión intravenosa de suero salino isotónico.

La hipotensión transitoria no constituye contraindicación para dosis posteriores. Tras restaurar la presión y volumen sanguíneo efectivos, puede ser posible reinstituir el tratamiento a dosis menores o con dosis adecuadas de uno solo de los componentes. Deberá prestarse especial atención cuando se administre el tratamiento a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, ya que una disminución excesiva de la presión sanguínea podría provocar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Se ha observado hipotensión sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, con o sin insuficiencia renal asociada. Se recomienda precaución especial en este tipo de pacientes.

Alteración de la función renal:

Las tiazidas pueden no ser diuréticos apropiados para el uso en pacientes con deterioro renal y no son eficaces con valores de aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o inferiores (es decir, insuficiencia renal moderada o severa). No debe administrarse DONEKA PLUS a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <80 ml/min) hasta que el ajuste de la dosificación de sus componentes individuales haya mostrado la necesidad de las dosis presentes en el comprimido combinado. Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad renal previa evidente, han presentado aumentos pequeños y transitorios de la urea y creatinina séricas cuando se administró Lisinopril concomitantemente con un diurético. Si ésto ocurriese durante el tratamiento con DONEKA PLUS, deberá interrumpirse éste. Es posible volver a iniciar el tratamiento a una dosis reducida; o bien administrar cualquiera de los componentes solos, adecuadamente. En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria a un riñón único, tratados con inhibidores del enzima de conversión de angiotensina (ECA), se han observado aumentos de urea y creatinina séricas, reversibles al discontinuar el tratamiento.

Enfermedad hepática:

Las tiazidas deberán utilizarse con precaución en pacientes con función hepática alterada o enfermedad hepática progresiva, puesto que pequeñas alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico pueden precipitar un coma hepático.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

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Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Cirugía y anestesia:

En pacientes sometidos a cirugía mayor, o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, Lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera debida a este mecanismo, puede corregirse mediante expansión de volumen.

Efectos metabólicos y endocrinos:

El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa, pudiendo requerirse un ajuste de dosis de los fármacos antidiabéticos, incluyendo insulina. Las tiazidas pueden reducir la excreción de calcio en la orina y pueden causar elevaciones intermitentes y ligeras del calcio sérico. La hipercalcemia marcada puede ser evidencia de un hiperparatiroidismo oculto. Se deberá interrumpir el tratamiento con tiazidas antes de realizar las pruebas de la función paratiroidea. Aumentos de los niveles de colesterol y triglicéridos pueden estar asociados al tratamiento con diuréticos tiazídicos. El tratamiento con tiazidas puede precipitar hiperuricemia y/o gota en ciertos pacientes. Sin embargo, Lisinopril puede aumentar el ácido úrico urinario y por consiguiente atenuar el efecto hiperuricémico de Hidroclorotiazida.

Hipersensibilidady edema angioneurótico:

Se ha descrito raramente edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores del enzima de conversión de angiotensina, incluyendo Lisinopril. En estos casos, deberá suspenderse rápidamente la administración de Lisinopril y establecerse una monitorización apropiada para asegurar la completa desaparición de los síntomas, antes de finalizar la observación del paciente. En aquellos casos en los que la inflamación ha quedado confinada a cara y labios, el problema suele resolverse generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamínicos son útiles en el alivio de los síntomas. El edema angioneurótico asociado con edema laríngeo puede ser mortal. Cuando hay afectación de la lengua, glotis o laringe, que puede causar obstrucción de la vía aérea, se debe administrar con rapidez la terapia adecuada tal como solución al 1:1000 de adrenalina (0,3 ml a 0,5 ml) por vía subcutánea. En pacientes con historial de angioedema no relacionado con la terapia con inhibidores del ECA, puede aumentar el riesgo de angioedema cuando son tratados con un inhibidor del ECA. (Ver "Contraindicaciones"). En pacientes que reciban tiazidas, pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad con o sin historial de alergia o asma bronquial. Se ha descrito exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas.

4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión,

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hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Potasio sérico:

El efecto de pérdida de potasio de los diuréticos tiazídicos normalmente se ve atenuado por el efecto de conservación de potasio de Lisinopril. El uso de suplementos de potasio, fármacos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio, particularmente en pacientes con función renal alterada, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico. Si se considera apropiado el uso concomitante de DONEKA PLUS y cualquiera de estos fármacos, deberán usarse con precaución y con frecuente monitorización del potasio sérico.

Litio:

En general, no debe administrarse litio concomitantemente con diuréticos o inhibidores del enzima de conversión de angiotensina, ya que reducen el aclaramiento renal de litio y ayudan a aumentar el riesgo de la toxicidad del mismo. Consulte los prospectos de preparados de litio antes de utilizar éstos.

Otros agentes:

Indometacina puede disminuir el efecto antihipertensivo de Hidroclorotiazida y Lisinopril administrados concomitantemente. Las tiazidas pueden aumentar la respuesta a los agentes músculo-relajantes no despolarizantes (ej. tubocurarina).

4.6.    Utilización en embarazo y lactancia.

Embarazo:

No existen estudios bien controlados con DONEKA PLUS o Lisinopril en mujeres embarazadas. Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. Por tanto, el uso de productos que contengan tiazidas cuando haya embarazo o se sospeche el mismo, requiere que se sopesen los beneficios del fármaco con los posibles riesgos para el feto. Estos riesgos incluyen ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y otras posibles reacciones adversas también presentes en el adulto. Existen datos que indican que los inhibidores del ECA, pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administran a mujeres embarazadas; por tanto no se recomienda el uso de Lisinopril durante el embarazo, a menos que se necesite, en una situación en la cual no se pueden utilizar otros fármacos o éstos no sean efectivos. Si se utiliza Lisinopril, deberá advertirse a la paciente del riesgo potencial para el feto. Lisinopril atraviesa la placenta humana. Deberá observarse cuidadosamente a aquellos recién nacidos cuyas madres fueron tratadas con Lisinopril. No se sabe si la exposición limitada al primer trimestre puede afectar negativamente al feto, sin embargo, se han descrito complicaciones, incluyendo hipotensión fetal, insuficiencia renal y oligohidramnios cuando se usó Lisinopril durante las últimas etapas de embarazo. Ha aparecido hipercaliemia y/o hipoplasia craneal con el uso de otros inhibidores del ECA durante el segundo y tercer trimestre. El oligohidramnios materno, que presumiblemente representa disminución de la función renal en el feto, puede producir contracturas en las extremidades y deformaciones craneofaciales. Si se observa oligohidramnios, deberá discontinuarse DONEKA PLUS a menos que sea considerado indispensable para salvar la vida de la madre. No hay información actual sobre si Lisinopril puede retirarse de la circulación neonatal por diálisis peritoneal.

Lactancia:

No se sabe si Lisinopril es secretado en la leche materna; sin embargo, las tiazidas sí aparecen en la leche humana. Debido a las graves reacciones potenciales de Hidroclorotiazida en los lactantes deberá tomarse una decisión en cuanto a la discontinuación bien de la lactancia, bien de DONEKA PLUS, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

Al inicio del tratamiento pueden aparecer síntomas como fatiga, somnolencia y sensación de

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inestabilidad. Por tanto, es conveniente que no se realicen tareas que requieran especial atención (conducir automóviles, manejar maquinaria peligrosa, etc.) hasta que la respuesta al medicamento sea satisfactoria.

4.8.    Reacciones adversas.

DONEKA PLUS ha sido generalmente bien tolerado. Usualmente los efectos indeseables fueron leves y transitorios, y en la mayoría de los casos, no han requerido la interrupción del tratamiento. Los efectos indeseables observados, se limitan a los informados previamente con Lisinopril o Hidroclorotiazida. El efecto indeseable más frecuente fue mareo, que generalmente respondió con la reducción de la dosis, requiriendo raras veces la interrupción del tratamiento.

Otros efectos indeseables, menos frecuentes, fueron: cefalea, fatiga, hipotensión incluyendo hipotensión ortostática y tos. Como característica, la tos es no productiva, persistente y cesa con la interrupción de la terapia. La tos inducida por un inhibidor ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos. Otros efectos indeseables aún menos frecuentes fueron: diarrea, náuseas, vómitos, sequedad de boca, rash, gota, palpitaciones, malestar torácico, calambres musculares y debilidad, parestesias, astenia e impotencia.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico:

Se ha descrito en raras ocasiones edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios , lengua, glotis y/o laringe. (Ver "Precauciones").

Otros efectos:

Se ha informado de un complejo sintomático que puede incluir test ANA positivo, elevación de la velocidad de sedimentación globular, eosinofilia, leucocitosis, artralgia/artritis, mialgia, fiebre y vasculitis. Se puede presentar también rash, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

Hallazgos de laboratorio:

Las variaciones en los parámetros clínicos de laboratorio rara vez han sido de importancia clínica. Ocasionalmente, se han observado hiperglucemia, hiperuricemia e hiper- o hipocaliemia.

En pacientes sin evidencia de alteración renal previa, se han observado incrementos, normalmente pequeños y transitorios, del nitrógeno ureico sanguíneo y creatinina sérica. Si estos incrementos persisten, normalmente son reversibles con la discontinuación de DONEKA PLUS. Frecuentemente se han informado pequeñas reducciones de hemoglobina y hematocrito en pacientes hipertensos tratados con DONEKA PLUS, pero raramente fueron de importancia clínica a menos que coexistiese otra causa de anemia. Raramente, se han presentado elevaciones de los enzimas hepáticos y/o bilirrubina sérica, pero no se ha establecido una relación causal con DONEKA PLUS.

Efectos indeseables cuya relación causal con DONEKA PLUS no ha sido establecida:

Se ha informado disminución en el recuento de plaquetas y células blancas y en raros casos neutropenia y trombocitopenia así como depresión de la médula ósea.

4.9.    Sobredosificación.

No existe información específica acerca del tratamiento de la sobredosificación con DONEKA PLUS. El tratamiento es sintomático y de soporte. Se debe suspender la administración de DONEKA PLUS y observar cuidadosamente al paciente. Se sugiere provocar el vómito y/o realizar lavado gástrico si la ingestión ha sido reciente, y corregir por los procedimientos usuales, la deshidratación, el desequilibrio electrolítico y la hipotensión.

5.    PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Descripción

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DONEKA PLUS es una combinación de un inhibidor del enzima de conversión de angiotensina (Lisinopril) y un diurético (Hidroclorotiazida). DONEKA PLUS es eficaz en el tratamiento de la hipertensión y su efecto antihipertensivo normalmente se mantiene durante 24 horas.

Mecanismo de acción

El enzima de conversión de angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I a la sustancia vasoconstrictora angiotensina II. Después de la absorción, Lisinopril inhibe el ECA; esta inhibición da lugar a una disminución de la cantidad de angiotensina II en plasma, que conduce a un aumento en la actividad de la renina plasmática (debido a la eliminación de la regulación feed-back negativa para la liberación de renina), y a una menor secreción de aldosterona. El ECA es idéntico a quininasa II, enzima que degrada la bradiquinina un potente péptido vasodepresor, por lo que Lisinopril puede también bloquear la degradación de ésta. Sin embargo, el papel que éste juega en los efectos terapéuticos de Lisinopril permanece sin elucidar. Mientras el mecanismo a través del cual Lisinopril disminuye la presión arterial se cree que es debido principalmente a la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que tiene un papel fundamental en la regulación de la presión arterial,

Lisinopril es antihipertensivo incluso en pacientes hipertensos con niveles bajos de renina. Hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo que aumenta la actividad de la renina plasmática. Aunque Lisinopril sólo es un agente antihipertensivo incluso en pacientes hipertensos con niveles bajos de renina, la administración concomitante de Hidroclorotiazida en estos pacientes conduce a una reducción mayor en la presión arterial.

5.1. Propiedades farmacodinámicas.

La administración de Lisinopril a pacientes hipertensos da lugar a una reducción de la presión arterial tanto en posición decúbito supino como de pie, sin causar taquicardia compensadora.

Generalmente no se observaron síntomas de hipotensión postural, aunque serían de esperar en pacientes con disminución del volumen circulante y/o déficit de sal (Ver "Precauciones"). En la mayoría de los pacientes estudiados, el efecto antihipertensivo de Lisinopril se inició 1-2 h después de la administración de una dosis individual por vía oral, y se llegó a la disminución máxima de la presión en 6 h. A las dosis únicas diarias recomendadas, el efecto antihipertensivo se ha mantenido hasta 24 h. El efecto antihipertensivo de Lisinopril se ha mantenido durante los tratamientos prolongados. Al suspender bruscamente su administración, la presión arterial no ha aumentado con rapidez ni ha sobrepasado significativamente sus valores anteriores al tratamiento. En los estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial se acompañó de una reducción de la resistencia arterial periférica con poco o ningún cambio del gasto o de la frecuencia cardíacos. En un estudio en pacientes hipertensos, tras la administración de Lisinopril, aumentó el flujo sanguíneo renal, y no varió el índice de filtración glomerular. Hidroclorotiazida es un diurético y un agente antihipertensivo, afecta el mecanismo de la reabsorción renal de electrólitos en el túbulo distal; aumenta la excreción de sodio y cloruros en cantidades equivalentes aproximadamente. La natriuresis puede ir acompañada de cierta pérdida de potasio, magnesio y bicarbonato. Después de la administración oral, la diuresis comienza en las primeras 2 h con un máximo a las 4 h aproximadamente, y dura unas 6-12 h. Al administrar al mismo tiempo Lisinopril y diuréticos tiazídicos sus efectos antihipertensivos fueron aditivos.

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados ((ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes

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mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia.

Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo.

5.2.    Propiedades Farmacocinéticas.

En estudios clínicos, las concentraciones séricas máximas de Lisinopril se produjeron en las 6-8 horas después de la administración oral. Las concentraciones séricas descendentes mostraron una prolongada fase terminal que no contribuyó a la acumulación del fármaco. Esta fase terminal probablemente representa una saturación de la fijación al ECA, y no fue proporcional a la dosis.

Al parecer, Lisinopril no se une a ninguna otra proteína plasmática.

Lisinopril no sufre metabolismo significativo y se excreta inalterado predominantemente por la orina. En base a la recuperación urinaria en los estudios clínicos, la absorción de Lisinopril fue aproximadamente el 25 por ciento de la dosis administrada. La absorción de Lisinopril no se vio influida por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal.

Tras dosis múltiples, Lisinopril exhibió una vida media efectiva de acumulación de 12 horas.

En individuos mayores sanos (65 años y mayores), una dosis única de Lisinopril de 20 mg produjo concentraciones séricas mayores que las observadas en adultos sanos jóvenes a los que se administró una dosis similar. En otro estudio, se administraron dosis únicas diarias de 5 mg de Lisinopril durante 7 días consecutivos a voluntarios sanos jóvenes y viejos, y a pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardíaca congestiva. Las concentraciones máximas séricas de Lisinopril el día 7 fueron mayores en voluntarios sanos de edad avanzada que en los jóvenes, e incluso mayores en los pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardíaca congestiva. Los estudios en ratas indicaron que Lisinopril cruza escasamente la barrera hematoencefálica.

Cuando se monitorizaron los niveles plasmáticos de Hidroclorotiazida durante al menos 24 h, la vida media plasmática se observó que variaba entre 5,6 y 14,8 h. Hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón; al menos un 61% de la dosis oral se elimina inalterada en las primeras 24 h. Hidroclorotiazida cruza la barrera placentaria, pero no cruza la barrera hematoencefálica. Dosis múltiples concomitantes de Lisinopril en Hidroclorotiazina no tiene efecto o presentan muy escaso efecto sobre la biodisponibilidad de ambos fármacos. El comprimido de la combinación es bioequivalente a la administración concomitante de las dos entidades por separado.

5.3.    Datos preclínicos sobre seguridad.

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Lisinopril. Toxicidad general:

La seguridad del Lisinopril ha sido ampliamente investigada en animales de laboratorio. La DL50 por vía oral en ratones y ratas fue mayor de 20 g/kg. En la rata y el perro, la toxicidad del Lisinopril parece estar relacionada principalmente con un aumento de sus efectos farmacológicos. Hubo una amplia diferencia entre las dosis terapéuticas en el hombre y las dosis tóxicas en los animales. En el perro, que es una especie muy sensible, la dosificación no tóxica (5 mg/kg/día) fue más de seis veces mayor que una dosificación recomendada en seres humanos (40 mg diarios). Los principales signos de toxicidad en los perros estuvieron relacionados con cambios de la función renal (aumento de las concentraciones séricas de nitrógeno ureico y de creatinina), asociados en algunos casos a degeneración tubular. En las ratas no se observó esta última alteración, pero sí hubo aumentos de nitrógeno ureico en el suero. Los trastornos de la función renal representan probablemente una hiperazoemia prerrenal inducida por la actividad farmacológica del Lisinopril. La administración complementaria de solución salina aminoró o evitó la toxicidad del Lisinopril en ratas y en perros, lo cual también sugiere que la toxicidad está basada en su mecanismo de acción.

Hidroclorotiazida. Toxicidad general:

En estudios de toxicidad aguda y crónica, se encontró que la Hidroclorotiazida tiene una toxicidad relativamente baja. La DL50 aguda en ratones fue mayor de 10 g/kg. Los perros toleraron por lo menos 2 g/kg por vía oral sin mostrar signos de toxicidad.

Lisinopril/Hidroclorotiazida:

La combinación de Lisinopril e Hidroclorotiazida no fue mutagénica en una prueba de mutación microbiana con Salmonella typhimurium (prueba de Ames) o con Escherichia coli, con o sin activación metabólica, ni en una prueba progresiva de mutación en células pulmonares de hamster chino. En una prueba de elución alcalina in vitro con hepatocitos de rata, la combinación de Lisinopril e Hidroclorotiazida no provocó roturas de la cadena sencilla de ADN. Tampoco aumentó las aberraciones cromosómicas en una prueba in vitro en células de ovario de hamster chino ni en un estudio in vivo en médula ósea de ratón.

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1.    Lista de excipientes.

Fosfato cálcico dibásico Manitol

Almidón de maíz Almidón pregelatinizado Oxido de hierro rojo Estearato magnésico

6.2.    Incompatibilidades.

No se conocen.

6.3.    Período de validez.

36 meses.

6.4.    Condiciones especiales de almacenamiento.

No almacenar a temperaturas superiores a 40°C.

6.5.    Presentación, naturaleza y contenido del recipiente.

DONEKA PLUS:

Envases de 28 comprimidos de 20/12,5 mg de Lisinopril/Hidroclorotiazida por comprimido.

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La naturaleza del envase es: Blister de PVC/lámina de aluminio duro.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación.

No se requieren atenciones especiales.

7.    Nombre y razón social del titular de la autorización de comercialización.

QUALIGEN, S.L.

Avda. Barcelona, 69

08970 SANT JOAN DESPI (Barcelona)

8.    NÚMERO DE REGISTRO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Doneka Plus N° reg. 60.735

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio de 2015