1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Differine 0,1% gel Differine 0,1% crema

2.    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada gramo de gel o crema contiene 1 mg de adapaleno (DOE).

Ver excipientes en el apartado 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Gel. Gel acuoso, de color blanco, cremoso, suave y homogéneo.

Crema. Crema blanca y brillante.

4.    DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento cutáneo del acné vulgar, en el que predominan los comedones, pápulas y pústulas. Differine es apropiado para el tratamiento del acné de la cara, pecho y espalda.

4.2    Posología y forma de administración

Differine debe aplicarse sobre las áreas afectadas de acné una vez al día antes de acostarse y después del lavado. Se aplica una fina película de gel, o de crema, evitando los ojos y los labios. Asegurarse que las áreas a tratar están secas antes de la aplicación.

Dado que en el tratamiento del acné se acostumbra a alternar terapias, se recomienda evaluar la mejoría continuada del paciente después de tres meses del tratamiento con Differine.

En pacientes para los que es necesario reducir la frecuencia de aplicación o interrumpir temporalmente el tratamiento, la frecuencia de aplicación debe restaurarse o reiniciar la terapia, una vez que se considere que el paciente puede volver a tolerar el tratamiento.

Si el paciente utiliza cosméticos éstos no deberán ser comedogénicos ni astringentes.

La seguridad y eficacia de Differine no ha sido estudiada en niños por debajo de 12 años de edad.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes de las preparaciones.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Si se produce cualquier reacción que sugiera sensibilidad o irritación grave, se deberá interrumpir la medicación. Si el grado de irritación local lo justifica, el paciente puede directamente disminuir la frecuencia de aplicación o bien interrumpir la medicación temporal o permanentemente. Ni el gel, ni la crema deben entrar en contacto con los ojos, boca, alas de la nariz o membranas mucosas. Si entraran en contacto con los ojos, lavar inmediatamente con agua templada. No deben aplicarse sobre piel dañada (cortes o abrasiones) o sobre piel eczematosa, ni deben utilizarse en pacientes con acné grave que afecta a extensas superficies corporales.

Differine crema puede producir reacciones alérgicas (posiblemente retardadas) porque contiene parahidroxibenzoato de metilo (E-218), parahidroxibenzoato de propilo (E-216).

Differine gel puede producir reacciones alérgicas (posiblemente retardadas) porque contiene parahidroxibenzoato de metilo (E-218). Este producto contiene propilenglicol (E1520) el cual puede causar irritación de la piel.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones con otros medicamentos que puedan ser administrados tópicamente o de forma concomitante con Differine; sin embargo, otros retinoides o medicamentos con un modo de acción similar, no deben usarse conjuntamente con adapaleno.

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Adapaleno es estable al oxígeno y a la luz y es químicamente no reactivo. A pesar de que diversos estudios en animales y en el hombre han demostrado que el adapaleno carece de potencial fototóxico y fotoalergénico, no ha sido establecida la seguridad de empleo de adapaleno durante la exposición repetida a la luz solar o la radiación U.V., ni en animales ni en el hombre. Por tanto, debe evitarse la exposición a luz solar excesiva o a radiación U.V. durante el tratamiento con Differine.

La absorción de adapaleno a través de la piel humana es baja, por lo que la interacción con medicaciones sistémicas es poco probable. No existe evidencia de que la eficacia de medicamentos orales, como anticonceptivos y antibióticos, se vea influenciada por el uso cutáneo de Differine.

Differine puede producir irritación local leve, y es probable que el uso conjunto con agentes exfoliantes, astringentes o productos irritantes, pueda ocasionar efectos irritativos adicionales. Sin embargo, tratamientos tópicos del acné como soluciones de eritromicina (hasta el 4%) o soluciones de clindamicina fosfato (al 1% como base) o geles en base acuosa de peróxido de benzoilo hasta el 10%, pueden utilizarse por la mañana cuando Differine se utiliza por la noche, no existiendo degradación mutua o irritación acumulativa.

4.6 Embarazo y lactancia Embarazo:

Los estudios en animales por la vía oral han mostrado toxicidad reproductiva a alta exposición sistémica (ver sección 5.3)

La experiencia clínica con adapaleno aplicado localmente en el embarazo es limitada pero se dispone de algunos datos que no son indicativos de efectos nocivos en pacientes expuestas en las fases tempranas del embarazo.

Debido a que los datos disponibles son limitados y debido a que un escaso paso cutáneo de adapaleno es posible, Differine no debe utilizarse durante el embarazo.

En caso de que se produzca un embarazo no esperado, se debe interrumpir el tratamiento.

Lactancia:

No se han realizado estudios de transferencia a la leche en animales o en el hombre tras la aplicación cutánea de Differine.

No se anticipan efectos en el lactante puesto que la exposición sistémica de las mujeres en el periodo de lactancia a Differine es insignificante. Differine puede utilizarse durante la lactancia.

Para evitar la exposición del bebé, se debe evitar la aplicación de Differine sobre el pecho cuando se esté utilizando durante la lactancia.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Basándose en el perfil farmacodinámico y en la experiencia clínica, la capacidad para conducir y usar maquinaria no debe verse afectada.

4.8.    Reacciones adversas

Differine puede causar las siguientes reacciones adversas:

Sistema corporal (MeDRA)	Frecuencia	Reacción adversa al fármaco
Trastornos de la Piel y tejido subcutáneo	Frecuentes: (>1/100 a < 1/10)	Sequedad de la piel, irritación de la piel, sensación de quemazón, eritema
	Poco frecuentes: (> 1/1000 a < 1/100)	Dermatitis de contacto, malestar en la piel, quemadura solar, picor, exfoliación cutánea, rebrote de acné
	Desconocida*	Dolor de origen desconocido en la piel, hinchazón cutánea, irritación parpebral, eritema parpebral, picor parpebral,

4.9.    Sobredosis

Differine no debe tomarse por vía oral y es solamente para uso tópico. Si se aplica la medicación de forma excesiva no se obtendrán resultados mejores ni más rápidos y se producirá un marcado enrojecimiento, exfoliación y malestar.

La dosis oral aguda de Differine necesaria para producir efectos tóxicos en ratones es superior a 10 g/kg. Sin embargo, a menos que la cantidad accidentalmente ingerida sea pequeña, se deberá considerar el método apropiado para el vaciado gástrico.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Retinoides para uso tópico en acné, código ATC: D10AD

Adapaleno es un derivado tipo retinoide que en modelos de inflamación "in vitro" e "in vivo'" ha demostrado tener propiedades antiinflamatorias; adapaleno es esencialmente estable al oxígeno y a la luz y es químicamente no reactivo. Farmacodinámicamente, adapaleno se une al igual que la tretinoína, a receptores nucleares específicos del ácido retinoico, pero a diferencia de aquella no se une a los receptores citosólicos.

Adapaleno aplicado por vía cutánea es comedolítico en el modelo ratón-rhino y también tiene efectos sobre los procesos anormales de la queratinización y la diferenciación epidérmica, ambos presentes en la patogénesis del acné vulgar. Se sugiere que el mecanismo de acción del adapaleno sea la normalización de la diferenciación de las células epiteliales foliculares, lo que resulta en una disminución de la formación de microcomedones.

En ensayos antiinflamatorios estándar, adapaleno demostró ser superior a los retinoides de referencia, tanto "in vivo" como "in vitro". Farmacodinámicamente, adapaleno inhibe las respuestas quimiotácticas y quimiocinéticas de los leucocitos polimorfonucleares humanos, y el metabolismo por lipoxidación del ácido araquidónico a mediadores proinflamatorios. Este perfil sugiere que las células mediadoras del componente inflamatorio del acné pueden estar modificadas por el adapaleno. Estudios en pacientes humanos proporcionan evidencia clínica de que el adapaleno por vía cutánea es eficaz en reducir el componente inflamatorio del acné (pápulas y pústulas).

5.2    Propiedades farmacocinéticas

La absorción de adapaleno a través de la piel humana es baja; en ensayos clínicos no se encontraron niveles medibles de adapaleno en plasma tras la administración cutánea crónica a extensas áreas con acné, con una sensibilidad analítica de 0,15 ng/ml.

Tras la administración de ¹⁴C-adapaleno a ratas (i.v., i.p., oral y cutánea), conejos (i.v., oral y cutánea) y perros (i.v. y oral), la radiactividad se distribuyó a diversos tejidos, encontrándose los niveles más altos en hígado, bazo, glándulas suprarrenales y ovarios. El metabolismo que sufre el adapaleno en animales ha sido experimentalmente identificado mayoritariamente como 0-desmetilización, hidroxilación y conjugación y la excreción es principalmente por vía biliar.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios en animales, adapaleno fue bien tolerado tras la administración cutánea durante periodos de hasta seis meses en conejos y hasta 2 años en ratones. Los principales síntomas de toxicidad encontrados en todas las especies animales por vía oral, estaban relacionados con un Síndrome de hipervitaminosis A e incluían disolución ósea, fosfatasa alcalina elevada y anemia ligera. En animales, grandes dosis orales de adapaleno no produjeron efectos adversos neurológicos, cardiovasculares o respiratorios. El adapaleno

no es mutagénico. Se han completado estudios en ratones durante toda su vida a dosis cutáneas de 0.6, 2 y 6 mg/Kg/día y en ratas a dosis orales de 0.15, 0.5 y 1.5 mg/Kg/día. El único hallazgo importante fue un aumento estadísticamente significativo de feocromocitomas benignos de la médula adrenal en las ratas macho que recibieron adapaleno a 1,5 mg/Kg/día. Es improbable que estos cambios sean de importancia en el uso cutáneo de adapaleno.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Differine 0,1% gel:

Carbomer 940,

Propilenglicol,

Poloxamer 182,

Edetato disódico,

Parahidroxibenzoato de metilo (E-218), Fenoxietanol, hidróxido sódico y agua purificada.

Differine 0,1% crema:

Carbomer 934P,

PEG-20 metil glucosa sesquiestearato,

Glicerol,

Escualeno natural,

Parahidroxibenzoato de metilo (E-218),

Parahidroxibenzoato de propilo (E-216),

Edetato disódico,

Metilglucosa sesquiestearato,

Fenoxietanol,

Ciclometicona,

Hidróxido sódico y agua purificada.

6.2    Incompatibilidades

No se conocen.

6.3    Periodo de validez

Differine 0,1% gel: 3 años Differine 0,1% crema: 3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Differine 0,1% gel está envasado en tubos de 30 g y 50 g de polietileno blanco de baja densidad, con tapón de rosca de polipropileno blanco.

Differine 0,1% crema está envasado en tubos de 30 g y 50 g de aluminio internamente recubiertos con resina epoxifenólica y con tapón de rosca de polipropileno blanco.

6.6    Instrucciones de uso / manipulación

Differine 0,1% gel y Differine 0,1% crema: Apretar delicadamente el tubo desde la base y colocar una pequeña cantidad de gel o de crema en la punta de los dedos suficiente para cubrir las áreas afectadas. Volver a colocar el tapón ajustadamente después de la aplicación.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Galderma, S.A.

Agustín de Foxá, 29 28036 Madrid

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Differine 0,1% gel, n° de registro: 61.066 Differine 0,1% crema, n° de registro: 66.158

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2009

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios