Resumen de las Características del Producto

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

DERMESTRIL-Septem 50 microgramos/24 horas parche transdérmico

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un parche transdérmico contiene:

5,16 mg de estradiol hemihidrato, equivalente a 5,0 mg estradiol/22,50 cm², liberando 50 pg de estradiol en 24 horas.

Para excipientes, ver 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico. Cada parche es transparente, incoloro, ligeramente opaco, elíptico y con un código de identificación impreso, y está cubierto por una lámina protectora rectangular transparente.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas de la deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas.

La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2    Posología y forma de administración Posología

Dermestril-Septem es un parche de estrógenos para su aplicación sobre la piel una vez a la semana con el fin de asegurar una aportación continua de estradiol al organismo; cada sistema utilizado debe retirarse cada 7 días y ser reemplazado por uno nuevo.

Están disponibles tres dosificaciones de DERMESTRIL-Septem, es decir, DERMESTRIL-Septem 25, DERMESTRIL-Septem 50, DERMESTRIL-Septem 75.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas postmenopáusicos deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (ver también Apartado 4.4.).

El tratamiento se inicia normalmente con DERMESTRIL-Septem 25.

Si después de un tratamiento de 1-2 meses con DERMESTRIL-Septem 25 aplicado una vez a la semana los síntomas de deficiencia de estrógenos no parecen neutralizarse, puede administrarse una dosis más elevada.

En caso de reacciones adversas o síntomas de sobredosis (ej. tensión mamaria y/o sangrado vaginal), debe reducirse la dosis.

En mujeres con útero intacto, un progéstageno aprobado para la adición al tratamiento estrogénico debe administrarse adicionalmente durante al menos 12-14 días cada mes/ciclo de 28 días, para evitar el desarrollo de una hiperplasia endometrial estimulada por estrógenos. (ver el Apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

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Sugerencias_ft@aemps.es

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis.

Se pueden emplear dos regímenes terapéuticos:

a) Cíclico: DERMESTRIL-Septem se administra de forma cíclica con un intervalo libre de tratamiento, generalmente 21 días de tratamiento seguidos de 7 días libres de tratamiento. El progestágeno se añade normalmente durante 12-14 días del ciclo. Durante este período puede producirse el cese del sangrado.

b) Secuencial continuo: DERMESTRIL-Septem se administra de forma continua. El progestágeno se añade normalmente durante 12-14 días (o más) en cada ciclo de 28 días, de forma secuencial. Puede recomendarse un tratamiento secuencial continuo en casos en los que los síntomas marcados de deficiencia de estrógenos vuelvan a producirse durante el periodo libre de tratamiento.

El cese del sangrado puede ocurrir cuando se retire el progestágeno.

El tratamiento con DERMESTRIL-Septem puede iniciarse en cualquier momento en mujeres que actualmente no reciben ningún tratamiento con estrógenos. Las mujeres actualmente sometidas a tratamiento cíclico o secuencial con estrógeno/progestágeno deben completar el ciclo del tratamiento en curso antes de iniciar el tratamiento con DERMESTRIL-Septem; el momento adecuado para iniciar el tratamiento con DERMESTRIL-Septem es el primer día de cese del sangrado. Las mujeres que ya se encuentran en tratamiento combinado continuo de estrógeno/progestágeno pueden cambiar a DERMESTRIL-Septem directamente.

Forma de administración

Aplicar DERMESTRIL-Septem sobre la piel de la cadera, cuadrante superior de los glúteos, región lumbar o el abdomen, y presionar firmemente sobre toda la superficie y los bordes del parche para asegurar una buena adhesión.

La capacidad de absorción de la piel es el factor limitante que determina la velocidad de liberación del estradiol de DERMESTRIL-Septem. No es recomendable la aplicación sobre otra zona (superior) distinta a las mencionadas anteriormente, puesto que podría influir en la liberación del estradiol.

En el lugar de aplicación la piel debe estar limpia, seca, no grasienta y ausente de enrojecimiento o irritación. Deberán evitarse las áreas del cuerpo que forman muchos pliegues o están sujetas a fricción durante el movimiento.

DERMESTRIL-Septem no debe aplicarse en las mamas o cerca de ellas.

Los parches no deben aplicarse dos veces consecutivas en el mismo sitio.

Si el parche se aplica correctamente, se pegará a la piel sin problemas durante el período necesario de una semana. En el caso de que un parche se despegue, deberá sustituirse por uno nuevo, durante el resto del periodo de dosificación de una semana. El parche deberá reemplazarse el día previsto, de no haberse despegado el parche, para restablecer la pauta posológica rutinaria del paciente. Análogamente, si el parche no se cambia el día establecido, debe sustituirse tan pronto como sea posible y cambiarlo de nuevo el día previsto en la pauta posológica. El olvido de aplicar un nuevo parche en el momento establecido en la pauta posológica puede aumentar la probabilidad de metrorragia y manchado.

Si el parche se aplica correctamente, el paciente puede bañarse o ducharse. Sin embargo, el parche podría desprenderse después de un baño muy caliente o sauna. Si esto sucede, el parche deberá reemplazarse por uno nuevo (como se ha descrito anteriormente). Posiblemente la sauna deberá planificarse para el día previsto para el cambio del parche.

4.3 Contraindicaciones

-    Cáncer de mama conocido, previo o sospechado.

-    Tumores malignos estrógeno-dependientes conocidos o sospechados (por ejemplo, cáncer endometrial).

-    Sangrado genital no diagnosticado.

-    Hiperplasia endometrial no tratada

-    Tromboembolismo venoso actual o idiopático previo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar)

-    Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (por ejemplo, angina, infarto de miocardio)

-    Enfermedad hepática aguda o historial de enfermedad hepática, mientras los ensayos de la función hepática sigan siendo anormales.

-    Hipersensibilidad conocida a los principios activos o alguno de los excipientes.

-    Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, la THS solo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Reconocimiento/seguimiento médico

Antes de iniciar o reinstaurar la THS, debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mama y pelvis) debe tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso. Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver cáncer de mama más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Condiciones que requieren supervisión

Si están presentes cualquiera de las siguientes condiciones, han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser estrechamente supervisada.-Cabe tener en cuenta que estas condiciones pueden volver a ocurrir o agravarse durante el tratamiento con DERMESTRIL-Septem, en concreto:

-    Leiomioma (fibroides uterinos) o endometriosis

-    Historial o factores de riesgo de trastornos tromboembólicos (véase más adelante).

-    Factores de riesgo de tumores estrógeno-dependientes, como por ejemplo, herencia de primer grado de cáncer de mama.

-    Hipertensión.

-    Trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático).

-    Diabetes mellitus con o sin implicación vascular.

-    Colelitiasis.

-    Migraña o dolor de cabeza (grave).

-    Lupus eritematoso sistémico

-    Historial de hiperplasia endometrial (véase más adelante)

-    Epilepsia

-    Asma

-    Otosclerosis

Motivos para la suspensión inmediata del tratamiento:

El tratamiento debe interrumpirse si se produce una contraindicación y en los siguientes casos:

-    Ictericia o deterioro de la función hepática

-    Aumento significativo de la presión arterial

-    Nueva aparición de cefalea migrañosa

-    Embarazo

Hiperplasia endometrial

-    El riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta cuando se administran estrógenos solos durante períodos prolongados (ver Apartado 4.8.). La adición de un progestágeno durante por lo menos 12 días cada ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce de manera muy importante el riesgo.

Para parches que liberan más de 50 pg/día no se ha estudiado la seguridad endometrial de los progestágenos añadidos.

-    Puede producirse metrorragia y manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si se produce una metrorragia o manchado tras cierto tiempo en tratamiento, o continúa tras la interrupción del mismo, el motivo deberá investigarse, incluida la realización de una biopsia endometrial para excluir la posibilidad de cáncer endometrial.

-    La estimulación de estrógenos sin oposición puede provocar la transformación premaligna o maligna en los focos residuales de endometriosis. Por lo tanto, debe considerarse la adición de progestágenos a la terapia estrogénica sustitutiva en mujeres que se han sometido a histerectomía debido a endometriosis, si se sabe que presentan endometriosis residual.

Cáncer de mama

Un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, el estudio Women’s Health Initiative (WHI), y los estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS), han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver Apartado 4.8).

Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente cinco años después de suspender el mismo.

En el MWS, el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma secuencial o continua, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre las distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (EEC + AMP) se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente el tratamiento combinado continuo con estrógeno-progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección radiológica del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

-    La THS se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), como por ejemplo trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. Un ensayo clínico controlado, aleatorizado y estudios epidemiológicos han detectado un riesgo de dos a tres veces superior en usuarias en comparación con no usuarias. Para no usuarias, se ha estimado que el número de casos de TEV que podrán producirse en un periodo de 5 años es de alrededor de 3 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50- 59 años y de un 8 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que emplean THS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV en un periodo de 5 años será de entre 2 y 6 (estimación óptima = 4) por 1000 mujeres de entre 50-59 años y entre 5 y 15 (estimación óptima = 9) por 1000 mujeres de entre 60-69 años. Este tipo de acontecimientos es más probable que aparezcan durante el primer año de THS que en años posteriores.

-    Generalmente, los factores de riesgo reconocidos para el TEV son un historial personal o familiar, obesidad grave (índice de masa corporal > 30 kg/m²) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

-    Las pacientes con un historial de TEV o estados trombofílicos conocidos presentan un mayor riesgo de TEV. La THS puede aumentar este riesgo. Se debe investigar cualquier historial personal o familiar importante de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrente, a fin de excluir una predisposición trombofílica. Hasta que no se haya realizado una evaluación exhaustiva de los factores trombofílicos o se haya iniciado un tratamiento anticoagulante, la utilización de THS en tales pacientes debe considerarse contraindicada. Para las mujeres que ya reciben un tratamiento anticoagulante, es necesario sopesar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo derivada del uso de la THS.

-    El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con una inmovilización prolongada, traumatismo grave o cirugía mayor. Como en todos los pacientes de postoperatorio, se debe prestar especial atención a las medidas profilácticas para evitar el TEV tras cirugía. Si existe la probabilidad de una inmovilización prolongada tras cirugía, especialmente cirugía abdominal u ortopédica de las

extremidades inferiores, se debe considerar la interrupción temporal de la THS a ser posible de 4 a 6 semanas antes. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer vuelva a tener completa movilidad.

- Si aparece TEV tras iniciar el tratamiento, se debe interrumpir la administración del fármaco. Se debe informar a las pacientes que contacten inmediatamente con su médico si observan un síntoma tromoboembólico potencial (por ejemplo, hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad arterial coronaria (EAC)

No existe evidencia a partir de los ensayos controlados, aleatorizados, de beneficio cardiovascular con el tratamiento combinado continuo con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona MPA. Dos extensos ensayos clínicos (WHI y HERS, es decir Estudio del Corazón y del Reemplazo estrógeno/progestágeno) mostraron un posible aumento del riesgo de morbilidad cardiovascular durante el primer año de empleo y sin beneficio global. Para otros productos para la THS hay solo datos limitados de ensayos controlados, aleatorizados, examinado efectos en la morbilidad o mortalidad cardiovascular. Por tanto, es incierto que estos hallazgos se extiendan también a otros productos para la THS.

Apoplejía

Un extenso ensayo clínico aleatorizado (ensayo-WHI) detectó, como resultado secundario, un aumento del riesgo de apoplejía isquémica en mujeres sanas, durante el tratamiento combinado continuo con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no emplean THS, se estima que el número de casos de apoplejía que podrán producirse en un periodo de 5 años es de alrededor de 3 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y de un 11 por 1000 mujeres de entre 60-69 años. Se estima que para mujeres que emplean estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales se encontrará entre 0 y 3 (estimación óptima = 1) por 1000 usuarias de entre 50-59 años y entre 1 y 9 (estimación óptima = 4) por 1000 usuarias de entre 60-69 años. No se sabe si este aumento del riesgo se extiende también a otros productos para la THS.

Cáncer de ovario

En algunos estudios epidemiológicos, el empleo a largo plazo (al menos 5-10 años) de estrógenos solos para la THS en mujeres histerectomizadas, ha sido asociado con un aumento del riesgo de cáncer ovárico. Es incierto que el uso a largo plazo de THS combinada confiera un riesgo diferente que los productos estrogénicos solos.

Otras condiciones

-    Los estrógenos pueden provocar retención de líquidos y, por lo tanto, las pacientes con disfunción cardiaca o renal deben someterse a un cuidadoso seguimiento. Las pacientes con insuficiencia renal terminal deben ser estrechamente monitorizadas, dado que cabe esperar que el nivel de principio activo circulante de DERMESTRIL-Septem aumente.

-    Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deben someterse a seguimiento durante la terapia estrogénica u hormonal sustitutiva, dado que en raras ocasiones se han notificado casos de

aumentos importantes de los triglicéridos plasmáticos (lo que provoca pancreatitis) con el tratamiento de estrógenos en esta patología.

- Los estrógenos aumentan la globulina de unión a la hormona tiroidea (TBG), lo que provoca un aumento de la hormona tiroidea total circulante, según se determina mediante yodo unido a proteínas (PBI), los niveles T4 (por columna o radioinmunoensayo) o los niveles T3 (por radioinmunoensayo). La recaptación de resina T3 disminuye, lo que refleja la tasa elevada de TBG. Las concentraciones de T4 y T3 libres permanecen inalteradas. Otras proteínas de unión pueden ser elevadas en el suero, como por ejemplo, la globulina de unión a corticoides (CBG) o la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), que provocan un aumento de los corticosteroides circulantes y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas permanecen inalteradas. Otras proteínas plasmáticas pueden aumentar (substrato renina/angiotensina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

- No existe evidencia concluyente de un mejora de la función cognitiva. Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan el tratamiento continuo combinado con EEC y AMP después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos para la THS.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos puede aumentar debido al uso concomitante de sustancias inductoras de las enzimas que metabolizan fármacos, específicamente las enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamezapina) y antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, aunque son conocidos como fuertes inhibidores, muestran en cambio propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonas esteroideas. Los preparados herbales que contienen hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos.

En la administración transdérmica, se evita el efecto de primer paso en el hígado y, por lo tanto, los estrógenos aplicados de forma transdérmica se ven menos afectados por los inductores enzimáticos que las hormonas administradas por vía oral.

Clínicamente, un aumento del metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede provocar la disminución del efecto y cambios en el perfil de sangrado uterino.

4.6 Embarazo y lactancia

DERMESTRIL-Septem no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante la medicación con DERMESTRIL-Septem, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Los resultados de la mayoría de estudios epidemiológicos hasta la fecha relativos a la exposición fetal involuntaria a estrógenos indican que no existen efectos teratogénicos ni fetotóxicos.

Lactancia

DERMESTRIL-Septem no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y de utilizar maquinaria

DERMESTRIL-Septem no tiene efectos conocidos sobre la capacidad de conducir o de usar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Aproximadamente de un 10 a un 17% de las pacientes tratadas con DERMESTRIL-Septem en ensayos clínicos experimentaron reacciones adversas sistémicas que fueron moderadas y transitorias. Se ha notificado tensión mamaria en un 20-35% de pacientes. Se han observado reacciones locales en el lugar de aplicación, principalmente eritema moderado con o sin prurito, en un 10-25% de pacientes.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas observadas con DERMESTRIL-Septem y los productos para la THS conteniendo 17 P-estradiol.

Clase de órganos, sistemas	Reacciones adversas frecuentes >1/100, <1/10	Reacciones adversas poco frecuentes, >1/1.000, <1/100	Reacciones adversas raras, >1/10.000, <1/1000
TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS	- Depresión
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL	-    Irritabilidad -    Dolor de cabeza	-    Migraña -    Vértigo	-    Cambios en la libido -    Empeoramiento de la epilepsia
TRASTORNOS VASCULARES		- Aumento de la presión arterial	- Tromboembolismo venoso
TRASTORNOS GASTRO INTESTINALES	-    Náuseas -    Calambres abdominales -    Meteorismo	- Vómitos
TRASTORNOS HEPATOBILIARES		- Distorsión o anomalías en las pruebas de la función hepática
TRASTORNOS DE LA PIEL Y TEJIDO SUBCUTÁNEO (1)			-    Dermatitis alérgica de contacto -    Pigmentación postinflamatoria reversible -    Prurito generalizado y exantema
TRASTORNOS DEL SISTEMA REPRODUCTOR Y MAMAS	- Tensión y dolor en las mamas -    Metrorragia -    Cambios en las secreciones vaginales		- Tumores uterinos

(1) Las reacciones cutáneas son menos frecuentes si DERMESTRIL-Septem se aplica sobre el cuadrante superior externo de los glúteos, cambiando de lugar en cada aplicación.

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico aleatorizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1,35 (IC 95%: 1,21 - 1,49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1,30 (IC 95%: 1,21 -

1.40) .

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR= 2,00 IC 95%: 1,88 - 2,12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR= 1,30, IC 95%: 1,21 -

1.40)    o de tibolona (RR= 1,45 IC 95%: 1,25 - 1,68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1,24 (IC 95%:

1,01 - 1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con le grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

■    Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

■    Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes:

■ Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:

-    entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso

-    entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

■ Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:

-    entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso

-    entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos (EEC + AMP), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento. Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:

■ Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo,

- en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

■ Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (EEC + AMP), el número de casos adicionales se encontraría

- entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver Apartado 4.4.).

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la

mejor estimación del riesgo par mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio.

Dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas en relación con el tratamiento con estrógeno/progestágeno:

-    Neoplasmas benignos y malignos estrógeno-dependientes, como por ejemplo, cáncer endometrial (ver Apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

-    Tromboembolismo venoso, como por ejemplo, trombosis venosa profunda en las piernas o la zona pélvica y embolismo pulmonar, que es más frecuente entre las usuarias de terapia hormonal sustitutiva que entre las no usuarias. Para obtener más información, véase el apartado 4.3 Contraindicaciones y el apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

-    Infarto de miocardio y apoplejía. (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

-    Enfermedad de la vesícula biliar.

-    Trastornos cutáneos y subcutáneos: cloasma, eritema polimorfo, eritema nudoso, púrpura vascular.

-    Probable demencia (ver apartado 4.4. - Advertencias y precauciones especiales de empleo)

4.9 Sobredosis

Los síntomas de sobredosis son tensión mamaria, hinchazón abdominal o pélvica, ansiedad, irritabilidad o retención de líquidos. Puede producirse también flatulencia como un síntoma de sobredosificación.

Puede presentarse metrorragia como resultado de una sobredosificación relativa de estradiol durante la administración del progestágeno (es decir, infradosificación del progestágeno).

Estos síntomas desaparecen cuando se elimina el parche o cuando se reduce la dosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: G03CA03

Sistema urogenital y hormonas sexuales.

El principio activo, 17P-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al estradiol humano endógeno. Compensa la pérdida de producción de estrógenos en mujeres menopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia.

Información de ensayo clínico

El alivio de los síntomas de la menopausia se logró durante las primeras semanas de tratamiento.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

La semivida media del estradiol en plasma es de alrededor de 1 hora. El aclaramiento plasmático es 650900 l/día/m². El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado, siendo los metabolitos más

importantes estriol, estrena y sus conjugados (glucurónidos, sulfatos), que son mucho menos activos que el estradiol. Los metabolitos del estradiol se eliminan principalmente por el riñón como glucurónidos y sulfatos. Los metabolitos del estradiol también se encuentran en las heces, debido a la circulación entero-hepática.

Tras la aplicación cutánea de DERMESTRIL-Septem, el estradiol se libera desde una matriz adhesiva que contiene el principio activo a través de la piel y alcanza directamente la circulación sistémica, evitando el metabolismo de primer paso en el hígado. Consecuentemente, la relación estradiol/estrona en plasma, que baja hasta valores inferiores a 1 después de la menopausia y durante la terapia de sustitución estrogénica oral, vuelve a los niveles premenopáusicos (alrededor de 1) con estradiol transdérmico.

La liberación nominal diaria in vivo de DERMESTRIL-Septem 50 es de 50pg de estradiol; el sistema es activo durante una semana. Esta liberación permite alcanzar concentraciones fisiológicas de estradiol sérico, es decir, en el intervalo de las que se observan durante la fase folicular temprana premenopáusica y que se mantienen constantes a través del período de aplicación del parche.

Las concentraciones fisiológicas de estradiol en mujeres posmenopáusicas se alcanzan 6 horas después de la aplicación de DERMESTRIL-Septem 50, con concentraciones medias aproximadas de 257 pmol/l tras 12 horas.

Tras aplicaciones repetidas de los parches de DERMESTRIL-Septem 50 a intervalos de una semana, se obtiene una media de las concentraciones séricas máximas de estradiol de 286 pmol/l en el estado estacionario. La concentración sérica de estradiol permanece dentro de los niveles fisiológicos de las mujeres premenopáusicas durante los 7 días de aplicación y vuelve al basal 12-24 horas después de la eliminación del parche.

La concentración media de estradiol en estado estacionario fue de 180 pmol/l. La C_mín de estradiol en estado estacionario fue de 106 pmol/l.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios en animales con estradiol han puesto de manifiesto los efectos estrogénicos esperados. No existen más datos preclínicos relevantes para el prescriptor que los ya incluidos en otros apartados de la Ficha Técnica.

Los estudios de tolerancia local realizados en el conejo han demostrado la buena tolerancia cutánea del parche transdérmico tras aplicación única o repetida. El parche no muestra ningún potencial de sensibilización en la cobaya.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

-    Matriz adhesiva que contiene el estradiol: copolímeros acrílicos: (Durotak 387-2353; Durotak 3872287)

-    Capa de soporte: polietileno tereftalato

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No almacenar a temperaturas superiores a 25 °C.

DERMESTRIL-Septem debe almacenarse en su sobre intacto.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

DERMESTRIL-Septem 50 se envasa en una caja de cartón conteniendo 4 ó 12 sistemas de liberación transdérmicos, sellados individualmente en sobres protectores que constan de 4 capas: Surlyn, material termosellable (capa interna), lámina de aluminio, polietileno y papel (capa externa).

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Para abrir la bolsa, tirar por la muesca (no utilizar tijeras para evitar dañar el parche) y sacar el parche. Se sujeta el parche con el pulgar y el índice por la esquina de la lengüeta. Despegar la lámina protectora con la otra mano y desecharla.

Se debe evitar tocar el parche por su parte adhesiva. Aplicar el parche sobre la piel cogiendo con el pulgar y el índice la parte que todavía está cubierta por la lámina protectora. Quitar la parte que queda de la lámina protectora y presionar firmemente durante 10 segundos por toda la superficie del parche.

Pasar un dedo a lo largo de los bordes para asegurar una buena adhesión.

Después de su uso, el parche debe plegarse con la parte adhesiva hacia dentro y desecharse.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN ROTTAPHARM, S.L. Foc, 68 - 82 (Barcelona) - 08038 - España

8.    NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

N° de Registro: 62.851

9. FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fecha de Autorización: 10 de Diciembre de 1999

10. FECHA DE (PARCIAL) REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre de 2004

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios