Docefrez 20 Mg Polvo Y Disolvente Concentrado Para Solucion Para Perfusion Efg
Información obsoleta, busque otro
Docefrez 20 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión.
2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial de dosis única de Docefrez 20 mg polvo contiene 20 mg de docetaxel (anhidro). Una vez reconstituido, 1 ml de concentrado contiene 24 mg de docetaxel (anhidro).
Excipientes: el disolvente contiene 35,4% (p/p) de etanol.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
Polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión.
Docefrez en combinación con doxorubicina y ciclofosfam tratamiento de pacientes con:
• cáncer de mama operable con afectación ganglionar.
• cáncer de mama operable sin afectación ganglionar.
Polvo blanco liofilizado.
El disolvente es una solución viscosa, clara e incolora.
rable i
ida está indicado como coadyuvante para el
En pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar, el tratamiento adyuvante debe estar restringido a pacientes candidatos de recibir quimioterapia de acuerdo a los criterios internacionalmente establecidos para el tratamiento inicial del cáncer de mama precoz (ver sección 5.1).
Docefrez en combinación con doxorubicina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente terapia citotóxica para esta enfermeda
Docefrez, utilizado en monoterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado tras el fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia administrada previamente debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.
ocefrez en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han sido tratados previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica.
Docefrezen combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.
Cáncer de pulmón no microcítico
Docefrez está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, metastásico o localmente avanzado, tras el fracaso de la quimioterapia previa.
Docefrez en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, localmente avanzado o metastásico, no resecable, que no han sido tratados previamente con quimioterapia para esta enfermedad.
Cáncer de próstata
Docefrez en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacient con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas.
Adenocarcinoma gástrico
nto de
es
Docefrez en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unió gastroesofágica, que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica.
Cáncer de cabeza y cuello
Docefrez en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indi* inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cue
4.2 Posología y forma de administración
El uso de docetaxel debe estar restringido a unidades quimioterapia citotóxica y sólo deber ser administrado en quimioterapia anticancerosa (ver sección 6.6).
Dosis recomendada
ello lo
cado para e localment
edad m
a el tratamiento de mente avanzado.
ecializadas en la administración de jo la supervisión de un médico especializado
o mic
Para el cáncer de mama, de pulmón no microcítico, gástrico y de cabeza y cuello, puede utilizarse la premedicación que consiste en un corticosteroide oral, tal como dexametasona 16 mg al día (ej, 8 mg dos veces al día) durante tres días comenzando el primer día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicada (ver sección 4.4). Para reducir el riesgo de toxicidad hematológica, se puede utilizar G-CSF como profilaxis.
Para el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.4).
Docetaxel se administra como una perfusión durante 1 hora cada tres semanas.
de mama
ratamiento en adyuvancia de cáncer de mama operable con y sin afectación ganglionar, la rsis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de ioxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida cada 3 semanas durante 6 ciclos (tratamiento TAC) (ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).
Para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, la posología recomendada para docetaxel en monoterapia es 100 mg/m2. En tratamiento en primera línea, se suministran 75 mg/m2 de docetaxel en terapia combinada con doxorubicina (50 mg/m2).
En combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m2 cada 3 semanas, con administración semanal de trastuzumab. En el estudio pivotal, la perfusión inicial de docetaxel comenzó al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab. Las dosis posteriores de docetaxel fueron administradas inmediatamente después de finalizar la perfusión de trastuzumab, si la dosis anterior de
trastuzumab era bien tolerada. Para la posología y administración de trastuzumab, consultar la ficha técnica de trastuzumab.
En combinación con capecitabina, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 cada tres semanas, combinado con capecitabina en dosis de 1.250 mg/m2 dos veces al día (dentro de los 30 minutos siguientes a una comida), durante 2 semanas seguido de 1 semana de descanso. Para el cálculo de la dosis de capecitabina de acuerdo con el área corporal, consultar la ficha técnica de capecitabina.
Cáncer de pulmón no microcítico
a
como agente único. inua, 5 m
En pacientes que no han recibido nunca quimioterapia previa, tratados para el cáncer de pulmón no microcítico, la pauta posológica recomendada es de 75 mg/m2 de docetaxel, seguido inmediatamente de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 30-60 minutos. Para un tratamiento después de fracasar un quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es de 75 mg/m2
Cáncer de _próstata
mg de
La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2' Se administrarán, de forma conti prednisona o prednisolona por vía oral, dos veces al día (ver sección 5.1).
\
Adenocarcinoma gástrico
La dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de
cisplatino, en perfusión de 1 a 3 horas (ambas sólo en el día 1), seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al final de la perfusión con cisplatino.
El tratamiento se repetirá cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada debido a la administración de cisplatino. Se debe emplear G-CSF en profilaxis, para reducir el riesgo de toxicidad hematológica (ver también Ajustes de dosis durante el tratamiento).
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Cáncer de cabeza y cuello
n tam dnatadme
Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada (previa y posteriormente a la administración de cisplatino). Se puede emplear G-CSF en profilaxis para reducir el riesgo de toxicidad hematológica. En los ensayos TAX 323 y TAX 324, todos los pacientes del brazo que recibían docetaxel recibieron también antibióticos como profilaxis.
• Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) no operable y localmente avanzado, la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, durante 1 hora, en el día 1, seguido de 750 mg/m2 de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua durante 5 días. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.
• Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX 324)
Para el tratamiento de inducción del carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado (técnicamente no resecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía o con el fin de conservar los órganos), la dosis recomendada es 75 mg/m2 de docetaxel en 1 hora de perfusión en el día 1, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino, administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas,
lo de 1000 mg/m2/día de 5-fluorouracilo al día, administrado en perfusión continua desde el día el día 4. El tratamiento se administrará cada 3 semanas en 3 ciclos. Después de la ioterapia, los pacientes deben recibir quimioradioterapia.
Para las modificaciones de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas correspondientes.
Ajustes de dosis durante el tratamiento
General
No se debe administrar docetaxel hasta que el recuento de neutrófilos sea > 1.500 células/mn^En pacientes que hayan presentado neutropenia febril, neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas o neuropatía periférica grave durante la terapia con docetaxel, se debe reducir la dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/ m2 y/o de 75 mg/m2 a 60 mg/m2. Si el paciente continúa experimentando estas reacciones con 60 mg/m2, el tratamiento debe interrumpirse.
Terapia adyuvante para cáncer de mama
&
En pacientes que reciban docetaxel-doxorubicina y ciclofosfamida (TAC) como terapia adyuvante para cáncer de mama, debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria. En los pacientes que presenten neutropenia febril y/o infección neutropénica, la dosis de docetaxel se debe reducir a 60 mg/m2 para todos los ciclos posteriores (ver secciones 4.4 y 4.8). A los pacientes que desarrollen estomatitis grado 3 ó 4 se les debe reducir la dosis a 60 mg/m2.
En combinación con cisplatino
En los pacientes cuya dosis inicial de docetaxel sea de 75 mg/m2 en combinación con cisplatino, y cuyo punto más bajo de recuento de plaquetas durante el ciclo anterior de terapia sea < 25000 células/mm3, o en los pacientes que han presentado neutropenia febril, o en los pacientes con toxicidades no hematológicas graves, se debe reducir la dosis de docetaxel a 65 mg/m^^nSos siguientes ciclos. Para los ajustes de dosis de cisplatino, ver la ficha técnica correspondiente.
i
pecitabin 2, que co
En combinación con capecitabina
• Para los ajustes de dosis de capecitabina, ver la ficha técnica de cap
• En pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad en Grado 2, que continúe en el momento del siguiente tratamiento de docetaxel/capecitabina, se debe retrasar la administración hasta que se haya resuelto a Grado 0-1, volviendo al 100% de la dosis original.
• En pacientes que desarrollan toxicidad en Grado 2 por segunda vez, o toxicidad en Grado 3 por primera vez, en cualquier momento del ciclo de tratamiento, la administración debe retrasarse hasta que se haya resuelto a Grado 0-1, y después continuar el tratamiento con 55 mg/m2 de docetaxel.En caso de aparición de subsiguientes toxicidades o toxicidad en Grado 4, interrumpir la administración de docetaxel.Para las modificaciones posológicas de trastuzumab, ver la ficha
técnica de trastuzumab.
En combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo
Si se produce un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar del uso de G-CSF, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Si a continuación aparecen complicaciones relacionadas con neutropenia, se debe reducir la dosis de docetaxel de 60 a 45 mg/m2. En caso de trombocitopenia Grado 4, se debe reducir la dosis de docetaxel de 75 a 60 mg/m2. Los pacientes no deben ser tratados de nuevo con ciclos posteriores de docetaxel hasta que los neutrófilos se recuperen a un nivel mayor de 1.500 células/mm3 y las plaquetas se recuperen a un nivel >100.000 células/mm^Ajiratamiento se suspenderá si estas toxicidades persisten.(Ver sección 4.4) Las modificaciones de dosis recomendadas para las toxicidades en pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU) son:
|
Toxicidad |
Ajuste de dosis |
|
Diarrea grado 3 |
Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel |
|
Diarrea grado 4 |
Primer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel y de 5-FU Segundo episodio: suspender el tratamiento |
|
Estomatitis/mucositis grado 3 |
Primer episodio: reducir un 20% la dosis de 5-FU Segundo episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos siguientes. Tercer episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel |
|
Estomatitis/mucositis grado 4 |
Primer episodio: suspender sólo el 5-FU, en todos los ciclos siguientes. Segundo episodio: reducir un 20% la dosis de docetaxel |
Para los ajustes de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver las fichas técnicas correspondientes.
En el estudio pivotal de CECC, en los pacientes que presentaron neutropenia complicada (incluida neutropenia prolongada, neutropenia febril, o infección), se aconsejó utilizar G-CSF para proporcionar una cobertura profiláctica (por ejemplo, días 6-15) en los siguientes ciclos.
Poblaciones especiales:
Pacientes con alteración hepática
En base a los datos farmacocinéticos con docetaxel a una dosis de 100 mg/m2 en monoterapia, en pacientes que tengan elevaciones tanto de los valores de las transaminasas (GOT y/o GPT) superiores a 1,5 veces el límite superior del rango normal como de los valores de fosfatasa alcalina superiores a 2,5 veces el límite superior del rango normal, la posología recomendada de docetaxel es de 75 mg/mC^% (ver secciones 4.4 y 5.2) En aquellos pacientes con valores de bilirrubina sérica > límite superior del rango normal y/o valores de GOT y GPT > 3,5 veces el límite superior del rango normal asociado con valores de fosfatasa alcalina > a 6 veces el límite superior del rango normal, no puede recomendarse ninguna reducción de la dosis y el docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT > a 1,5 veces el límite superior del rango normal, asociado con valores de fosfatasa alcalina > a 2,5 veces el límite superior del rango normal y bilirrubina > a 1 vez el límite superior del rango normal; en estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado. No disponemos de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.
Población pediátrica
carcinoma nasofaríngeo en niños de 1
Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de Docef mes hasta 18 años de edad.
, las indicaciones de cáncer de mama, cáncer ia gástrico y cáncer de cabeza y cuello, sin io de tipo II y III.
Docefrez no debe utilizarse en la población pediátr de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, ca incluir el carcinoma nasofaríngeo menos diferenc
Doce de da
Pacientes de edad avanzada En base a los datos farmacocinético pacientes de edad avanzada.
Cuando se administra en com recomienda una reducción inicia capecitabina).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al pr
Docetaxel no de células/mm3.
os en esta población, no hay instrucciones especiales para su uso en
ción con capecitabina, en pacientes a partir de los 60 años de edad se e la dosis de capecitabina al 75% (ver la ficha técnica de
principio activo o a alguno de los excipientes. ebe ser utilizado en pacientes con recuento basal de neutrófilos < a1.500
etaxel no debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia hepática severa, dado que no se dispone datos al respecto (ver secciones 4.2 y 4.4).
Las contraindicaciones de otros fármacos se aplican asimismo cuando se combinan con docetaxel.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
En cánceres de mama y de pulmón no microcítico, la premedicación con un corticosteroide oral, como dexametasona 16 mg por día (8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la
retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer de próstata, la premedicación es oral 8 mg de dexametasona, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.2).
Hematología
La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El nivel más bajo de neutrófilos ocurre a una mediana de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse una monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos completos a todos los pacientes que reciban docetaxel. Los pacientes serán tratados de nuevo con docetaxel cuan la recuperación de los niveles de neutrófilos sea > a 1.500 células/mm? (ver sección 4.2).
terapia
do
En caso de neutropenia grave (< 500 células/mm3 durante 7 o más días) durante un ciclo de la ten con docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis en ciclos posteriores o el uso de medidas apropiadas (ver secci°n4'2)'
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se produjo una menor incidencia de neutropenia febril e infección neutropénica cuando recibieron G-CSF en profilaxis. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgo de neutropenia con complicaciones (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciban TCF deben ser vigiladosmuy de cerca (ver secciones 4.2 y 48).
En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con neutropenia febril y/o infección neutropénica se desarroll
doxorubi
icina y ciclofosfamida (TAC), la menor índice cuando los pacientes recibieron G-CSF en profilaxis primaria. Debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria para los pacientes de cáncer de mama que reciben terapia adyuvante con TAC, para reducir el riesgo de una neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben TAC deben ser estrechamente vigilados (ver secciones 4.2 y 4.8).
O
.o
Reacciones de hipersensibilidad
Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deberán ser vigilados muy de cerca, especialmente durante la primera y la segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncoespasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores, como sofocos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves como hipotensión grave, broncoespasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado. Los pacientes que desarrollen reacciones graves de hipersensibilidad no deberán volver a ser tratados con docetaxel.
utánea bservado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los con edema seguido de descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupciones seguidas de descamación que han conducido a la interrupción o supresión del tratamiento con docetaxel (ver sección 4.2).
Retención de líquidos
Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente monitorizados.
Pacientes con insuficiencia hepática
En pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, que presenten niveles de transaminasas séricas (GOT y/o GPT) superiores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, junto con niveles de fosfatasa alcalina sérica superiores a 2,5 veces el límite superior del rango normal, existe un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves tales como muertes tóxicas incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que puede ser mortal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por tanto, la dosis recomendada de docetaxel en aquellos pacientes con elevados niveles de marcadores de la función hepática es de 75 mg/m2 y se controlarán los niveles de dichos marcadores al comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo (ver sección 4.2). En pacientes con bilirrubina sérica > al límite superior del rango normal y/o GOT y GPT > a 3,5 veces el limite superior del rango normal junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina > a 6 veces el límite superior del rango normal, no se puede recomendar una reducción de la dosis y el docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado.
En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT > a 1,5 veces el límite superior del rango normal, asociado con valores de fosfatasa alcalina > a 2,5 veces el límite superior del rango normal y bilirrubina > 1 vez el límite superior del rango normal; en estos pacientes no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicadoNo se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.
.a
Pacientes con insuficiencia renal
No se dispone de datos en pacientes con la función renal gravi
Sistema nervioso
El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave re
vemen
alterada tratados con docetaxel.
quiere
una reducción de la dosis (ver sección 4.2).
Toxicidad cardiaca
que re
Se ha descrito fallo cardíaco en pacientes que reciben docetaxel en combinación con trastuzumab, particular después de quimioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser de moderado a grave y se ha asociado con muerte (ver sección 4.8).
Cuando los pacientes son susceptibles de tratamiento con docetaxel en combinación con trastuzumab, deben someterse a una evaluación cardiaca basal. La función cardiaca debe ser monitorizada incluso durante el tratamiento (por ej., cada tres meses) para facilitar la identificación de los pacientes que ^ _ una ^ — Paramás ^ ^ .e
jmbres como mujeres deberán tomar medidas anticonceptivas durante el tratamiento, y en el hombres, al menos en los seis meses siguientes a su finalización (ver sección 4.6).
Otras
P
N
Prec
Ta
cas
auciones adicionales de empleo en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama
en
Neutropenia comprometida
Debe considerarse el uso de G-CFS y una reducción de la dosis en los pacientes que presenten neutropenia comprometida (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección) (ver sección 4.2).
Reacciones gastrointestinales
Síntomas tempranos como dolor y sensibilidad abdominal, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valorados y tratados de forma inmediata.
Fallo cardiaco congestivo
Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de fallo cardiaco congestivo durante la terapia y durante el periodo de seguimiento.
Leucemia
En los pacientes tratados con docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), se requiere un seguimiento hematológico por el riesgo de mielodisplasia o leucemia mieloide.
Pacientes con 4 ó + nodulos La relación beneficio/riesgo para TAC en pacientes con 4 ó + nódulos no está completamente definí en el análisis intermedio (ver sección 5.1).
da
Pacientes de edad avanzada Los datos disponibles en pacientes mayores de 70 años de edad en tratamiento con docetaxel combinado con doxorubicina y ciclofosfamida son escasos.
er de p
De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un estudio de cáncer de próstata, 209 pacientes tenían 65 o más años y 68 pacientes eran mayores de 75. En pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas, la tasa de incidencia de aparición de cambios en las uñas relacionada con el tratamiento aumentó en un > 10% en pacientes de 65 años de edad o fue incluso superior en comparación con los pacientes más jóvenes. La incidencia de aparición de fiebre, diarrea, anorexia y edema periférico relacionados con el tratamiento fue un > 10% superior en pacientes de 75 años o más frente a los de menos de 65 años.
De los 300 pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II), 74 tenían al menos 65 años de edad y 4 pacientes tenían al menos 75 años. La incidencia de reacciones adversas graves fue mayor en los pacientes mayores frente a los pacientes más jóvenes. La incidencia de los siguientes efectos adversos (de todos los grados): letargo, estomatitis, infección neutropénica, fue > 10% mayor en los pacientes de 65 años o más que en los pacientes más jóvenes. Los pacientes de edad avanzada tratados con TCF deben ser estrechamente vigilados.
Etanol
en ser es
Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), inferiores a 100 mg por dosis.
Interacción con otros medie
n mostrado unta de
P450-3A, (y por tanto pueden inhibir competitivamente la enzima), como la ciclosporina, la terfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por tanto, se impone precaución cuando los pacientes se traten conjuntamente con estos medicamentos, dado que existe un potencial de interacción significativa.
del docetaxel a proteínas es elevada (> 95%). Aunque no se han investigado formalmente las
tales interacciones in vivo del docetaxel con productos médicos administrados conjuntamente, las eracciones in vitro con agentes con fuerte unión a proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoina, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico, no afectan a la unión del docetaxel a proteínas. Además la dexametasona no afecta a la unión del docetaxel a proteínas. El docetaxel no afecta a la unión de la digoxina a proteínas.
icamentos y otras formas de interacción
1 o que el metabolismo del docetaxel puede ser modificado por la
Estudios in vitro han
administración conjunta de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo
La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se ve afectada por su administración conjunta. Datos escasos procedentes de un estudio no controlado sugieren una interacción entre docetaxel y carboplatino. Cuando está en combinación con docetaxel, el aclaramiento de carboplatino es un 50% mayor que el valor obtenido con carboplatino en monoterapia.
La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. El docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisona induce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.
Docetaxel se debe administrar con precaución en pacientes que estén recibiendo de forma concomitante inhibidores potentes del CYP3A4 (por ej., inhibidores de la proteasa como ritonavir, antifúngicos azólicos como ketoconazol o itraconazol). Un estudio de interacción de fármacos realizado en pacientes que recibieron ketoconazol y docetaxel mostró que el aclaramiento de docetaxel se reduce a la mitad a causa del ketoconazol, probablemente porque el CYP3A4 interviene en el metabolismo de docetaxel como vía metabólica principal (única). Puede aparecer una reducción en tolerancia de docetaxel, incluso a dosis bajas.
4.6 Embarazo y lactancia
No hay información sobre el uso del docetaxel en mujeres embarazadas. El docetaxe ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reduce la fertilidad en las ratas. A:
a
l ha demo l igual
ostrado que otros
productos médicos citotóxicos, el docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, el docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo, a menos que se indique expresamente lo contrario a menos que esté claramente indicado.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción:
taxel debe
Las mujeres en edad fértil que estén en tratamiento con docetaxel deben ser advertidas de que deben evitar quedarse embarazadas y, si ello ocurriera, deben informar inmediatamente al médico que las
trata.
ión dur
Debe utilizarse un método efectivo de anticoncepción durante el tratamiento. En estudios no clínicos, docetaxel tiene efectos genotóxicos y puede alterar la fertilidad masculina (ver sección 5.3). Por lo tanto, se recomienda los hombres tratados con docetaxel no tengan descendencia durante y hasta 6 meses después del tratamiento y que soliciten consejo sobre conservación de esperma antes del tratamiento.
El docetaxel es una debido a reacciones durante el trat
Lactancia:
lipofílica pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto, potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe ser interrumpida docetaxel.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
4L.
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido en:
1312 y 121 pacientes que recibieron 100 mg/m2 y 75 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, respectivamente.
258 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina.
406 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino.
92 pacientes tratados con docetaxel en combinación con trastuzumab.
255 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con capecitabina.
332 pacientes que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se presentan las reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento). 1276 pacientes (744 de TAX 316 y 532 de GEICAM 9805) que recibieron docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).
,Oity
Estas reacciones se describen utilizando el Criterio de Toxicidad Común (NCI Common Toxicity Criteria; grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4), los términos COSTART y MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000): frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
♦son: neutropenia (que ajo fue de 7 días y la de 7 días), anemia, alopecia, acciones adversas de docetaxel entes quimioterápicos.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para doceta fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el pu mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/ náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad puede aumentar cuando se administra en combinación con o
Para la combinación con trastuzumab, se presentan r notificadas en >10%. Se produjo una mayor incide:
es adversas (de todos los grados) e reacciones adversas graves (40% frente a a 23%) en el grupo tratado con la asociación a de docetaxel.
31%) y de reacciones adversas de Grado 4 (34% freni con trastuzumab, en comparación con la monoterapia
En combinación con capecitabina, se presentan los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento (> 5%) notificados en un estudio fase III en pacientes con cáncer de mama que no responden al tratamiento con antraciclina (ver Ficha técnica de capecitabina).
Se han observado con frecuencia las siguientes reacciones adversas con docetaxel:
Trastornos del sistema inmune
unológico
T
Las reacciones de hipersensibilidad aparecieron generalmente pocos minutos después del comienzo de la perfusión con docetaxel y fueron, generalmente, de leves a moderadas. Los síntomas notificados con mayor frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito, rigidez torácica, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofríos por el fármaco. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensión y/o broncoespasmo o rash/eritema generalizado (ver sección 4.4).
Trast
stornos del sistema nervioso
El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4). Los signos neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o dolor con sensación de quemazón. Los signos neuromotores se caracterizan, primordialmente, por debilidad.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Se han observado reacciones cutáneas reversibles y se consideraron generalmente como de leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por rash, incluyendo erupciones localizadas, principalmente en manos y pies (incluido el síndrome mano-pie grave), aunque también en los brazos, cara o tórax y se asociaron con frecuencia a prurito. Generalmente, las erupciones aparecieron en la semana después de la perfusión de docetaxel. Menos frecuentemente, se observaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que raramente ocasionaron la interrupción o suspensión del tratamiento con docetaxel (ver secciones 4.2 y 4.4) Los trastornos graves en las uñas se caracterizan por hipo- o hiperpigmentación y algunas veces dolor y onicolisis.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
n y
encia y en
Las reacciones en el lugar de la perfusión fueron generalmente leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de la venaSe ha comunicado retención de líquidos, incluyendo casos de edema periférico y, con menor frecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico, generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 o más kg. La retención de líquidos es acumulativa en inciden gravedad (ver sección 4.4).
Docetaxel 100 mg/m en monoterapia
|
Sistema de clasificación de órganos MedDRA |
Reacciones adversas muy frecuentes |
_ft_k_ Reacciones adversas frecuentes |
Reacciones adversas poco frecuentes |
|
Infecciones e infestaciones |
Infecciones (G3/4:5,7%; incluidas septicemia y neumonía, mortales en el 1,7%) |
Infección asociada a la neutropenia G4 (G3/4:4,6%) | |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia (G4:76,4%) Anemia (G3/4:8,9%): neutropenia febril ^ |
Trombocitopenia (G4: 0,2%) | |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad (G3/4:5,3%) | ||
|
Trastornos del metabolismo y la nutrición |
Anorexia | ||
|
Trastornos del sistema nervioso |
Neuropatía sensorial periférica (G3: 4,1%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 4%); Disgeusia (grave: 0,07%) | ||
|
Trastornos cardíacos |
Arritmina (G3/4:0,7%) |
Fallo cardíaco | |
|
Trastornos vasculares er |
Hipotensión; Hipertensión; Hemorragias | ||
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Disnea (grave: 2,7%) | ||
|
Trastornos gastrointestinales |
Estomatitis (G3/4: 5,3%); Diarrea (G3/4: 4%); Náuseas (G3/4: 4%); Vómitos (G3/4: 3%) |
Estreñimiento (grave: 0,2%); Dolor abdominal (grave: 1%); Hemorragia gastrointestinal (grave: 0,3%) |
Esofagitis (grave: 0,4%) |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia; Reacciones cutáneas (G3/4: 5,9%); Alteraciones de las uñas (grave: 2,6%) | ||
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Mialgia (grave: 1,4%) |
Artralgia | |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Retención de líquidos (grave: 6,5%); Astenia (grave: 11,2%); Dolor |
Reacción en la zona de perfusión; Dolor torácico no cardiaco (grave: 0,4%) | |
|
Exploraciones complementarias |
Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (>5%); Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (>4%): Aumento de AST G3/4 (>3%), aumento de ALT G3/$ (<2%) |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Raros: Episodios hemorrágicos asociados a trombocitopenia G3/4.
Trastornos del sistema nervioso
cientes que desarrollaron neurotoxicidad ia. Estas reacciones fueron
Se dispone de datos de reversibilidad en el 35,3% de tras el tratamiento con docetaxel a 100 mg/m2 en monote espontáneamente reversibles en 3 meses.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
ible al final del estudio. El 73% de las reacciones cutáneas
Muy raro: un caso de alopecia no reversi
fueron reversibles en 21 días.
Trastornos generales y alterac La mediana de la dosis ac mediana del tiempo para a 42 semanas). El comi acumulada: 818,9 m:
premedicación algunos pacien
£
es en el lugar de administración
da para la interrupción del tratamiento fue de más de 1.000 mg/m2 y la rsibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (rango de 0 e la retención severa o moderada se retrasa (mediana de la dosis n pacientes con premedicación, comparado con los pacientes sin
de la dosis acumulada: 489,7 mg/m2); sin embargo, se ha notificado en os ciclos iniciales del tratamiento.
|
Sistema de clasificación de órganos MedDRA |
Reacciones adversas muy frecuentes |
Reacciones adversas frecuentes |
|
Infecciones e infestaciones |
Infecciones (G3/4: 5%) | |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia (G4: 54,2%); Anemia (G3/4: 10,8%); Trombocitopenia (G4: 1,7%) |
Neutropenia febril |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad (no grave) | |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,8%) |
Neuropatía motora periférica (G3/4: 2,5%) |
|
Trastornos cardiacos |
Arritmia (no grave) | |
|
Trastornos vasculares |
Hipotensión | |
|
Trastornos gastrointestinales |
Náuseas (G3/4: 3,3%); Estomatitis (G3/4: 1,7%); Vómitos (G3/4: 0,8%); Diarrea (G3/4: 1,7%) |
Estreñimiento |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia; Reacciones cutáneas (G3/4: 0,8%) |
Alteraciones de las uñas (grave 0,8%) |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
k9 |
Mialgia |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Astenia (grave: 12,4%); Retención de líquidos (grave: 0,8%); Dolor | |
|
Exploraciones complementarias |
Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (< 2%) |
|
Sistema de clasificación de órganos MedDRA |
Reacciones adversas muy frecuentes |
Reacciones adversas frecuentes |
Reacciones adversas poco frecuentes |
|
Infecciones e infestaciones |
Infección (G3/4: 7,8%) | ||
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia (G4: 91,7%); Anemia (G3/4: 9,4%); Neutropenia febril; Trombocitopenia (G4: 0,8%) | ||
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad (G3/4: 1,2%) | ||
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia , V- |
sO | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Neuropatía sensorial periférica (G3: 0,4%) |
Neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4%) |
J |
|
Trastornos cardiacos |
Fallo cardiaco; Arritmia (no grave) | ||
|
Trastornos vasculares |
j\y |
Hipotensión | |
|
Trastornos gastrointestinales |
Náuseas (G3/4: 5%); Estomatitis (G3/4: 7,8%); Diarrea (G3/4: 6,2%); Vómitos (G3/4: 5%); Estreñimiento | ||
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia; Alteraciones de las uñas (grave: 0,4%); Reacciones cutáneas (no grave) | ||
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Mialgia | ||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Astenia (grave 8,1%); Retención de líquidos (grave 1,2%); Dolor |
Reacción en la zona de perfusión | |
|
Exploraciones complementarias |
Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (< 2,5%); Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (< 2,5%) |
Aumento de AST G3/4 (< 1%); Aumento de ALT G3/4 (< 1%) |
|
Sistema de clasificación de órganos MedDRA |
Reacciones adversas muy frecuentes |
Reacciones adversas frecuentes |
Reacciones adversas poco frecuentes |
|
Infecciones e infestaciones |
Infección (G3/4: 5,7%) | ||
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia (G4: 51,5%); Anemia (G3/4: 6,9%); Trombocitopenia (G4: 0,5%) |
Neutropenia febril | |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad (G3/4: 2,5%) | ||
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia | ||
|
Trastornos del sistema nervioso |
Neuropatía sensorial periférica (G3: 3,7%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 2%) |
$ |
F |
|
Trastornos cardiacos |
Arritmia (G3/4: 0,7%) |
Fallo cardiaco | |
|
Trastornos vasculares |
Hipotensión (G3/4: 0,7%) | ||
|
Trastornos gastrointestinales |
Náuseas (G3/4: 9,6%); Vómitos (G3/4: 7,6%); Diarrea (G3/4: 6,4%); Estomatitis (G3/4: 2%) |
Estreñimiento xV | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia; Alteraciones de las uñas (grave 0,7%); Reacciones cutáneas (G3/4: 0,2%) | ||
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Mialgia (grave: 0,5%) xy | ||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Astenia (grave: 9,9%); Retención de líquidos (grave: 0,7%); Fiebre (G3/4: 1,2%) |
Reacción en la zona de perfusión; Dolor | |
|
Exploraciones complementarias |
Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (2,1%); Aumento de ALT G3/4 (1,3%) |
Aumento de AST G3/4 (0,5%); Aumento de fosfatasa alcalina en sangre G3/4 (0,3%) |
|
Sistema de clasificación de órganos MedDRA |
Reacciones adversas muy frecuentes |
Reacciones adversas frecuentes |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia (G3/4: 32%); Neutropenia febril (incluida neutropenia asociada a fiebre y uso de antibióticos) o sepsis neutropénica | |
|
Trastornos del metabolismo y la nutrición |
Anorexia |
>?P |
|
Trastornos psiquiátricos |
Insomnio | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Parestesia; Cefalea; Disgeusia; Hipoestesia | |
|
Trastornos oculares |
Aumento del lagrimeo; conjuntivitis | |
|
Trastornos cardiacos |
A |
Fallo cardiaco |
|
Trastornos vasculares |
Linfedema pA | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Epistaxis; Dolor faringolaríngeo; Nasofaringitis; Disnea; Tos; Rinorrea | |
|
Trastornos gastrointestinales |
Náuseas; Diarrea; Vómitos; Estreñimiento; Estomatitis; Dispepsia; Dolor abdominal | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia; Eritema; Rash; Alteraciones de las uñas | |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo aV |
Mialgia; Artralgia; Dolor en extremidades; Dolor óseo; Dolor de espalda | |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Astenia; Edema periférico; Pirexia; Fatiga; Inflamación de las mucosas; Dolor; Síntomas catarrales; Dolor torácico; Escalofríos |
Letargo |
|
Exploraciones complementarias |
Aumento de peso |
Trastornos cardiacos:
Se ha notificado fallo cardiaco sintomático en el 2,2% de los pacientes que recibieron docetaxel con trastuzumab, comparado con el 0% de los pacientes a los que se les ha dado docetaxel en monoterapia. En el grupo tratado con docetaxel en asociación con trastuzumab, el 64% había recibido una antraciclina como terapia adyuvante, comparado con el 55% en el grupo tratado con docetaxel en monoterapia.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuente: La toxicidad hematológica aumentó en los pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel, en comparación con docetaxel en monoterapia (neutropenia grado %, 32% frente al 22% según el criterio NCI-CTC). Se debe tener en cuenta que esto está probablemente infravalorado, ya que se sabe que una dosis de 100 mg/m2 de docetaxel produce neutropenia en el 97% de los pacientes,
76% de grado 4, según los recuentos sanguíneos en el punto más bajo. También aumentó la incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica en los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel (23% frente a 17% en pacientes tratados sólo con docetaxel).
Docetaxel 75 mg/m2 en combinación con capecitabina
|
Sistema de clasificación de órganos MedDRA |
Reacciones adversas muy frecuentes |
Reacciones adversas frecuentes |
|
Infecciones e infestaciones |
Candidiásis oral (G3/4:<1%) | |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia (G3/4: 63%); Anemia (G3/4: 10%) |
Trombocitopenia (G3/4: 3%) |
|
Trastornos del metabolismo y la nutrición |
Anorexia (G3/4:1%) Disminución del apetito |
Deshidratación (G3/4:2%) |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Disgeusia (G3/4: < 1%); Parestesia (G3/4: < 1%) |
Mareos; Cefalea (G3/4: < 1%); Neuropatía periférica |
|
Trastornos oculares |
Aumento del lagrimeo |
/V |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Dolor faringolaringeo (G3/4: 2%) |
Disnea (G3/4: 1%); Tos (G3/4: < 1%); Epistaxis (G3/4: < 1%) |
|
Trastornos gastrointestinales |
Estomatitis (G3/4: 18%); Diarrea (G3/4: 14%); Náuseas (G3/4: 6%); Vómitos (G3/4: 4%); Estreñimiento (G3/4: 1%); Dolor abdominal (G3/4: 2%); Dispepsia |
Dolor abdominal superior; Sequedad de boca |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Síndrome mano-pie (G3/4: 24%); Alopecia (G3/4: 6%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 2%) |
Dermatitis; Rash eritematoso (G3/4: < 1%); Decoloración de las uñas; Onicolisis (G3/4: 1%) |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo yVJ |
Mialgia (G3/4: 2%); Artralgia (G3/4: 1%) |
Dolor en extremidades (G3/4: < 1%); Dolor de espalda (G3/4: 1%) |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración A |
Astenia (G3/4: 3%); Pirexia (G3/4: 1%); Fatiga/debilidad (G3/4: 5%); Edema periférico (G3/4: 1%); |
Letargo; Dolor |
|
Disminución de peso Aumento de bilirrubina en sangre G3/4 (9%) |
<&
|
Sistema de clasificación de órganos MedDRA |
Reacciones adversas muy frecuentes |
Reacciones adversas frecuentes |
|
Infecciones e infestaciones |
Infecciones (G3/4: 3.3%) | |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia (G3/4: 32%); Anemia (G3/4: 4,9%) |
Trombocitopenia; (G3/4: 0,6%); Neutropenia febril |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%) | |
|
Trastornos del metabolismo y la nutrición |
Anorexia (G3/4: 0.6%) | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%); Disgeusia (G3/4: 0%) |
Neuropatía motora periférica (G3/4: 0%) o |
|
Trastornos oculares |
Aumento del lagrimeo (G3/4: 0,6%) | |
|
Trastornos cardiacos |
Reducción de la función cardiaca del ventrículo izquierdo (G3/4: 0,3%) | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
,<C |
Epistaxis (G3/4: 0%); Disnea (G3/4: 0,6%); Tos (G3/4: 0%) |
|
Trastornos gastrointestinales |
Náuseas (G3/4: 2,4%); Diarrea (G3/4: 1,2%); Estomatitis/Faringitis (G3/4: 0,9%); Vómitos (G3/4: 1,2%) | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia; Alteraciones de las uñas (no grave) |
Rash exfoliativo (G3/4: 0,3%) |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
O |
Artralgia (G3/4: 0,3%); Mialgia (G3/4: 0,3%) |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Fatiga (G3/4: 3,9%); Retención de líquidos (grave 0,6%) |
<&
Terapia adyuvante de Docefrez 75 mg/m2 en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en nacientes de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación
|
ganglionar (GEICAM 9805) - datos conjuntos Sistema de clasificación de órganos MedDRA |
Reacciones adversas muy frecuentes |
Reacciones adversas frecuentes |
Reacciones adversas poco frecuentes |
|
Infecciones e infestaciones |
Infección (G3/4: 2,4%); Infección neutropénica (G3/4: 2,7%) | ||
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Anemia (G3/4: 3%); Neutropenia (G3/4: 59,2%); Trombocitopenia (G3/4: 1,6%); Neutropenia febril (G3/4: NA) |
o | |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad (G3/4: 0,6%) | ||
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia (G3/4: 1,5%) | ||
|
Trastornos del sistema nervioso |
Disgeusia (G3/4: 0,6%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: <0,1%) |
Neuropatía motora periférica (G3/4: 0%); vO |
Síncope (G3/4: 0%) Neurotoxicidad (G3/4: 0%); Somnolencia(G3/4: 0%) |
|
Trastornos oculares |
Conjuntivitis (G3/4: <0,1%) |
Aumento del lagrimeo (G3/4: <0,1%); | |
|
Trastornos cardiacos |
V |
Arritmia (G3/4: 0,2%); | |
|
Trastornos vasculares |
Rubor (G3/4: 0,5%) <¥ |
Hipotensión (G3/4: 0%); Flebitis (G3/4: 0%) |
Linfedema (G3/4: 0%) |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
xO |
Tos (G3/4: 0%) | |
|
Trastornos gastrointestinales |
Náuseas (G3/4: 5,0%); Estomatitis (G3/4: 6,0%); Vómitos (G3/4: 4,2%); Diarrea (G3/4: 3,4%); Estreñimiento (G3/4: 0,5%) |
Dolor abdominal (G3/4: 0,4%) | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia (G3/4: <0,1%);; Alteración de la piel (G3/4: 0,6%);Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,4%) | ||
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Mialgia (G3/4: 0,7%); Artralgia (G3/4: 0,2%) |
|
Sistema de clasificación de órganos MedDRA |
Reacciones adversas muy frecuentes |
Reacciones adversas frecuentes |
Reacciones adversas poco frecuentes |
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Amenorrea (G3/4: NA) | ||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Astenia (G3/4: 10%); Pirexia (G3/4: NA);Edema periférico (G3/4: 0, 2%) |
£ | |
|
Exploraciones complementarias |
Aumento de peso (G3/4: 0%); Disminución de peso (G3/4: 0,2%) |
Trastornos del sistema nervioso
Se observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba durante el seguim^ntO^pn 12 de los 83
final de , —
1276
Trastornos cardiacos
También se ha notificado fallo cardiaco congestivo (CHF) en 18 de los 1276 pacientes durante el periodo de seguimiento. En el estudio de pacientes con afectación ganglionar (TAX 316), en cada grupo de tratamiento falleció un paciente debido a fallo cardiaco.
imiento
Iiaco'
Trastornos de la _piel y del tejido subcutáneo Se observó que la alopecia continuabadurante el seguimi presentaron alopecia al final de la quimioterapia.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Se observó que la amenorrea continuaba durante el seguimiento en 140 de los 251 pacientes que presentaron amenorrea al final de la quimioterapia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Se observó que el edema periférico continuaba durante el seguimiento en 18 de los 112 pacientes que presentaron edema periférico al final de la quimioterapia en el estudio TAX 316, mientras que en el estudio GEICAM 9805, se observó que el linfedema perduraba en 4 de los 5 pacientes con linfedema al final de la quimioterapia.
drome mielodisplásico
ediana del tiempo de seguimiento, se observó leucemia aguda en 1 de los 532 pac :s (0,2%) que habían recibido docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida del estudio GEICAM
98( o se notificaron casos en los pacientes que habían recibido fluorouracilo, doxorubicina y famida. No se diagnosticó síndrome mielodisplásico a ningún paciente en ninguno de los rs de tratamiento.
La siguiente tabla muestra que en el grupo TAC del estudio GEICAM, la incidencia de neutropenia de Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria después de que fuera obligatorio.
en 25 de los 736 pacientes que
Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin G-CSF en profilaxis
(GEICAM 9805)
|
Sin G-CSF en profilaxis primaria (n=111) n (%) |
Con G-CSF en profilaxis primaria (n=421) n (%) | |
|
Neutropenia (Grado 4) |
104 (93.7) |
135 (32.1) |
|
Neutropenia febril |
28 (25.2) |
23 (5.5) |
|
Infección neutropénica |
14 (12.6) |
21 (5.0) |
|
Infección neutropénica (Grado 3-4) |
2 (1.8) |
5 (1.2) |
Docetaxel 75 mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (para adenocarcinoma gástrico) _
|
Sistema de clasificación de órganos MedDRA |
Reacciones adversas muy frecuentes |
Reacciones adversas frecuentes |
|
Infecciones e infestaciones |
Infección neutropénica; Infección (G3/4: 11,7%). |
y |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Anemia (G3/4: 20,9%); Neutropenia (G3/4: 83,2%); Trombocitopenia (G3/4: 8,8%); Neutropenia febril | |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad (G3/4: 1,7%) | |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia (G3/4: 11,7%) | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 8,7%) |
Mareos (G3/4: 2,3%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 1,3%) |
|
Trastornos oculares |
Aumento del lagrimeo (G3/4: 0%) | |
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Audición alterada (G3/4: 0%) | |
|
Trastornos cardiacos |
Arritmia (G3/4: 1,0%). | |
|
Diarrea (G3/4: 19,7%); Náuseas (G3/4: 16%); Estomatitis (G3/4: 23,7%); Vomitos (G3/4: 14,3%). |
Estreñimiento (G3/4: 1,0%); Dolor gastrointestinal (G3/4: 1,0%); Esofagitis/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,7%). ' | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia (G3/4: 4,0%) |
Rash/picor (G3/4: 0,7%); Alteraciones de las uñas (G3/4: 0,7%); Descamación cutánea (G3/4: 0%) |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Letargo (G3/4: 19,0%); Fiebre (G3/4: 2,3%); Retención de líquidos (grave/amenaza de vida: 1%) |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 17,2% y el 13,5% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF como profilaxis secundaria en el 19,3% de los pacientes (10,7% de los ciclos). La neutropenia febril y la infección neutropénica aparecieron, respectivamente, en el 12,1% y el 3,4% de los pacientes, cuando éstos recibieron G-CSF en profilaxis y en el 15,6% y el 12,9% de los pacientes sin G-CSF en profilaxis (ver sección 4.2).
Docetaxel 75 mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (para cáncer de cabeza y cuello) • Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)
|
Sistema de clasificación de órganos MedDRA |
Reacciones adversas muy frecuentes |
Reacciones adversas frecuentes |
Reacciones adversas poco frecuentes |
|
Infecciones e infestaciones |
Infección (G3/4: 6,3%); Infección neutropénica | ||
|
Neoplasias benignas y malignas (incl. quistes y pólipos) |
Dolor de origen neoplásico (G3/4: 0,6%) | ||
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia (G3/4: 76,3%); Anemia (G3/4: 9,2%); Trombocitopenia (G3/4: 5,2%) |
Neutropenia febril |
•y |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad (no ^ grave) | ||
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia (G3/4: 0,6%) | ||
|
Trastornos del sistema nervioso |
Disgeusia/Parosmia; Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 0,6%) |
Mareos | |
|
Trastornos oculares |
Aumento del lagrimeo; Conjuntivitis | ||
|
Trastornos del oído y del laberinto |
_a |
Audición alterada | |
|
Trastornos cardiacos |
Isquemia de miocardio (G3/4: 1,7%); |
Arritmia (G3/4: 0,6%) | |
|
Trastornos vasculares |
<9 |
Trastornos venosos (G3/4: 0,6%) | |
|
Trastornos gastrointestinales /?V |
Náuseas (G3/4: 0,6%); Estomatitis (G3/4: 4,0%); Diarrea (G3/4: 2,9%); Vómitos (G3/4: 0,6%) |
Estreñimiento Esofagitis/disfagia/odin ofagia (G3/4: 0,6%); Dolor abdominal; Dispepsia; Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,6%) | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia (G3/4: 10,9%) |
Rash/picor; Sequedad de la piel; Descamación cutánea (G3/4: 0,6%) | |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Mialgia (G3/4: 0,6%) | ||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Letargo (G3/4: 3,4%) Piresis (G3/4: 0,6%); Retención de líquidos; Edema | ||
|
Exploraciones complementarias |
Aumento de peso |
Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)
|
Sistema de clasificación de órganos MedDRA |
Reacciones adversas muy frecuentes |
Reacciones adversas frecuentes |
Reacciones adversas poco frecuentes |
|
Infecciones e infestaciones |
Infección (G3/4: 3,6%) |
Infección neutropénica | |
|
Neoplasias benignas y malignas (incl. quistes y pólipos) |
Dolor de origen neoplásico (G3/4: 1,2%) | ||
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia (G3/4: 83,5%); Anemia (G3/4: 12,4%); Trombocitopenia (G3/4: 4,0%); Neutropenia febril |
_L |
_ |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad | ||
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia (G3/4: 12,0%) |
•4<> | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Disgeusia/Parosmia (G3/4: 0,4%); Neuropatía sensorial periférica (G3/4: 1,2%) |
Mareos (G3/4: 2,0%); Neuropatía motora periférica (G3/4: 0,4%) | |
|
Trastornos oculares |
Aumento del lagrimeo |
Conjuntivitis | |
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Audición alterada r (G3/4:1,2%) | ||
|
Trastornos cardiacos |
Arritmia (G3/4: 2,0%) |
Isquemia de miocardio | |
|
Trastornos vasculares |
Trastornos venosos | ||
|
Trastornos gastrointestinales ■xF |
Náusea (G3/4: 13, 9%); Estomatitis (G3/4: 20,7%); Vomitos (G3/4: 8,4%); Diarrea (G3/4: 6,8%); Esofagitas/disfagia/ odinofagia (G3/4: 12,0%); Estreñimiento (G3/4: 0,4%) |
Dispepsia (G3/4: 0,8%); Dolor gastrointestinal (G3/4: 1.2%); Hemorragia gastrointestinal (G3/4: 0,4%) | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia (G3/4: 4,0%); Rash/picor |
Sequedad de la piel; Descamación cutánea | |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Mialgia (G3/4: 0,4%) | ||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Letargo (G3/4: 4,0%) Piresis (G3/4: 3,6%); Retención de líquidos (G3/4: 1,2%); Edema (G3/4: 1,2%) | ||
|
Exploraciones complementarias |
Disminución de peso |
Aumento de peso |
Experiencia post-comercialización
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)
Se han notificado casos muy raros de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico relacionados con docetaxel, cuando se ha utilizado en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.
&
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Se ha notificado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada a sepsis o fallo multiorgánico.
Trastornos del sistema inmunológico
Se han notificado casos de choque anafiláctico, algunos mortales.
\v
c
Trastornos del sistema nervioso Se han observado casos raros de convulsiones o de pérdida transitoria de conocimiento con la administración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la perfusión del medicamento. VsJ
Trastornos oculares
que trae como consecuencia un lagrimeo excesivo.
Trastornos del oído y del laberinto Se han notificado casos raros de ototoxicidad, trastorn
Trastornos cardíacos rS>
Se han notificado casos raros de infarto de miocardio.
acontecimientos tromboembólicos venosos.
Se han notificado casos muy raros de trastornos visuales transitorios (destellos, luces deslumbrantes, escotoma) que aparecieron normalmente durante la perfusión del medicamento y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles al interrumpir la perfusión. Se han notificado con rara frecuencia casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, como la obstrucción del conducto lagrimal,
VJ
ornos y/o pérdida de audición.
Trastornos vasculares Se han notificado raramente acon
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Rara vez se han notificado casos de síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía intersticial y fibrosis pulmonar. Se han notificado casos raros de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.
Trastornos gastrointestinales
T
Se han notificado casos raros de deshidratación como consecuencia de acontecimientos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica. Se han comunicado casos raros de íleo paralítico y de obstrucción intestinal.
Trastornos hepatobiliares
Se han notificado casos muy raros de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con alteraciones hepáticas previas.
Trastornos de la _piel y del tejido subcutáneo
Se han notificado con docetaxel casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bullosas, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica. En algunos casos, podrían haber contribuido otros factores concomitantes en el desarrollo de estos efectos. Se han
notificado con docetaxel modificaciones de tipo escleroderma, generalmente precedidas por linfedema periférico.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Raramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.
La retención de líquidos no está acompañada de episodios agudos de oliguria o hipotensión.
Raramente se han notificado casos de deshidratación o de edema pulmonar.
Se han notificado pocos casos de sobredosificación. No existe antídoto conocido para la sobredosificación con docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar en una unidad especializada y las funciones vitales serán monitorizadas muy estrictamente. En caso de sobre espera un empeoramiento de las reacciones adversas. Las complicaciones más precoces e imp de la sobredosificación pueden consistir en depresión medular, neurotoxicidad periférica y mucositis. Los pacientes deberían recibir una terapia con G-CSF tan pronto como sea posible desde que se conoce la sobredosificación. En caso de necesidad se tomarán las medidas sintomáticas que sean
dosis, se ortantes
apropiadas.
5
Datos preclínicos
02
Docefrez en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante
El docetaxel es un agente antineoplásico que actúa ulando el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos.
Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red tubular de las células que es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.
El docetaxel mostró ser citotóxico in vitro frente a varias líneas celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. El docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado tiempo de permanencia celular. Además el docetaxel se mostró activo en algunas pero no en todas las líneas celulares que expresan la p-glicoproteína codificada por el gen de resistencia a diversas drogas. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales murinos y humanos.
/>S
Datos clínicos
Cáncer de mama
Pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar (TAX 316)
Los datos de un estudio multicéntrico aleatorio abierto apoyan el uso de docetaxel como coadyuvante para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama operable de nódulos positivos y KPS > 80%, entre los 18 y los 70 años de edad. Después de la estratificación según el número de nódulos linfáticos positivos (1-3, 4ó+), se randomizaron 1491 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2de ciclofosfamida (grupo TAC), ó 50 mg/m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de
ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron en forma de bolo intravenoso en el día 1. Se administró G-CSF como profilaxis secundaria a los pacientes que presentaron neutropenia comprometida (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección). Los pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral 2 veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o equivalente. En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con receptores de estrógenos positivos y/o de progesterona recibieron 20 mg diarios de tamoxifeno hasta un periodo de 5 años. La terapia de radiación adyuvante se prescribió según las directrices en vigor en las instituciones participantes y se administró al 69% de los pacientes que recibieron TAC y al 72% de pacientes que recibieron FAC.
stró una
nsAterCló una
oas
Se llevó a cabo un análisis intermedio con una mediana de seguimiento de 55 meses. Se demostró supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC, comparado con grupo FAC. La incidencia de recidivas a los 5 años se redujo en los pacientes que recibieron TAC comparado con los que habían recibido FAC (25% frente al 32%, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo del 7% (p = 0,001). La supervivencia global a los 5 años fue también significativamente mayor con TAC comparado con FAC (87% frente al 81%, respectivamente), esto es, una reducción absoluta del riesgo de muerte del 6% (p = 0,008). Se analizaron los subgrupos de pacientes tratados con TAC según los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva: ♦ rv
|
Supervivencia libre de enfermedad |
Supervivencia global | ||||||
|
Subgrupo de pacientes |
N° de pacientes |
Razón de riesgos* |
IC 95% |
V=¿ |
Razón de riesgos* |
IC 95% |
p = |
|
N° de nódulos positivos Total 1-3 4 o + |
745 467 278 |
0,72 0,61 0,83 |
0,59-0,88 0,46-0,82 0,63-1,08 |
& 0,001 0,0009 0,17 |
0,70 0,45 0,94 |
0,53-0,91 0,29-0,70 0,66-1,33 |
0,008 0,0002 0,72 |
indica q
ue TAC está asociado a una mayor supervivencia libre de
no se
*una razón de riesgos menor que 1 enfermedad comparado con FAC
1m-3ásn
El efecto beneficioso de TAC no se ha demostrado en pacientes con 4 o más nódulos positivos (37% de la población) en el momento del análisis intermedio. El efecto parece ser menos pronunciado que en los pacientes con 1-3 nódulos positivos. La relación beneficio-riesgo no se ha definido totalmente
en pacientes con
nódulos positivos en el momento del análisis intermedio.
Pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar susceptibles de recibir quimioterapia (GEICAM 9805)
Los datos de un ensayo multicéntrico abierto randomizado apoyan el uso de docetaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar candidatos de recibir quimioterapia. Se randomizaron 1060 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC con 539 pacientes), ó 50 mg/m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC con 521 pacientes), como tratamiento adyuvante en pacientes de cáncer de mama operable sin afectación ganglionar con alto riesgo de recaída según el criterio St.Gallen 1998 (tamaño del tumor >2 cm y/o ER y PR negativo y/o elevado grado histológico/nuclear (grado 2 a 3) y/o <35 años de edad). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron por vía intravenosa en el día 1 cada 3 semanas. Después de haber randomizado 230 pacientes, la administración de G-CSF en profilaxis primaria fue obligatoria en el grupo TAC. La incidencia de neutropenia en Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica
disminuyó en pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria (ver sección 4.8). En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con tumores ER+ y/o PgR+, recibieron 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante 5 años como máximo. La radioterapia adyuvante se administró de acuerdo a la normativa vigente en las instituciones participantes sobre el 57,3% de los pacientes que recibieron TAC y el 51,2% de los pacientes que recibieron FAC.
La duración de la mediana del seguimiento fue de 77 meses. Se ha demostrado una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC frente al grupo FAC. Los pacientes tratados con TAC presentaron una reducción del 32% en el riesgo de recaída, comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,68; IC 95% (0,49-0,93), p=0,01). La supervivencia global (OS) también mayor en el grupo TAC, cuyos pacientes presentaron una reducción del 24q% en el riesgo de muerte frente al grupo FAC (razón de riesgos = 0,76; IC 95% (0,46-1,26), p=0,29). No obstante, la distribución de OS no fue significativamente diferente entre ambos grupos.
Los subgrupos de pacientes tratados con TAC se analizaron de acuerdo a los principales prognósticos definidos de forma prospectiva (ver siguiente tabla):
r de m
facto
_
n
efue
Análisis de subgrupos-Estudio de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama sin afectación ganglionar (Análisis de intención de tratamient
L*
|
Subgrupo de pacientes |
Número de pacientes en el grupo TAC |
Supervivencia libre de enfermedad | |
|
Razón de riesgos* |
IC 95% | ||
|
Total |
539 |
0.68 |
0.49-0.93 |
|
Categoría 1 de edad <50 años >50 años |
260 279 |
<X 0.67 0.67 |
0.43-1.05 0.43-1.05 |
|
Categoría 2 de edad <35 años >35 años |
42 497 |
0.31 0.73 |
0.11-0.89 0.52-1.01 |
|
Estado del receptor hormonal Negativo Positivo |
s |
0.7 0.62 |
0.45-1.1 0.4-0.97 |
|
Tamaño del tumor <2 cm >2 cm |
vO 285 254 |
0.69 0.68 |
0.43-1.1 0.45-1.04 |
|
Grado histológico Grado1 (incluídos grados no valorados) Grado 2 Grado 3 |
64 216 259 |
0.79 0.77 0.59 |
0.24-2.6 0.46-1.3 0.39-0.9 |
|
Estado menopáusico Pre-Menopáusico Post-Menopáusico |
285 254 |
0.64 0.72 |
0.40-1 0.47-1.12 |
*una razón de riesgos (TAC/FAC) menor de 1 indica que TAC está relacionado con una mayor supervivencia libre de enfermedad frente a FAC.
Para la razón de riesgos estimada se utilizó el modelo de riesgos p
El análisis exploratorio de subgrupos de la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes que cumplen el criterio quimioterápico de St. Gallen 2009 - (población ITT) se llevó a cabo y se presenta a continuación
|
TAC |
FAC |
Razón de riesgos (TAC/FAC) | ||
|
Subgrupos |
(n=539) |
(n=521) |
(95% CI) |
valor de p |
|
Cumplimiento de la indicación relativa a quimioterapia a | ||||
|
No |
18/214 (8.4%) |
26/227 (11.5%) |
0.796 (0.434 - 1.459) |
04593 |
|
Sí |
48/325 (14.8%) |
69/294 (23.5%) |
0.606 0.0072 (0.42 - 0.877) | |
TAC = docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida FAC = 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida IC = intervalo de confianza ER = receptor de estrógenos PR = receptor de progesterona a ER/PR-negativo o Grado 3 o tamaño del tumor >5 cm
proporcional de Cox con el grupo de
tratamiento como factor.
Docefrez en monoterapia.
&
Se han llevado a cabo dos estudios comparativos aleatorios en fase III con docetaxel, a la dosis y pauta recomendadas de 100 mg/m2 administrado cada 3 semanas, los cuales incluyen 326 pacientes con cáncer de mama metastásico que no respondieron a una terapia con agentes alquilantes y 392 que no respondieron a un tratamiento previo con antraciclina.
Docetaxel fue comparado con doxorubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con agentes alquilantes. Sin afectar al tiempo de supervivencia total (docetaxel 15 meses frente a doxorubicina 14 meses, p = 0,38) ni al tiempo hasta la progresión (docetaxel 27 semanas frente a doxorubicina 23 semanas, p = 0,54), docetaxel incrementó la tasa de respuesta (52% frente a 37%, p = 0,01) y redujo el tiempo de respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p = 0,007). Tres pacientes tratados con docetaxel (2%) interrumpieron el tratamiento debido a la retención de líquidos, mientras 15 pacientes tratados con doxorubicina (9%) lo interrumpieron debido a la toxicidad cardiaca (tres insuficiencias cardiacas congestivas mortales).
Docetaxel fue comparado con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m2 cada 6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas), en los pacientes en los que fracasó el tratamiento con antraciclinas. Docetaxel incrementó la tasa de respuesta (33% frente a 12%, p < 0,0001), prolongó el tiempo hasta la progresión (19 semanas frente a 11 semanas, p = 0,0004) y prolongó la supervivencia total (11 meses frente a 9 meses, p = 0,01).
A lo largo de estos estudios fase III, el perfil de seguridad de docetaxel se correspondió con el perfil de seguridad observado en los estudios en fase II (ver sección 4.8).
Se ha llevado a cabo un ensayo abierto, multicéntrico, aleatorio en fase III para comparar docetaxel en monoterapia con paclitaxel, en el tratamiento de cáncer de mama en estado avanzado en pacientes cuyo tratamiento previo haya incluido una antraciclina. Un total de 449 pacientes fueron asignados
30
aleatoriamente para recibir bien 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia en perfusión durante 1 hora o bien 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusión durante 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.
Docetaxel prolongó la mediana del tiempo de progresión (24,6 semanas frente a 15,6 semanas; p < 0,01) y la mediana de la supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p = 0,03), sin alterar la variable principal, la tasa de respuesta global (32% frente a 25%, p = 0,10).
Se observaron más reacciones adversas graves en grado 3/4 con la monoterapia de docetaxel (55,4%) que con paclitaxel (23,0%).
Docefrez en combinación con doxorubicina
Se ha llevado a cabo un estudio aleatorio en fase III, que incluyó 429 pacientes con enfermedad metastásica no tratados previamente, con doxorubicina (de 50 mg/m2) en combinación con docetaxel(75 mg/m2) (grupo AT) frente a doxorubicina (de 60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos regímenes fueron administrados en el dí semanas.
d
día 1 cada 3 po A
AT frente al 42,1) en el
El tiempo hasta la progresión (THP) fue significativamente más largo en el grupo grupo Ac, p = 0,0138. La mediana del THP fue de 37,3 semanas (IC 95%: 33,4 - ■ grupo AT y 31,9 semanas (IC 95%: 27,4 - 36,0) en el grupo AC.
La tasa de respuesta global (TRG) fue significativamente mayor en el grupo AT frente al grupo AC, p = 0,009. La TRG fue de 59,3% (IC 95%: 52,8 - 65,9) en el grupo AT y 46,5% (IC 95%: 39,8 - 53,2) en el grupo AC.
A)-
eutr pe
En este estudio, el grupo AT mostró una mayor incidencia en neutropenia grave (90% frente al 68,6%), neutropenia febril (33,3% frente al 10%), infección (8% frente al 2,4%), diarrea (7,5% frente
al 1,4%), astenia (8,5% frente al 2,4%) y dolor (2,8% frente al 0%) que el grupo AC. Por otra parte, el grupo AC mostró una incidencia de anemia grave mayor que el grupo AT (15,8% frente al 8,5%) y además, una mayor incidencia de toxicidad cardiaca severa: insuficiencia cardiaca congestiva (3,8% frente al 2,8%), disminución absoluta de la FEVI > 20% (13,1% frente al 6,1%), disminución absoluta de la FEVI > 30% (6,2% frente al 1,1%). Se produjeron muertes tóxicas en un paciente del grupo AT (insuficiencia cardiaca congestiva) y en 4 causadas por insuficiencia cardiaca conges En ambos grupos, la calidad de vida det durante el tratamiento y el seguimien
cientes del grupo AC (1 debido a shock séptico y 3 iva).
inada por el cuestionario EORTC fue similar y estable
Docefrez en combinación
stuzumab
Docetaxel en combinación con trastuzumab se estudió para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se asignaron aleatoriamente 186 pacientes para recibir docetaxel (100 mg/m2) con o sin trastuzumab: el 60% de los pacientes recibieron quimioterapia previa adyuvante basada en una ant com
itraciclina. Docetaxel más trastuzumab fue eficaz tanto en los pacientes que habían
■ ~n los que no habían recibido previamente antraciclinas en adyuvancia. El principal método de utilizado para determinar la positividad de HER2 en este estudio pivotal fue inmunohistoquímica (IHC). Una minoría de los pacientes fueron analizados utilizando fluorescencia de hibridación in-situ (FISH). En este estudio, el 87% de los pacientes presentaba enfermedad que era IHC 3+ y el 95% de los pacientes introducidos presentaban enfermedad que era IHC 3+ y/o FISH positivo. En la siguiente tabla se presentan los resultados de eficacia:
ens
|
Parámetro |
Docetaxel con trastuzumab1 n = 92 |
Docetaxel1 n = 94 |
|
Tasa de respuesta |
61% |
34% |
|
(IC 95%) |
(50-71) |
(25-45) |
|
Mediana de la duración de la respuesta (meses) |
11,4 |
5,1 |
|
(IC 95%) |
(9,2-15,0) |
(4,4-6,2) |
|
Mediana del TTP (meses) |
10,6 |
5,7 |
|
(IC 95%) |
(7,6-12,9) |
(5,0-6,5) |
|
Mediana de la supervivencia |
30,52 |
22,12 |
|
(meses) |
(26,8-ne) |
(17,6-28,9) |
|
(IC 95%) |
TTP = tiempo hasta la progresión; "ne" indica que no se pudo estimar o que no se pudo alcanzar.
1 Set completo de análisis (intención de tratamiento)
2 Mediana de la supervivencia estimada
'O
Los datos procedentes de un estudio clínico fase III, controlado, multicéntrico, aleatorio, apoyan el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastático después del fracaso con terapia citotóxica que incluya una antraciclina. En ese estudio, se tomaron al azar 255 pacientes en tratamiento con docetaxel (75 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas) y capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguidas de 1 semana de descanso). Otros 256 pacientes fueron elegidos al azar para ser tratados únicamente con docetaxel (100 mg/m2 en perfusión intravenosa durante 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia resultó mayor en la rama de tratamiento combinado de docetaxel con capecitabina (p = 0,0126). La mediana de supervivencia fue de 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (docetaxel solo). Los índices de respuesta objetiva globales en toda la población elegida al azar (evaluación del investigador) fueron del 41,6% (docetaxel + capecitabina) frente a un 29,7% (docetaxel sólo); p = 0,0058. El tiempo de progresión de la enfermedad fue superior en el grupo tratado con la asociación docetaxel + capecitabina (p < 0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (docetaxel solo).
Cáncer de _pulmón de células no _pequeñas
Docefrez en combinación con capecitabina
i
Pacientes previamente
tratados
no pe
O
con quimioterapia con o sin radioterapia
En un estudio en fase III, en pacientes previamente tratados, el tiempo de progresión (12,3 semanas frente a 7 semanas) y la supervivencia global fueron significativamente mayores para docetaxel a 75 mg/ m2 frente al Mejor Tratamiento de Soporte. La tasa de supervivencia de 1 año, fue también significativamente mayor para docetaxel (40%) frente al Mejor Tratamiento de Soporte (16%). El uso de analgésicos morfínicos (p < 0,01), analgésicos no morfínicos (p < 0,01) y otros medicamentos onados con la enfermedad (p = 0,06) y radioterapia (p < 0,01) fue menor en pacientes tratados ocetaxel a 75 mg/ m2 frente a los que recibieron el Mejor Tratamiento de Soporte. de respuesta global fue de 6,8% en los pacientes evaluables y la duración de la respuesta media 26,1 semanas.
Docefrez en combinación con derivados de platino en pacientes sin quimioterapia previa
En un estudio en fase III, se eligieron al azar a 1218 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estado IIIB ó IV no resecable, con un índice de Karnofsky > 70% o superior, que no habían recibido quimioterapia previa para esta enfermedad, en un grupo que recibió una perfusión de 1 hora con 75 mg/m2 de docetaxel (T), seguida inmediatamente de 75 mg/m2 de cisplatino (Cis) durante 30-60 minutos, cada 3 semanas, en otro grupo que recibió una perfusión de 1 hora con 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con carboplatino (Cb) (AUC de 6 mg/ml.min) durante 30-60 minutos, cada
3 semanas, o 25 mg/m2 de vinorelbina (V), administrada durante 6-10 minutos en los días 1, 8, 15, 22, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino administrado en el día 1 de los ciclos repetido cada 4 semanas (VCis).
En la siguiente tabla se presentan datos de supervivencia, mediana del tiempo hasta la progresión y tasa de respuesta para dos grupos del estudio:
|
TCis n = 408 |
VCis n = 404 |
Análisis estadístico | |
|
Supervivencia global (Variable principal del estudio): Mediana de la supervivencia (meses) Supervivencia a 1 año (%) Supervivencia a los 2 años (%) |
11,3 46 21 |
10,1 41 14 |
> Razón de riesgos: 1,122 [IC 97,2%: 0,937; 1,342]* Diferencia entre tratamientos: 5,4% [IC 95%: -1,1; 12,0] Diferencia entre tratamientos: 6,2% [IC 95%: 0,2; 12,3] |
|
Duración media hasta progresión (semanas): |
22,0 |
23,0 |
Razón de riesgos: 1,032 [IC 95%: 0,876; 1,216] |
|
Tasa de respuesta global (%): |
31,6 |
24,5 |
Diferencia entre tratamientos: 7,1% [IC 95%: 0,7; 13,5] |
|
*: corregido en las comparaciones múltiples y ajustado para los |
actores de estratificación (estadio de | ||
la enfermedad y área de tratamiento), basado en la población de
evaluables.
Los criterios secundarios de valoración incluyeron cambios en el índice de dolor, índice global de calidad de vida EuroQoL-5D, escala de síntomas de cáncer de pulmón y cambios en el índice de Karnofsky. Los resultados de estos criterios de valoración dieron soporte a los resultados de los criterios primarios de valoración.
Cáncer de _próstata
no no e
tino no es posible demostrar una eficacia equivalente o ombinado de referencia VCis.
La seguridad y la eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastático refractario a hormonas se han estudiado en un estudio multicéntrico aleatorio en fase III. Se asignaron aleatoriamente un total de 1006 pacientes con KPS > 60 a los siguientes grupos de tratamiento:
• Docetaxel 75^gmrcada 3 semanas durante 10 ciclos
• Docetaxel 30 mg/m2 administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de 6 semanas, durante 5 ciclos
• Mitoxantrona 12 mg/m2 cada tres semanas durante 10 ciclos.
L
si
Los tres regímenes se administraron en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día, durante todo el periodo de tratamiento.
os pacientes que recibieron docetaxel cada tres semanas demostraron una supervivencia global significativamente mayor comparada con aquellos tratados con mitoxantrona. El incremento en supervivencia visto en el grupo semanal de docetaxel no fue estadísticamente significativo comparado con el grupo control de mitoxantrona. Las variables de eficacia para los grupos tratados con docetaxel frente a los grupos control se resumen en la tabla siguiente:
Adenocarcinoma gástrico vO
Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, abierto, aleatorio, para evaluar la seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Se trataron un total de 445 pacientes con un KPS > 70 bien con docetaxel (T)
(75 mg/m
lía 1) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m en el día 1) y 5-fluorouracilo (F)
|
Variable |
Docetaxel cada 3 |
Docetaxel cada semana |
Mitoxantrona cada 3 |
|
semanas |
semanas | ||
|
Número de pacientes Mediana de la |
335 |
334 |
337 |
|
supervivencia (meses) IC 95% Razón de riesgos IC 95% valor-p+* |
18,9 (17,0-21,2) 0,761 (0,619-0,936) 0,0094 |
17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 |
16,5 (14,4-18,6) |
|
Número de pacientes Tasa de respuesta PSA** (%) IC 95% valor-p * |
291 45,4 (39,5-51,3) 0,0005 |
282 47,9 (41,9-53,9) < 0,0001 |
300 31,7 (26,4-37,3) |
|
Número de pacientes Tasa de respuesta del dolor (%) IC 95% valor-p * |
153 34,6 (27,1-42,7) 0,0107 |
154 31,2 (24,0-39,1) 0,0798 |
157 21,7 (15,5-28,9) -- |
|
Número de pacientes Tasa de respuesta al tumor (%) IC 95% valor-p * |
141 12,1 (7,2-18,6) 0,1112 |
137 6,6 (3,0-12,1) |
+ Test log-rank estratificado
*Proporción para la significación estadística = 0,0175 ** PSA Antígeno Próstata-específico.
dministrado cada semana presentara un perfil de on docetaxel administrado cada 3 semanas, hace
El hecho de que el tratamiento con docetaxel ad: seguridad ligeramente superior al tratamiento c
posible que ciertos pacientes puedan beneficiarse del tratamiento con docetaxel cada semana.
eficiars
No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la Calidad de vida global.
m 2en el C - 2 (750 mg/m por día durante 5 días), o bien cisplatino (100 mg/m en el día 1) y 5-fluorouracilo (1000
mg/miporjffa durante 5 días). La duración del ciclo de tratamiento fue de 3 semanas para el brazo
TCF y 4 semanas para el brazo CF. La mediana del número de ciclos administrados por paciente fue
on un intervalo de 1-16) para el brazo TCF frente a 4 (con un intervalo de 1-12) para el brazo
.a variable principal fue el tiempo hasta la progresión (TTP). La reducción del riesgo de
progresión fue del 32,1% y se asoció con un TTP significativamente más largo (p = 0,0004) a favor
del brazo TCF. La supervivencia global fue también significativamente mayor (p = 0,0201) a favor del
brazo TCF, con un riesgo de reducción de la mortalidad del 22,7%. Los resultados de eficacia se
resumen en la siguiente tabla:
Eficacia de docetaxel en tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico
|
Variable |
TCF |
CF |
|
n = 221 |
n = 224 | |
|
Mediana del TTP (meses) |
5,6 |
3,7 |
|
(IC 95%) |
(4,86-5,91) |
(3,45-4,47) |
|
Razón de riesgos |
1,4 |
173 |
|
(IC 95%) |
(1,189-1,825) | |
|
Valor-p1 |
0,0004 | |
|
Mediana de la supervivencia (meses) |
9,2 |
8,6 |
|
(IC 95%) |
(8,38-10,58) |
(7,16-9,46) |
|
Estimación a los 2 años (%) |
18,4 |
8,8 |
|
Razón de riesgos |
1,293 | |
|
(IC 95%) |
(1,041-1,606) | |
|
Valor-p1 |
0,0201 | |
|
Tasa de respuesta global (CR+PR) (%) |
36,7 |
25,4 |
|
Valor-p1 |
0,0106 | |
|
Enfermedad Progresiva como Mejor |
16,7 |
2519 |
|
Respuesta Global (%) |
_^_ | |
* Test logrank no estratificado
i
s>
Los análisis de subgrupos cruzando edad, género y raza favorecieron de forma contundente al brazo TCF frente al brazo CF. J>
Un análisis actualizado de la supervivencia llevado a cabo con una mediana del tiempo de seguimiento de 41,6 meses, no ha seguido mostrando una diferencia estadísticamente significativa del régimen TCF, aunque sí lo favorece y ha mostrado que existe un claro beneficio de TCF sobre CF entre los 18 y los 30 meses de seguimiento.
VVJ
En conjunto, los resultados de calidad de vida (QoL) y beneficio clínico indican de forma contundente una mejora en el brazo TCF. Los pacientes tratados con TCF presentaron un mayor tiempo hasta el 5% del deterioro definitivo del estado de salud global en el cuestionario QLQ-C30 (p = 0,0121) y un mayor tiempo hasta el empeoramiento definitivo del índice de Karnofsky (p = 0,0088), en comparación con los pacientes tratados con CF.
Gy), o bien con regímenes hiperfraccionados/acelerados de radioterapia (dos veces al día, con un intervalo mínimo de 6 horas entre fracciones, 5 días a la semana). Se recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y 74 Gy para los hiperfraccionados. Se permitió la resección quirúrgica después de la quimioterapia, antes o después de la radioterapia. Los pacientes del brazo TPF recibieron tratamiento antibiótico profiláctico consistente en 500 mg de ciprofloxacino por vía oral, dos veces al día durante 10 días, comenzando en el día 5 de cada ciclo, o su equivalente. La variable principal del estudio, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue significativamente mayor en el brazo TPF frente al brazo PF, p = 0,0042 (mediana de PFS: 11,4 frente a 8,3 meses, respectivamente), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 33,7 meses. La mediana de la supervivencia global fue también significativamente mayor a favor del brazo TPF frente al brazo PF (mediana de OS: 18,6 frente a 14,5 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 28% con una p = 0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla a continuación:
,
Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC no operable y localmente
avanzado (Análisis de Intención de Tratamiento)
|
Variable |
Docetaxel + Cis + 5-FU n = 177 |
Cis + 5-FU n = 181 |
|
Mediana de la supervivencia libre de progresión (meses) (IC 95%) Razón de riesgos ajustada (IC 95%) Valor-p* |
11,4 (10,1-14,0) |
8,3 (7,4-9,1) |
|
0,70 (0,55-0,89) 0,0042 | ||
|
Mediana de la supervivencia (meses) (IC 95%) Razón de riesgos (IC 95%) Valor-p** |
(15,7-24,0) |
14,5 (11,6-18,7) |
|
0,' (0,56 0,0] |
12 0,93) [28 | |
|
Mejor respuesta global a la quimioterapia (%) (IC 95%) Valor-p*** |
67,8 (60,4-74,6) |
53,6 (46,0-61,0) |
|
0,006 | ||
|
Mejor respuesta global al tratamiento en estudio [quimioterapia +/- radioterapia] (%) (IC 95%) Valor-p*** |
72,3 (65,1-78,8) |
58,6 (51,0-65,8) |
|
0,006 | ||
|
Mediana de duración de la respuesta a la quimioterapia +/- radioterapia (meses) (IC 95%) Razón de riesgos (IC 95%) Valor-p** |
n = 128 15,7 (13,4-24,6) |
n = 106 11,7 (10,2-17,4) |
|
0,72 (0,52-0,99) 0,0457 | ||
Una razón de riesgos menor que 1 favorece al tratamiento docetaxel + Cisplatino + 5-FU *Modelo Cox (ajuste para el lugar del tumor primario, estadíos clínicos T N y PS/WHO) **Test Logrank ***Test Chi-cuadrado
Parámetros de calidad de vida
Los pacientes tratados con TPF desarrollaron un menor deterioro de su estado de salud Global de forma significativa, en comparación con los tratados con PF (p = 0,01, según la escala EORTC-QLQ-C30).
Parámetros de beneficio clínico
En las escalas de estado funcional de cabeza y cuello (PSS-HN), diseñadas para medir la comprensión del habla, habilidad para comer en público y normalidad en la dieta, el resultado fue significativamente a favor de TPF frente a PF.
La mediana del tiempo hasta el primer deterioro del estado funcional de la OMS fue significativamente mayor en el brazo TPF frente al PF. El grado de intensidad de dolor mejoró en ambos grupos durante el tratamiento, indicando un manejo adecuado del dolor.
• Quimioterapia de inducción seguida de quimioradioterapia (TAX324)
iento. La pacientes
La seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), fue evaluada en un ensayo en fase III, multicéntrico, abierto, aleatorio (TAX324). En este ensayo, 501 pacientes con CECC localmente avanzado, con un estado funcional de la OMS de 0 o 1, fueron introducidos al azar en uno de los dos grupos de tratamiento. La población del estudio estaba constituida por pacientes con tumor técnicamente no resecable, pa con baja probabilidad de curación mediante cirugía o pacientes cuyo objetivo era conservar los órganos. La evaluación de la eficacia y seguridad va dirigida únicamente a las variables de supervivencia y no estaba dirigido formalmente al éxito en la conservación de órganos. Los pacientes del brazo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T), seguido de 100 mg/m2 de cisplatino (P), administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 4. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (TPF/QRT). Los pacientes del brazo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P), administrado en perfusión entre 30 minutos y 3 horas, en el día 1, seguido de 1000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, administrado en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron progresión de la enfermedad recibieron quimioradioterapia (QRT) según el protocolo (PF/QRT).
Después de la quimioterapia de inducción, los pacientes de ambos brazos de tratamiento recibieron QRT durante 7 semanas, con un intervalo mínimo de 3 semanas y no más de 8 semanas después del comienzo del último ciclo (entre el día 22 y el día 56 del último ciclo). Durante la radioterapia, se administró carboplatino (AUC 1,5) de forma semanal, durante 1 hora de perfusión intravenosa, hasta un máximo de 7 dosis. La radiación se suministró con un equipo megavoltaico, utilizando fraccionamiento una vez al día (2 Gy al día, 5 días a la semana durante 7 semanas, hasta una dosis total de 70-72 Gy). Se consideró la posibilidad de cirugía en la localización primaria de la enfermedad y/o en el cuello, en cualquier momento una vez finalizada la QRT. Todos los pacientes del brazo que contenía docetaxel recibieron antibióticos como profilaxis. La variable principal del ensayo, la supervivencia global (SG), fue significativamente mayor (test log-rank, p = 0,0058) en el brazo que recibía docetaxel, frente al brazo PF (mediana de SG: 70,6 frente a 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del riesgo de mortalidad del 30% comparado con PF (razón de riesgos = 0,70; intervalo de confianza (IC) 95% = 0,54-0,90), con una mediana del tiempo de seguimiento global de 41,9 meses. La variable secundaria, SLP, demostró una reducción del 29% del riesgo hasta la progresión o la muerte y una mejora de 22 meses en la mediana de la SLP (35,5 meses para TPF y 13,1 para PF). Esto también fue estadísticamente significativo, con una razón de riesgos de 0,71; IC 95% de 0,560,90; test log-ran ik p = 0,004. Los resultados de eficacia se presentan a continuación en la tabla: <&
Cáncer de cabeza y cuello
rsaed
(T
1.0
Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado
(Análisis de Intención de Tratamiento)
|
Variable |
Docetaxel + Cis + 5-FU n = 255 |
Cis + 5-FU n = 246 |
|
Mediana de la supervivencia global (meses) (IC 95%) Razón de riesgos (IC 95%) Valor-p* |
70,6 (49,0-NA) |
30,1 (20,9-51,5) |
|
0,70 (0,54-0,90) 0,0058 | ||
|
Mediana de SLP (meses) (IC 95%) Razón de riesgos (IC 95%) Valor-p** |
35,5 (19,3-NA) |
13,1 (10,6-20,2) |
|
0,71 (0,56-0,90) 0,004 | ||
|
Mejor respuesta global (RC + RP) a la quimioterapia (%) (IC 95%) Valor-p*** |
71,8 (65,8-77,2) |
64,2 (57,9-70,2) |
|
0,070 | ||
|
Mejor respuesta global (RC + RP) al tratamiento en estudio [quimioterapia +/-quimioradioterapia] (%) (IC 95%) Valor-p*** |
76,5 (70,8-81,5) |
71,5 (65,5-77,1) |
|
0,209 | ||
|
Una razón de riesgos menor que 1 favorece a |
tratamiento docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracilo | |
*test log-rank no ajustado **test log-rank no ajustado, para comparaciones múlti] ***test Chi-cuadrado, no ajustado para comparaciones NA-no aplica
últiple
paracio
es
s múltiples
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética del docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer, tras la administración de
I. El p
e I. El perfil cinético del docetaxel es dosis-independiente y se basa ricompartimental, con semividas para las fases a, P y y de 4 min, 36 ite. La última fase se debe en parte a la salida relativamente lenta del
20-115 mg/m , en estudios de en un modelo farmacocinét min y 11,1 horas, respect
docetaxel desde el compartimento periférico. Tras la administración de una dosis de 100 mg/m2 en perfusión de 1 hora, se obtiene un pico medio de nivel plasmático de 3,7 mcg/ml con una AUC correspondiente de 4,6 mcg.h/ml. Los valores medios para el aclaramiento corporal total y el volumen de distribución en estadio estacionario fueron de 21 l/h/m2 y 113 l, respectivamente. La variación interindividual del aclaramiento corporal total fue aproximadamente del 50%. Docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de un 95%.
Un estudio con 14 C-docetaxel se ha realizado en tres pacientes con cáncer. El docetaxel se eliminó n orina como en heces, después de un metabolismo oxidativo del grupo éster terc-butilo iado por el citocromo P450; en siete dias, la excreción urinaria y fecal fue de aproximadamente el % y el 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. En torno al 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de metabolitos inactivos, uno principal y 3 secundarios, con cantidades muy bajas de medicamento inalterado.
Se ha realizado con docetaxel el análisis farmacocinético de una población de 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo eran muy próximos a los estimados a partir de los estudios de fase I. La farmacocinética del docetaxel no se alteró por la edad o el sexo del paciente. En un pequeño número de pacientes (n = 23) cuyos datos bioquímicos indicaban una insuficiencia hepática de leve a moderada (GOT y GPT > 1,5 veces el límite superior del rango normal, junto con fosfatasa alcalina > 2,5 veces el límite superior del rango normal), el aclaramiento total descendió hasta un 27% de media (ver sección 4.2). El aclaramiento del docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos de leve a moderada y no se dispone de ningún dato en pacientes con retención de líquidos grave.
Cuando se utiliza en combinación, docetaxel no afecta al aclaramiento de doxorubicina ni a los niveles plasmáticos de doxorubicinol (un metabolito de doxorubicina). La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se vio afectada por su administración conjunta.
aa.x y
El estudio en fase I para evaluar el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa, mostró que no existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (Cm ABC) ni del docetaxel sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, principal metabolito de capecitabina.
vV
El aclaramiento de docetaxel en terapia combinada con cisplatino o carboplatino fue similar al observado después de la monoterapia. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la perfusión de docetaxel es similar al observado con cisplatino solo.
ites con tumores
La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacient sólidos no presentó ninguna influencia sobre la farmacocinética de cada medicamento por separado.
ysr
El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel administrado con la premedicación estándar de dexametasona, se ha estudiado en 42 pacientes. No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel.
/>S/
Docetaxel se ha mostrado mutagénico in vitro en el test de micronúcleo y en el de aberración cromosómica sobre células CHO-K1 y en el test del micronúcleo in vivo, en el ratón. Sin embargo, no induce mutagenicidad en el test de Ames o en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la activi dad farm