RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Dacarbazina medac 100 mg polvo para solución inyectable o para perfusión Dacarbazina medac 200 mg polvo para solución inyectable o para perfusión Dacarbazina medac 500 mg polvo para solución para perfusión Dacarbazina medac 1000 mg polvo para solución para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de dosis única de Dacarbazina medac 100 mg (200 mg, 500 mg, 1000 mg) contiene 100 mg (200 mg, 500 mg, 1000 mg) de dacarbazina, (como citrato de dacarbazina, formado in situ).

Tras reconstitución, Dacarbazina medac 100 mg (200 mg) contiene 10 mg/ml de dacarbazina (ver sección

6.6 a).

Tras reconstitución y dilución final, Dacarbazina medac 500 mg (1000 mg) contiene 1,4-2,0 mg/ml (2,8

4,0 mg/ml) de dacarbazina (ver sección 6.6 b).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Dacarbazina medac 100 mg (200 mg): Polvo para solución inyectable o para perfusión Dacarbazina medac 500 mg (1000 mg): Polvo para solución para perfusión Dacarbazina medac es un polvo blanco o amarillo pálido.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Dacarbazina está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma maligno metastatizado.

Otras indicaciones para dacarbazina como parte de una quimioterapia combinada son:

-    enfermedad de Hodgkin avanzada

-    los sarcomas avanzados del tejido blando en adultos (con excepción del mesotelioma y del sarcoma de Kaposi).

4.2    Posología y forma de administración

El empleo de dacarbazina deberá restringirse a los médicos con experiencia en oncología o hematología, respectivamente.

Dacarbazina es fotosensible. Todas las soluciones reconstituídas deberán protegerse adecuadamente de la luz, también durante la administración (equipo de perfusión resistente a la luz).

Se deberá prestar atención al realizar la administración de la inyección para evitar la extravasación al tejido circundante, puesto que ello causaría dolores locales y daños en el tejido. En caso de producirse una

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extravasación, deberá interrumpirse de inmediato la inyección e introducir la porción eventualmente restante de la dosis en otra vena.

Podrán usarse los regímenes siguientes. Para mayores detalles consúltese la literatura científica actual.

Melanoma maligno

Dacarbazina podrá ser administrado como agente único en dosis de 200 a 250 mg/m² de área de superficie corporal/día en forma de inyección i.v. durante 5 días cada 3 semanas.

Como alternativa a la inyección intravenosa en bolus, dacarbazina podrá ser administrado en forma de perfusión rápida (de 15 a 30 minutos).

También es posible administrar 850 mg/m2 de área de superficie corporal el primer día y después una vez cada 3 semanas, en forma de perfusión intravenosa.

Enfermedad de Hodgkin

Se administrará dacarbazina en dosis i.v. diarias de 375 mg/m2 de área de superficie corporal cada 15 días en combinación con doxorubicina, bleomicina y vinblastina (régimen ABVD).

Sarcoma del tejido blando en adultos

Para el sarcoma del tejido blando en adultos, dacarbazina se administrará en dosis i.v. diarias de 250 mg/m2 de área de superficie corporal (días 1-5) en combinación con doxorubicina cada 3 semanas (régimen ADIC).

Durante el tratamiento con dacarbazina deberán realizarse frecuentes controles de los parámetros de la sangre y de la función hepática y renal. Puesto que con frecuencia se presentan reacciones gastrointestinales graves, se aconseja tomar medidas antieméticas y de apoyo.

En razón de las alteraciones graves de tipo gastrointestinal y hematológico que puede ocasionar, cada tratamiento con dacarbazina debe ser precedido de un análisis de beneficio-riesgo extremadamente cuidadoso.

Duración del tratamiento

El médico deberá determinar la duración del tratamiento para cada paciente, tomando en cuenta el tipo y la fase de la enfermedad subyacente, la terapia de combinación administrada, la respuesta a dacarbazina y las reacciones adversas. Para la enfermedad de Hodgkin avanzada suele recomendarse la administración de 6 ciclos de terapia combinada ABVD. En los casos de melanoma maligno metastatizado y sarcoma del tejido blando en estado avanzado, la duración del tratamiento dependerá individualmente de la eficacia y tolerabilidad.

Tasa de administración

Las dosis de hasta 200 mg/m2 podrán administrarse en forma de una inyección intravenosa lenta. Las dosis mayores (en el intervalo de 200 a 850 mg/m2) deberán administrarse como perfusión i.v. de 15 a 30 minutos.

Se recomienda comprobar primero la permeabilidad de la vena mediante irrigación con 5 a 10 ml de una solución para perfusión de cloruro de sodio o de glucosa al 5%. Las mismas soluciones deberán usarse después de la perfusión para limpiar los tubos de eventuales restos del fármaco.

Después de la reconstitución con agua para inyección sin ulterior dilución con solución para perfusión de cloruro de sodio o glucosa al 5%, las preparaciones de dacarbazina 100 mg y 200 mg son hipoosmolares

(aprox. 100 mOsmol/kg) y, por lo tanto, deberán administrarse más bien por inyección intravenosa lenta, p. ej. durante 1 minuto, que por inyección i.v. rápida en bolus durante unos pocos segundos.

Grupos especiales de pacientes Pacientes con insuficiencia renal/hepática:

Cuando sólo existe insuficiencia renal o hepática leve a moderada, normalmente no es necesario reducir la dosis. En pacientes con insuficiencia renal y hepática combinada, la eliminación de dacarbazina se prolonga. Sin embargo, actualmente no existen recomendaciones sobre la reducción de las dosis.

Pacientes de edad avanzada:

Como la experiencia disponible para pacientes de edad avanzada es limitada, no pueden darse instrucciones especiales para la utilización en este grupo.

Niños:

Hasta que no se disponga de más datos, no se pueden dar recomendaciones especiales para el uso pediátrico de dacarbazina.

4.3    Contraindicaciones

Dacarbazina está contraindicado en:

-    pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad a dacarbazina o a alguno de los excipientes de la especialidad.

-    mujeres embarazadas o lactantes,

-    pacientes con leucopenia y/o trombocitopenia,

-    pacientes con enfermedades hepáticas o renales graves.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda que la administración de dacarbazina se realice bajo la supervisión de un médico especialista en oncología, provisto de los medios para una monitorización regular de los resultados clínicos, bioquímicos y hematológicos durante y después del tratamiento.

En caso de observarse síntomas de una alteración de la función hepática o renal o síntomas de una reacción de hipersensibilidad, la terapia deberá interrumpirse inmediatamente. En caso de oclusión venosa del hígado, la continuación de la terapia con dacarbazina está contraindicada.

Nota: el médico responsable deberá tener presente la posibilidad de una complicación grave, raramente observada durante la terapia, que resulta de una necrosis hepática debido a la oclusión de las venas intrahepáticas. Por ello es necesario realizar un frecuente control del tamaño y la función del hígado así como del cuadro hemático (especialmente eosinófilos). En casos individuales de sospecha de enfermedad venooclusiva, es eficaz un tratamiento precoz con altas dosis de corticosteroides (por ejemplo 300 mg de hidrocortisona al día) con o sin agentes fibrinolíticos como heparina o un activador de tejido plasminógeno (ver sección 4.8).

Una terapia de larga duración puede causar toxicidad acumulativa en la médula ósea.

La posibilidad de una depresión de la médula ósea requiere una cuidadosa monitorización de los niveles de las células blancas, rojas y de las plaquetas. Una toxicidad hematopoyética puede justificar la suspensión temporal o cesación de la terapia.

Una extravasación del medicamento durante la administración i.v. puede producir daños en el tejido y fuertes dolores.

Además dacarbazina es un moderado agente inmunosupresor.

Durante la quimioterapia, ha de evitarse la administración de fármacos hepatotóxicos y alcohol.

Medidas de contracepción:

Es recomendable que los hombres tomen medidas contraceptivas durante la terapia y los 6 meses después del término de ella.

Administración de dacarbazina en el grupo de edad pediátrica:

No se recomienda el uso de dacarbazina en la edad pediátrica hasta que no se disponga de más datos. Manipulación de dacarbazina:

Dacarbazina deberá ser manipulado en conformidad a los procedimientos estándar establecidos para los citostáticos con efecto mutagénico, carcinogénico y teratogénico.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En caso de un tratamiento previo o concomitante con efectos adversos sobre la médula ósea (particularmente agentes citostáticos, irradiación), pueden darse interacciones mielotóxicas.

No se han realizado estudios para investigar la presencia de un metabolismo fenotípico, pero se ha identificado una hidroxilación del compuesto a metabolitos con actividad antitumoral.

Dacarbazina se metaboliza por el citocromo P450 (CYP1A1, CYPA2, y CYP2E1). Esto debe ser tenido en cuenta si se administran a la vez otros fármacos que se metabolizan mediante el mismo sistema enzimático.

Dacarbazina puede aumentar los efectos del metoxipsoraleno debido a la fotosensibilización.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Se ha observado que dacarbazina tiene efectos mutagénicos, teratogénicos y carcinogénicos en animales.

Debe presumirse que existe un incremento del riesgo de efectos teratogénicos para el ser humano. Por lo tanto, dacarbazina no deberá ser usada durante el embarazo y la lactancia (ver secciones 4.3 y 4.4.).

Mujeres en edad fértil:

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedar embarazadas durante el tratamiento con dacarbazina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Dacarbazina puede afectar la capacidad de conducir vehículos y manejar máquinas debido a sus efectos secundarios sobre el sistema nervioso central o debido a náuseas y vómitos.

4.8    Reacciones adversas

Frecuencias:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100, <1/10)

Poco frecuentes (>1/1000, <1/100)

Raras (>1/10000, <1/1000)

Muy raras (<1/10000), incluidos casos aislados.

Los efectos adversos más frecuentes son alteraciones gastrointestinales (anorexia, náuseas y vómitos) y trastornos del sistema circulatorio y linfático como anemia, leucopenia y trombocitopenia. Los cambios en el cuadro hemático son dosis-dependientes y se manifiestan con dilación, presentándose con frecuencia el nivel más bajo solo después de 3 a 4 semanas.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes (>1/100, <1/10) Anemia, leucopenia y trombocitopenia Raras (>1/10000, <1/1000) Pancitopenia y agranulocitosis
Trastornos del sistema inmunológico	Raras (>1/10000, <1/1000) Reacciones anafiláticas
Trastornos del sistema nervioso	Raras (>1/10000, <1/1000) Dolores de cabeza, visión deteriorada, confusión, letargia, convulsiones, parestesia facial.
Trastornos vasculares	Raras (>1/10000, <1/1000) Calor súbito/rubor facial
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes (>1/100, <1/10) Anorexia, náuseas, vómitos Raras (>1/10000, <1/1000) Diarrea
Trastornos hepatobiliares	Raras (>1/10000, <1/1000) Necrosis hepática causada por oclusión de las venas intrahepáticas (VOD).
Trastornos renales y urinarios	Raras (>1/10000, <1/1000) Función renal afectada
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes (>1/1000, <1/100) Alopecia, hiperpigmentación, fotosensibilidad Raras (>1/10000, <1/1000) Eritema, exantema maculopapular, urticaria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuentes (>1/1000, <1/100) Síntomas similares a los de la gripe. Raras (>1/10000, <1/1000) Irritación en el lugar de aplicación
Exploraciones complementarias	Raras (>1/10000, <1/1000) Aumento de las enzimas hepáticas

Se presentan trastornos frecuentes y graves en el aparato digestivo, tales como anorexia, náuseas y vómitos. Raramente se observaron casos de diarrea.

Frecuentemente se observan cambios en el cuadro hemático (anemia, leucopenia y trombocitopenia) que dependen de la dosis y se manifiestan con dilación, presentándose con frecuencia el nivel más bajo solo después de 3 a 4 semanas. Raramente se observaron casos de pancitopenia y agranulocitosis.

Durante la administración de dacarbazina o muchas veces sólo algunos días después, suelen observarse ocasionalmente síntomas similares a los de la gripe, con agotamiento, escalofríos, fiebre y dolores musculares. Estas molestias pueden volver a presentarse con la perfusión siguiente.

En raros casos se observó un incremento de las enzimas hepáticas (p. ej. fosfatasa alcalina).

Raramente se observó necrosis hepática causada por oclusión de las venas intrahepáticas (enfermedad venooclusiva del hígado) después de la administración de dacarbazina en monoterapia o en modalidades de tratamiento combinado. En general el síndrome se presentó durante la segunda fase de la terapia. Los síntomas incluyeron fiebre, eosinofilia, dolores abdominales, hepatomegalia, ictericia y shock que se agravaron rápidamente en el transcurso de horas o de algunos días.

Ya que se han descrito desenlaces fatales, deberá tenerse especial cuidado en controlar frecuentemente el tamaño y la función del hígado y el cuadro hemático (especialmente los eosinófilos). En casos individuales de sospecha de enfermedad venooclusiva, es eficaz un tratamiento precoz con altas dosis de corticosteroides (por ejemplo 300 mg de hidrocortisona al día) con o sin agentes fibrinolíticos como heparina o un activador de tejido plasminógeno (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se cree que las irritaciones de las venas y algunas de las reacciones adversas sistémicas se deben a la formación de productos de fotodegradación.

En casos raros se observa una función renal deteriorada con niveles sanguíneos elevados de sustancias obligatoriamente excretadas por la orina.

Raramente pueden darse efectos secundarios en el sistema nervioso central, tales como dolores de cabeza, visión deteriorada, confusión, letargia y convulsiones. Puede darse parestesia facial y calor súbito/rubor poco después de la inyección.

Raramente se observan reacciones alérgicas de la piel en forma de eritema, exantema maculopapular o urticaria. En casos poco frecuentes puede darse una pérdida de pelo, hiperpigmentación y fotosensibilidad de la piel. En casos raros se han descrito reacciones anafiláticas.

En caso de una inyección accidentalmente paravenosa podrá producirse dolor local y necrosis.

4.9 Sobredosis

Las complicaciones primarias que se prevén en el caso de una sobredosis son una grave supresión de la médula ósea y eventualmente una aplasia de la médula ósea, que pueden manifestarse con una dilación de hasta dos semanas.

El tiempo que transcurre hasta alcanzarse la mínima concentración de los leucocitos y trombocitos puede ser de 4 semanas. Aun en el caso de una mera sospecha de sobredosis, será indispensable realizar un cuidadoso control hematológico a largo plazo. No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de dacarbazina. Por ello deberá tenerse especial cuidado para evitar una sobredosis de este fármaco.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes alquilantes, Código ATC: L01AX04

Dacarbazina es un agente citostático. El efecto antineoplásico se debe a una inhibición del crecimiento de la célula, que es independiente del ciclo de la célula y se debe a una inhibición de la síntesis del DNA. También se ha demostrado un efecto de alquilación; otros mecanismos citostáticos pueden igualmente ser influenciados por la dacarbazina.

Se considera que dacarbazina no presenta un efecto antineoplásico por sí misma. Sin embargo, por N-demetilación microsomal es convertido rápidamente en 5-amino-imidazol-4-carboxamida y un catión de metilo responsable del efecto de alquilación del fármaco.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intravenosa, dacarbazina se distribuye rápidamente en el tejido. La unión a las proteínas del plasma es del 5%. La cinética en el plasma es bifásica: la vida media inicial (distribución) es de sólo 20 minutos, la vida media terminal es de 0,5-3,5 horas.

Dacarbazina es inactivo hasta que se metaboliza en el hígado por el citocromo P450 para formar los reactivos N-demetilados HMMTIC y MTIC. Éste es catalizado por CYP1A1, CYP1A2 y CYP2E1. MTIC es a la vez metabolizado hasta 5-aminoimidazol-4-carboxiamida (AIC).

Dacarbazina se metaboliza principalmente en el hígado, tanto por hidroxilación como por demetilación; el riñón excreta alrededor de un 20-50% del fármaco en forma inalterada, por vía de la secreción renal tubular.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Debido a sus propiedades farmacodinámicas, dacarbazina muestra efectos mutagénicos, carcinogénicos y teratogénicos, detectables mediante sistemas de pruebas experimentales.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ácido cítrico anhidro y manitol.

6.2    Incompatibilidades

La solución de dacarbazina es químicamente incompatible con heparina, hidrocortisona, L-cisteína y bicarbonato sódico.

6.3    Período de validez

El período de validez es de 3 años.

Periodo de validez de la solución reconstituída de Dacarbazina medac 100 mg (-200 mg): se ha demostrado una estabilidad física y química para 24 h a 20 °C protegido de la luz.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. En caso contrario, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben

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Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

superar las 24 h a 2-8 °C, a menos que se haya reconstituido el producto bajo condiciones asépticas validadas y controladas.

Período de validez de la solución reconstituida y además diluida de Dacarbazina medac 100 mg (200 mg):

La solución reconstituida y diluida tiene que ser usada immediatamente.

Periodo de validez de la solución reconstituida y además diluida de Dacarbazina medac 500 mg (1000 mg):

La solución reconstituida y diluida tiene que ser usada immediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C, mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Las soluciones reconstituidas también deben protegerse de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Dacarbazina medac 100 mg (200 mg) se presenta en forma de un polvo estéril para solución inyectable o para perfusión, en viales de una sola dosis, hechos de vidrio color topacio (tipo I, Ph.Eur.) y cerrados con un tapón de goma de butilo. Cada envase de Dacarbazina medac 100 mg (200 mg) contiene 10 viales.

Dacarbazina medac 500 mg (1000 mg) se presenta en forma de un polvo estéril para solución para perfusión, en viales de una sola dosis, hechos de vidrio color topacio (tipo I, Ph.Eur.) y cerrados con un tapón de goma de butilo. Cada envase de Dacarbazina medac 500 mg (1000 mg) contiene un vial.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Recomendaciones para la seguridad en la manipulación:

Dacarbazina es un agente antineoplásico. Antes de comenzar deberán consultarse las directrices locales acerca de citotóxicos.

Dacarbazina debe ser abierto exclusivamente por personal capacitado, y al igual que con todos los agentes citotóxicos, se deberán tomar precauciones para evitar exponer al personal.

Por lo general, durante el embarazo debe evitarse la manipulación de fármacos citotóxicos. La preparación de la solución para su administración deberá llevarse a cabo en una zona designada para su manipulación, trabajando sobre una cubeta lavable o un papel absorbente desechable con reverso plástico.

Deberá utilizarse una protección adecuada para los ojos, guantes desechables, mascarilla y delantal desechable.

Las jeringuillas y el equipo de perfusión deberán montarse con cuidado para evitar fugas (se recomienda el uso de una conexión de tipo Luer).

Al finalizar, deberá limpiarse exhaustivamente toda superficie expuesta, y se deberán lavar las manos y la cara.

En caso de vertido, los operarios deberán colocarse guantes, mascarillas, protectores oculares y delantales desechables, y recoger el material derramado con un material absorbente colocado en el área para dicho fin. A continuación se deberá limpiar el área, y todo el material contaminado deberá ser transferido a una bolsa o cubo para derrames citotóxicos, o sellado para su incineración.

Preparación para la administración intravenosa:

Las soluciones de dacarbazina deberán prepararse en el mismo momento en que van a ser usadas.

Dacarbazina es fotosensible. Durante la administración, el envase que contiene la solución para perfusión y el equipo de administración deberán ser protegidos de la exposición a la luz solar, utilizando, p. ej., equipos de perfusión de PVC resistentes a la luz solar. Los equipos de perfusión normales deberán ser envueltos en, p.ej., un material resistente a la luz UV.

a)    Preparación de Dacarbazina medac 100 mg (200 mg):

Transferir asépticamente al vial la cantidad requerida de agua para inyección (Dacarbazina medac 100 mg: 10 ml; Dacarbazina medac 200 mg: 20 ml) y agitar hasta obtener una solución. Esta solución recién preparada (dacarbazina: 10 mg/ml*) se administrará en la forma de una inyección lenta.

Para la preparación de Dacarbazina medac 100 mg (200 mg) para perfusión i.v., la solución recién preparada deberá diluirse con 200-300 ml de una solución para perfusión de cloruro de sodio o de glucosa al 5%. Esta solución se administrará como perfusión rápida durante un período de 15 a 30 minutos.

b)    Preparación de Dacarbazina medac 500 mg (1000 mg):

Transferir asépticamente la cantidad requerida de 50 ml de agua para inyección al vial de Dacarbazina medac 500 mg (1000 mg) y agitar hasta obtener una solución+. La solución resultante deberá seguir diluyéndose con 200-300 ml de una solución para perfusión de cloruro de sodio o de glucosa al 5%. La solución para perfusión así obtenida estará lista para la administración i.v. (Dacarbazina medac 500 mg: 1,4-2,0 mg/ml; Dacarbazina medac 1000 mg: 2,8-4,0 mg/ml) y deberá administrarse durante 20 - 30 minutos.

Dacarbazina medac 100 mg (200 mg, 500 mg, 1000 mg) es para un solo uso.

La solución diluida para perfusión debe inspeccionarse visualmente y sólo se usarán las soluciones translúcidas y prácticamente libres de partículas. No utilizar las soluciones si hay partículas presentes.

Cualquier resto de solución después de su uso debe desecharse, así como las soluciones en las que el aspecto del producto haya cambiado.

Eliminación: todos los materiales usados para la preparación de la solución y administración deberán eliminarse en conformidad a los procedimientos estándar (incineración).

*Densidad de la solución: p = 1,007 mg/ml +Densidad de la solución:

p = 1,007 mg/ml (Dacarbazina medac 500 mg) p = 1,015 mg/ml (Dacarbazina medac 1000 mg)

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpraparate mbH Fehlandtstrasse 3 D-20354 Hamburg Alemania

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Dacarbazina medac 100 mg:    62.331

Dacarbazina medac 200 mg:    62.332

Dacarbazina medac 500 mg:    62.333

Dacarbazina medac 1000 mg:    62.334

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26.05.03 (para Dacarbazina medac 500 mg) y 27.05.2003 (para Dacarbazina medac 100, 200 y 1000 mg).

Fecha de la última renovación: 24.04.2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre de 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios