RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

DOMANION 4 mg comprimidos

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Perindopril terbutilamina.

Un comprimido contiene 3,338 mg de perindopril que se corresponden con 4 mg de perindopril terbutilamina.

Excipientes: 62,69 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimido.

Comprimido, de color verde claro, con forma oblonga, grabado con en una cara y ranura a ambos lados. El comprimido puede dividirse en mitades iguales.

4. DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión

Tratamiento de la hipertensión Insuficiencia cardiaca

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática Enfermedad coronaria estable

Reducción del riesgo de eventos cardíacos en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización.

4.2    Posología y forma de administración

Se recomienda tomar DOMANION una vez al día, por la mañana, antes del desayuno.

La dosis se ajustará según las características individuales de cada paciente (ver sección 4.4) y la respuesta de la presión arterial.

Hipertensión

DOMANION se puede utilizar en monoterapia o combinado con otros grupos de antihipertensivos.

La posología inicial recomendada es de 4 mg, una vez al día, por la mañana.

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Los pacientes con una activación intensa del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (en particular, con hipertensión renovascular, depleción de sal o de volumen, descompensación cardiaca o hipertensión grave) pueden experimentar una caída exagerada de la presión arterial con la primera dosis. Se recomienda administrar una dosis inicial de 2 mg a estos pacientes y comenzar el tratamiento bajo la supervisión del facultativo.

La dosis se puede incrementar hasta 8 mg, una vez al día, al cabo de un mes de tratamiento.

Tras iniciar el tratamiento con DOMANION puede aparecer hipotensión sintomática, sobre todo si el paciente recibe tratamiento concomitante con diuréticos. Por eso, se recomienda cautela, pues estos pacientes pueden presentar una pérdida de volumen o de sal.

En la medida de lo posible, el diurético se suspenderá de 2 a 3 días antes de iniciar el tratamiento con DOMANION (ver sección 4.4).

En pacientes hipertensos en los que no se puede discontinuar el diurético, el tratamiento con DOMANION se iniciará con una dosis de 2 mg. Hay que vigilar la función renal y el potasio sérico. La posología posterior de DOMANION se ajustará de acuerdo con la respuesta de la presión arterial. En caso necesario, se reanudará el tratamiento diurético.

El tratamiento de los pacientes ancianos debe iniciarse con una dosis de 2 mg, que se puede aumentar progresivamente hasta 4 mg al cabo de un mes y luego hasta 8 mg, si procede, dependiendo de la función renal (ver tabla más adelante).

Insuficiencia cardiaca sintomática

Se recomienda iniciar el tratamiento con DOMANION, generalmente asociado a un diurético no ahorrador de potasio, y/o a la digoxina, y/o a un betabloqueante, a una dosis inicial de 2 mg por la mañana bajo la estrecha supervisión del médico. Esta dosis puede aumentarse después de 2 semanas hasta 4 mg, una vez al día, si el enfermo lo tolera. El ajuste posológico se basará en la respuesta clínica de cada paciente.

El tratamiento se iniciará con una vigilancia especial (ver sección 4.4) en los pacientes con insuficiencia cardiaca grave y en otros pacientes considerados de alto riesgo (pacientes con insuficiencia renal y tendencia a los trastornos electrolíticos, pacientes en tratamiento simultáneo con diuréticos y/o con vasodilatadores).

Antes de comenzar el tratamiento con DOMANION deben corregirse, en la medida de lo posible, las alteraciones de los pacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, es decir, aquellos con depleción salina, con o sin hiponatremia; con hipovolemia, o tratados con diuréticos de forma persistente. Conviene vigilar de cerca la presión arterial, la función renal y el potasio sérico, tanto antes como durante el tratamiento con DOMANION (ver sección 4.4).

Enfermedad coronaria estable

El tratamiento con DOMANION debe iniciarse a una dosis de 4 mg una vez al día durante dos semanas, después se incrementará a 8 mg una vez al día, dependiendo de la función renal y siempre que la dosis de 4 mg sea bien tolerada.

Los pacientes ancianos deben recibir 2 mg una vez al día durante una semana, después 4 mg una vez al día durante la semana siguiente, antes de incrementar la dosis hasta 8 mg una vez al día dependiendo de la función renal (ver tabla 1 “Ajuste posológico en la insuficiencia renal”). La dosis se incrementará sólo si la dosis previa más baja se tolera bien.

Ajuste posológico en la insuficiencia renal

La posología de los pacientes con insuficiencia renal se basará en el aclaramiento de creatinina, según se expone en la tabla 1 siguiente:

Tabla 1: Ajuste posológico en la Insuficiencia renal

Aclaramiento de creatinina (ml/min)    Dosis recomendada

Cl_CR > 60    4 mg al día

30 < Cl_CR < 60    2 mg al día

15 < Cl_CR < 30    2 mg en días alternos

Pacientes hemodializados *

ClCR < 15    2 mg en el día de la diálisis

* El aclaramiento del perindoprilato durante la diálisis es de 70 ml/min. Los pacientes hemodializados deben tomar la dosis después de la diálisis.

Ajuste posológico en la insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática no requieren ningún ajuste posológico (ver secciones 4.4 y 5.2). Niños y Adolescentes (menores de 18 años)

No se han establecido la eficacia y seguridad de uso en niños y adolescentes. Por tanto, no se recomienda su uso en niños y adolescentes.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al perindopril, a cualquiera de los excipientes o a cualquier otro IECA.

•    Antecedentes de angioedema, asociados con el tratamiento previo con IECA.

•    Angioedema hereditario o idiopático.

•    Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Enfermedad coronaria estable

Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril aparece un episodio de angina de pecho inestable (grave o no), se procederá a una cuidadosa valoración del beneficio/riesgo antes de continuar con el tratamiento.

Hipotensión

Los IECA pueden inducir una caída de la presión arterial. Los pacientes con hipertensión no complicada rara vez sufren hipotensión sintomática; ésta afecta principalmente a los pacientes con disminución de la volemia debida, por ejemplo, al tratamiento diurético, la restricción de sal en la dieta, la diálisis, la diarrea o los vómitos o bien con una hipertensión grave dependiente de renina (ver secciones 4.5 y 4.8). Se ha observado hipotensión sintomática en los pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, con o sin insuficiencia renal asociada. Esta complicación se da sobre todo en los pacientes con insuficiencia cardiaca de grados más severos, como se refleja por el uso de dosis altas de los diuréticos del asa, la hiponatremia o la insuficiencia renal funcional. El inicio del tratamiento y el ajuste posológico se deben monitorizar estrechamente en pacientes con más riesgo de hipotensión sintomática (ver secciones 4.2 y 4.8). Estas mismas consideraciones rigen para los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, para quienes el descenso excesivo de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si aparece una hipotensión, hay que colocar al paciente en decúbito supino y, si procede, administrar una infusión intravenosa de una solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). La respuesta hipotensora pasajera no contraindica la administración de nuevas dosis, que normalmente suelen aplicarse sin problemas, una vez que ha aumentado la presión arterial tras la expansión del volumen.

DOMANION puede inducir un descenso adicional de la presión arterial en algunos pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que tienen una presión arterial normal o baja. Este es un efecto previsible y no suele motivar la retirada del tratamiento. Si la hipotensión se torna sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender DOMANION.

Estenosis aórtica y mitral / miocardiopatía hipertrófica

Como ocurre con otros IECA, DOMANION debe administrarse con precaución a los pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, por ejemplo, estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renal

En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) hay que ajustar la dosis inicial de perindopril según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver sección 4.2) y, luego, en función de la respuesta del paciente al tratamiento. La monitorización rutinaria de los niveles de potasio y de la creatinina forman parte de la práctica médica habitual en estos casos (ver sección 4.8).

La hipotensión que sigue al comienzo del tratamiento con IECA de los pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática puede alterar más la función renal. En esta situación se han descrito casos de fallo renal agudo, normalmente reversible.

Se han comunicado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina en suero normalmente reversibles al retirar el tratamiento en algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un riñón, tratados con IECA. Esto sucede, sobre todo, en pacientes con insuficiencia renal. Si hay hipertensión renovascular, el riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal aumenta. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse con una estrecha supervisión médica con dosis bajas y con un ajuste cuidadoso de dosis. Como el tratamiento con diuréticos puede agravar las circunstancias anteriores, debería retirarse y monitorizar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento con DOMANION.

Algunos pacientes hipertensos aparentemente sin enfermedad renal vascular preexistente han desarrollado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina en suero, generalmente leves y pasajeras, sobre todo cuando se ha administrado DOMANION junto con un diurético. Este hecho es más probable que se produzca en pacientes con insuficiencia renal pre-existente. Puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o DOMANION.

Pacientes en hemodiálisis

Se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados al mismo tiempo con un IECA. En estos casos hay que considerar el uso de una membrana de diálisis diferente o de un agente antihipertensivo perteneciente a un grupo terapéutico diferente.

Trasplante de riñón

No se dispone de experiencia con respecto a la administración de DOMANION a los pacientes con un trasplante renal reciente.

Hipersensibilidad y angioedema

Se han notificado muy raramente angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con IECA, incluido DOMANION (ver sección 4.8). El angioedema puede

ocurrir en cualquier momento del tratamiento. En estas circunstancias, hay que retirar de inmediato DOMANION e iniciar la vigilancia pertinente, que se mantendrá hasta la remisión completa de los síntomas. En estos casos cuando la hinchazón se limite a la cara y a los labios, la reacción suele remitir sin tratamiento, aunque los antihistamínicos alivian los síntomas.

El angioedema asociado con edema de laringe puede resultar mortal. Cuando se afectan la lengua, la glotis o la laringe, y cabe el riesgo de obstrucción respiratoria, se aplicará enseguida un tratamiento urgente, que puede consistir en la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de la permeabilidad de la vía respiratoria. El paciente debe estar bajo una estrecha vigilancia médica hasta que los síntomas hayan remitido de forma completa y permanente.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con IECA pueden presentar un mayor riesgo de angioedema durante el tratamiento con un IECA (ver sección 4.3).

Se ha notificado muy raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaban dolor abdominal (con o sin nauseas o vómitos); en algunos casos no se produjo angioedema facial previo y los niveles de la esterasa C-1 eran normales. El angioedema fue diagnosticado por procedimientos que incluyen scanner abdominal, o ultrasonidos o cirugía y los síntomas se resolvieron después de discontinuar el inhibidor de la ECA. Debe incluirse angioedema intestinal en el diagnostico diferencial de los pacientes que reciben inhibidores de la ECA y que presentan dolor abdominal.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Raramente, pacientes tratados con IECA han presentado reacciones anafilactoides con riesgo vital durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron suspendiendo de forma temporal el tratamiento con IECA antes de cada aféresis.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización

Algunos pacientes tratados con IECA durante el tratamiento desensibilizante (p. ej., veneno de himenópteros) han sufrido reacciones anafilactoides. En estos mismos pacientes estas reacciones se han evitado al suspender de forma temporal los IECA, pero reaparecieron tras una reexposición inadvertida.

Insuficiencia hepática

En raras ocasiones, los IECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica, y progresa hacia necrosis hepática fulminante y (a veces) muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Los pacientes que reciben IECA y desarrollan ictericia o elevaciones llamativas de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y ser sometidos a la vigilancia médica pertinente (ver sección 4.8).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia

En los pacientes tratados con IECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. La neutropenia raramente afecta a los pacientes con función renal normal y sin ninguna complicación. El perindopril se debe utilizar con precaución extrema en pacientes con enfermedad del colágeno vascular, en tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores, sobre todo si hay una insuficiencia renal preexistente. Algunos de estos pacientes han presentado infecciones graves que, en casos aislados, no respondieron al tratamiento antibiótico intensivo. Cuando se administre perindopril a estos pacientes se recomienda monitorizar periódicamente el recuento leucocitario y advertirles para que notifiquen cualquier signo de infección (por ej. dolor de garganta, fiebre).

Raza

Los IECA causan más angioedema en los pacientes de raza negra que de otras razas.

Como sucede con otros IECA, el perindopril podría reducir menos efectivamente la presión arterial de las personas negras que las de raza no negra, posiblemente por la mayor prevalencia de los niveles bajos de renina entre la población negra hipertensa.

Tos

Se ha descrito tos con el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Ésta se caracteriza por una tos no productiva, persistente y que desaparece al suspender el tratamiento. La tos inducida por los IECA debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que inducen hipotensión, DOMANION puede bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. El tratamiento debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica. Si tiene lugar una hipotensión y se atribuye a este mecanismo, se puede corregir mediante aumento de la volemia.

Hiperpotasemia

Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido perindopril. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, acontecimientos concurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, eplerenona, triamtereno, o amilorida), suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados con aumentos del potasio sérico (ej. heparina). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, algunas veces mortales. Si se considera necesario el uso concomitante de perindopril y de alguno de los fármacos antes mencionados, deberán utilizarse con precaución y con una monitorización frecuente del potasio sérico (ver sección 4.5).

Pacientes diabéticos

Durante el primer mes de tratamiento con un IECA hay que vigilar de cerca el control glucémico de los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina. (ver sección 4.5)

Litio

No se recomienda, por lo general, la asociación de litio y perindopril (ver sección 4.5).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal con potasio

En general, no se aconseja la combinación de perindopril con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).

Embarazo

No debe iniciarse durante el embarazo el tratamiento con inhibidores de la ECA. A menos que la continuación del tratamiento con un IECA se considere indispensable, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente, y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos:

Los pacientes tratados con diuréticos y, especialmente, aquellos con disminución de la volemia o del contenido de sal, pueden experimentar una disminución excesiva de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con un IECA. La posibilidad de efectos hipotensores se puede reducir suspendiendo el diurético, aumentando la volemia o el aporte de sal antes de empezar el tratamiento con dosis bajas y progresivas de perindopril.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal con potasio:

Pese a que el potasio sérico suele mantenerse dentro de límites normales, algunos pacientes tratados con perindopril pueden sufrir hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio y los sucedáneos de la sal que contienen potasio aumentan, a veces, el potasio sérico en grado significativo. Por eso, se desaconseja la combinación de perindopril con los medicamentos citados (ver sección 4.4). Si estuviera indicado el uso concomitante debido a una hipopotasemia confirmada, se administrarán con precaución y bajo frecuente supervisión del potasio sérico.

Litio:

Se han notificado incrementos reversibles en las concentraciones séricas del litio así como toxicidad durante la administración conjunta de litio con los IECA. El uso concomitante de los diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por el litio y potenciar el riesgo, ya elevado, de toxicidad por litio con la administración de los IECA. Se desaconseja el uso de perindopril con litio, pero si hubiera necesidad de administrar esta asociación, se vigilarán cuidadosamente los valores séricos del litio (ver sección 4.4).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico en dosis > 3 g/día:

La administración de inhibidores de la ECA de forma simultánea con antiinflamatorios no esteroideos (p.ej. acido acetil salicílico a dosis antiinflamatoria, inhibidores de la COX-2 y antiinflamatorios no esteroideos no selectivos), puede reducir el efecto antihipertensivo. El uso concomitante de inhibidores de la ECA con AINE puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo un posible fallo renal, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con una función renal deficiente preexistente. La asociación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos.

Los pacientes deben ser hidratados adecuadamente y debe considerarse un seguimiento de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y después de forma periódica.

Antihipertensivos y vasodilatadores:

El uso concomitante de estos agentes puede potenciar los efectos hipotensores del perindopril. La administración simultánea de nitroglicerina y de otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir todavía más la presión arterial.

Antidiabéticos:

Los estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de IECA y antidiabéticos (insulina, antidiabéticos orales) puede aumentar el efecto hipoglucemiante, con el riesgo consiguiente de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable en las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Acido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueantes y nitratos:

El perindopril se puede usar junto con el ácido acetilsalicílico (cuando se utilice como trombolítico), los trombolíticos, los betabloqueantes y/o los nitratos.

Antidepresivos tricíclicos/ Antipsicóticos / Anestésicos:

El uso concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con los IECA puede reducir aún más la presión arterial (ver sección 4.4).

Simpaticomiméticos:

Los simpaticomiméticos pueden disminuir los efectos antihipertensivos de los IECA.

Oro:

Raramente se han comunicado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, naúseas, vómitos e hipotensión) en pacientes tratados con oro por vía inyectable (aurotiomalato de sodio) y con tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA incluyendo perindopril.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:

La evidencia epidemiológica relativa al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere indispensable la continuación del tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a IECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo inducen fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3). Se recomienda una exploración ecográfica de la función renal y del cráneo si se ha producido una exposición a inhibidores de la ECA desde el segundo trimestre de embarazo. Se debe realizar una observación estrecha en relación a hipotensión en lactantes cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia:

Debido a que no hay información disponible sobre el uso de DOMANION durante la lactancia, no se recomienda DOMANION y son preferibles tratamientos alternativos con medicamentos que tengan un perfil de seguridad mejor establecido durante la lactancia, especialmente durante la lactancia en recién nacidos o lactantes prematuros.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

DOMANION no tiene influencia directa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero en algunos pacientes pueden aparecer reacciones individuales relacionadas con una menor presión arterial, en particular al inicio del tratamiento o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos.

Por ello la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede estar alterada.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia:

Muy Frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100, <1/10); Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); Raras (>1/10.000, <1/1000); Muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy raramente se han notificado descensos de la hemoglobina y del hematocrito, trombocitopenia, leucopenia y neutropenia, así como casos de agranulocitosis o pancitopenia. En los pacientes con deficiencia congénita de G-6PDH se han descrito casos muy raros de anemia hemolítica (ver sección 4.4).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuencia no conocida: hipoglucemia (ver secciones 4.4 y 4.5).

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: trastornos del estado de ánimo o del sueño

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: cefalea, mareos, vértigo, parestesia Muy raros: confusión

Trastornos oculares:

Frecuentes: alteraciones visuales

Trastornos del oído y del laberinto:

Frecuentes: acúfenos

Trastornos cardiacos:

Muy raros: arritmia, angina de pecho e infarto de miocardio posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en los pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4).

Trastornos vasculares:

Frecuentes: hipotensión y efectos relacionados con la hipotensión

Muy raros: ictus, posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en los pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4)

Frecuencia no conocida: vasculitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes: tos, disnea

Poco frecuentes: broncospasmo

Muy raros: neumonía eosinófila, rinitis

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, disgeusia, dispepsia, diarrea, estreñimiento Poco frecuentes: sequedad de boca Muy raros: pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:

Muy raros: hepatitis citolítica o colestásica (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: erupción, prurito

Poco frecuentes: angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe, urticaria (ver sección 4.4).

Muy raros: eritema multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes: calambres musculares

Trastornos renales y urinarios:

Poco frecuentes: insuficiencia renal Muy raros: insuficiencia renal aguda

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuentes: impotencia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes: astenia Poco frecuentes: sudoración

Exploraciones complementarias:

Pueden producirse aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina plasmática e hiperpotasemia que revierten con la suspensión del tratamiento, especialmente en presencia de insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión renovascular. Raramente se han notificado elevaciones de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina sérica.

Ensayos clínicos:

Durante el periodo de aleatorización del estudio EUROPA, sólo se recogieron reacciones adversas graves. Pocos pacientes experimentaron reacciones adversas graves: 16 (0,3%) de los 6.122 pacientes tratados con perindopril y 12 (0,2%) de los 6.107 pacientes del grupo placebo. En los pacientes tratados con perindopril, se observó hipotensión en 6 pacientes, angiodema en 3 pacientes y paro cardíaco repentino en 1 paciente. Un mayor número de pacientes tratados con perindopril 6,0% (n=366) abandonó el tratamiento debido a tos, hipotensión u otra intolerancia en comparación con el grupo placebo, 2,1% (n=129).

4.9 Sobredosis

Se dispone de datos limitados sobre la sobredosis en humanos. Los síntomas asociados con la sobredosis de IECA consisten en hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado de la sobredosis consiste en la infusión intravenosa de una solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición de shock. Si están disponibles puede también considerarse el tratamiento con infusión de angiotensina II y/o catecolaminas por vía intravenosa. Para eliminar el perindopril de la circulación general se recurre a la hemodiálisis. (ver sección 4.4). Para bradicardia resistente al tratamiento está indicada la colocación de un marcapasos. Hay que vigilar en todo momento las constantes vitales, los electrolitos séricos y las concentraciones de creatinina.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la ECA, monofármacos. Código ATC: C09A A 04

El perindopril es un inhibidor de la enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II (enzima convertidora de la angiotensina, ECA). La enzima convertidora, o cinasa, es una exopeptidasa que transforma la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II y descompone, asimismo, la sustancia vasodilatadora bradicinina en un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA determina un descenso de la angiotensina II plasmática que aumenta la actividad de la renina plasmática (por inhibición del circuito de retroalimentación negativa de liberación de renina) y disminuye la secreción de aldosterona. Como la ECA inactiva la bradicinina, su inhibición también aumenta la actividad de los sistemas circulantes y locales de calicreína-cinina (y, en consecuencia, la activación del sistema de prostaglandinas). Es posible que este mecanismo contribuya al efecto hipotensor de los IECA y sea responsable, en parte, de algunos efectos secundarios (p. ej. tos).

El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Los otros metabolitos no muestran inhibición in vitro de la ECA.

Hipertensión:

El perindopril actúa sobre todos los tipos de hipertensión: leve, moderada y grave; se observa un descenso de las presiones arteriales sistólica y diastólica en decúbito supino y en bipedestación.

El perindopril reduce la resistencia vascular periférica, con lo que disminuye la presión arterial. En consecuencia, el flujo sanguíneo periférico se eleva y no se modifica la frecuencia cardiaca.

El flujo sanguíneo renal aumenta por norma, mientras que la tasa de filtración glomerular (GFR) no suele modificarse.

La máxima actividad antihipertensiva se alcanza de 4 a 6 horas después de administrar una dosis única y se mantiene durante al menos 24 horas: los efectos mínimos se corresponden con el 87-100% de los máximos.

La presión arterial desciende con rapidez. Si el paciente responde, la normalización se obtiene antes de un mes y se mantiene sin que aparezca taquifilaxia.

La retirada del tratamiento no induce ningún efecto de rebote.

El perindopril reduce la hipertrofia ventricular izquierda.

El perindopril posee efectos vasodilatadores probados para la especie humana; mejora la elasticidad de las grandes arterias y reduce la relación media: luz de las pequeñas arterias.

Cuando se administra tratamiento adyuvante con un diurético tiazídico se obtiene un efecto aditivo de tipo sinérgico. La asociación de un IECA con una tiazida también reduce el riesgo de hipopotasemia inducido por el tratamiento diurético.

Insuficiencia cardiaca:

DOMANION reduce el trabajo cardiaco al disminuir la precarga y la poscarga.

Los estudios en pacientes con insuficiencia cardiaca han demostrado lo siguiente:

-    descenso de las presiones de llenado de ambos ventrículos,

-    disminución de las resistencias vasculares periféricas totales,

-    aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco.

En los estudios comparativos, la administración inicial de 2 mg de DOMANION a pacientes con insuficiencia cardiaca leve o moderada no se asoció con ningún descenso significativo de la presión arterial, en comparación con placebo.

Pacientes con enfermedad coronaria estable:

El estudio EUROPA es un ensayo clínico multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo con una duración de 4 años.

Doce mil doscientos dieciocho (12.218) pacientes con edades superiores a 18 años fueron aleatorizados a 8 mg de perindopril (n=6.110) o placebo (n=6.108).

La población del ensayo tenía signos de enfermedad arterial coronaria sin manifestaciones clínicas de insuficiencia cardiaca. En total, el 90% de los pacientes tenía antecedentes de infarto de miocardio y/o una revascularización coronaria. La mayoría de los pacientes recibió la medicación de estudio añadida al tratamiento convencional que incluía antiagregantes plaquetarios, hipolipemiantes y beta-bloqueantes.

El criterio principal de eficacia fue una variable combinada compuesta por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardíaco con reanimación. El tratamiento con 8 mg de perindopril una vez al día, consiguió una reducción absoluta significativa de 1,9% (reducción del riesgo relativo del 20%, 95%IC [9,4; 28,6] - p<0,001) en la variable principal.

En los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta del 2,2%, en la variable principal en comparación con el placebo, que se correspondió con una reducción del riesgo relativo del 22,4% (95%IC [12,0; 31,6] - p<0,001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral, la absorción de perindopril es rápida y su concentración máxima se alcanza antes de 1 hora. La semivida plasmática de perindopril es de 1 hora.

Perindopril es un profármaco. El veintisiete por ciento de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sanguínea como el metabolito activo perindoprilato. Además del peridoprilato activo, perindopril genera cinco metabolitos, todos inactivos. La concentración plasmática máxima de perindoprilato se alcanza al cabo de 3 a 4 horas.

Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, perindopril terbutilamina debe administrarse por vía oral en una dosis diaria única, por la mañana, antes del desayuno.

Se ha demostrado una relación lineal entre las dosis de perindopril y su exposición plasmática.

El volumen de distribución del perindoprilato no ligado es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20%, fundamentalmente a la enzima convertidora de angiotensina, pero es dependiente de la concentración.

Perindoprilato se excreta en la orina y la semivida eficaz de la fracción no ligada es de aproximadamente 17 horas, alcanzando el estado estacionario antes de 4 días.

La eliminación de perindoprilato está disminuida en los ancianos y también en pacientes con insuficiencia renal o cardiaca. Conviene ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal, según el grado de alteración (aclaramiento de creatinina).

El aclaramiento del perindoprilato durante la diálisis corresponde a 70 ml/min.

La cinética de perindopril se ve modificada en caso de cirrosis: el aclaramiento hepático de la molécula precursora se reduce a la mitad. No obstante, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye y, por tanto, no se precisa ningún ajuste de dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad crónica oral (ratas y monos), el órgano diana es el riñón, con una alteración reversible.

No se ha observado mutagenicidad en estudios in vitro o in vivo.

Los estudios toxicológicos de reproducción (ratas, ratones, conejos y monos) no mostraron signos de embriotoxicidad o teratogenicidad. Sin embargo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como clase, han mostrado inducir efectos adversos en la fase final del desarrollo fetal, resultando en muerte fetal y efectos congénitos en roedores y conejos: se han observado lesiones renales y un aumento en la mortalidad peri y postnatal.

No se ha observado carcinogenicidad en estudios a largo plazo en ratas y ratones.

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina Lactosa monohidrato Sílice coloidal hidrófoba Estearato de magnesio

Laca alumínica de complejos cúpricos de clorofilinas

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez 2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C

6.5    Naturaleza y contenido del envase Blisters de PVC/aluminio.

7,    10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120 o 500 comprimidos por carton Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Les Laboratoires Servier,

50, rue Carnot,

92284 Suresnes Cedex, Francia

8.    NUMERO(S) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

70382

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION /RENOVACION AUTORIZACIÓN

Enero 2009

10.    FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO Septiembre 2009

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios