1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Dacarbazina Lipomed 100 mg polvo para solución inyectable o para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 100 mg de dacarbazina (10 mg/ml) (en forma de citrato de dacarbazina, de formación in

situ).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable o para perfusión. Polvo blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Dacarbazina Lipomed está indicada para el tratamiento de los pacientes con melanoma maligno metastásico.

Otras indicaciones de la dacarbazina como parte de una terapia combinada son:

•    Enfermedad de Hodgkin en fase avanzada.

•    Sarcomas de tejidos blandos del adulto en fase avanzada (excepto mesotelioma y sarcomas de Kaposi).

4.2    Posología y forma de administración

La administración de Dacarbazina Lipomed debe restringirse a médicos experimentados en oncología o hematología, respectivamente.

La dacarbazina es sensible a la exposición lumínica. Todas las soluciones reconstituidas deben protegerse adecuadamente de la luz, también durante su administración (equipo de perfusión resistente a la luz).

Debe obrarse con cautela durante la administración de la inyección a fin de evitar la extravasación a los tejidos, dado que ello causaría dolor local y daños tisulares. De producirse la extravasación, es preciso interrumpir inmediatamente la inyección y administrar cualquier posible porción restante de la dosis a través de otra vena.

Debe evitarse la ingesta de alimentos antes de la administración de dacarbazina a fin de reducir la gravedad de las náuseas y los vómitos. Los excrementos y los vómitos deben manipularse con cuidado.

Pueden utilizarse las siguientes pautas de dosificación. Para información más detallada, consulte la bibliografía científica vigente.

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Melanoma maligno

La dacarbazina puede usarse como agente único en dosis de 200 a 250 mg/m² de superficie corporal/día en forma de inyección IV durante 5 días, cada 3 semanas. Como alternativa a la inyección intravenosa en bolo, la dacarbazina puede administrarse en forma de perfusión de corta duración (a lo largo de un intervalo de 15 - 30 minutos).

También es posible administrar 850 mg/m² de superficie corporal el día 1 y, a partir de entonces, una vez cada 3 semanas en forma de perfusión intravenosa.

Enfermedad de Hodgkin

La dacarbazina se administra en una dosis diaria de 375 mg/m² de superficie corporal por vía IV cada 15 días en combinación con doxorubicina, bleomicina y vinblastina (pauta ABVD).

Sarcoma de tejidos blandos

Para los sarcomas de tejidos blandos del adulto, la dacarbazina se administra en dosis diarias de 250 mg/m² de superficie corporal por vía IV (días 1 - 5) en combinación con doxorubicina cada 3 semanas (pauta ADIC).

Durante el tratamiento con dacarbazina, debe efectuarse una monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos, así como de las pruebas de función hepática y renal. Dado que con frecuencia se producen reacciones gastrointestinales graves, es aconsejable la adopción de medidas antieméticas y de apoyo.

Puesto que pueden producirse trastornos gastrointestinales y hematológicos graves, es preciso realizar un análisis muy cuidadoso del riesgo/beneficio antes de cada tratamiento con Dacarbazina Lipomed.

Duración de la terapia

El médico responsable del tratamiento debe decidir la duración de la terapia de forma individualizada para cada paciente, teniendo en cuenta el tipo y el estadio de la enfermedad subyacente, la terapia combinada administrada y la respuesta y las reacciones adversas a la dacarbazina.

En la enfermedad de Hodgkin en fase avanzada, una recomendación habitual es administrar 6 ciclos de terapia combinada ABVD.

En el melanoma maligno metastásico y en el sarcoma de tejidos blandos en fase avanzada, la duración del tratamiento depende de su eficacia y tolerabilidad en cada paciente concreto.

Velocidad de administración de la inyección/perfusión

Las dosis de hasta 200 mg/m² pueden administrarse en forma de inyección intravenosa lenta a lo largo de aproximadamente 1 minuto. Las dosis más altas (de 200 a 850 mg/m²) deben administrarse en forma de perfusión intravenosa a lo largo de un intervalo de 15 a 30 minutos.

Se recomienda comprobar primero la permeabilidad de la vena mediante un lavado con 5 a 10 ml de solución para perfusión isotónica de cloruro sódico o de suero glucosado al 5%. Estas mismas soluciones deben utilizarse una vez finalizada la perfusión para lavar todo posible resto de medicamento de los tubos.

Tras la reconstitución con agua para inyectables y sin dilución ulterior con solución isotónica de cloruro sódico o suero glucosado al 5%, las preparaciones de Dacarbazina Lipomed 100 son hipoosmolares (aprox. 100 mOsmol/kg), por lo que deben administrarse mediante inyección intravenosa lenta, p. ej., a lo largo de 1 minuto, y no como inyección en bolo IV en pocos segundos.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática/renal: si existe una insuficiencia hepática o renal aislada, de grado leve a moderado, no suele ser necesario reducir la dosis. En los pacientes con deterioro combinado de la

función hepática y renal, la eliminación de la dacarbazina se encuentra prolongada. Sin embargo, en la actualidad no pueden realizarse recomendaciones validadas en cuanto a pautas de reducción de dosis.

Pacientes ancianos

Dado que la experiencia en pacientes ancianos es limitada, no pueden facilitarse instrucciones especiales para el uso de la dacarbazina en esta población.

Niños

No es posible realizar ninguna recomendación especial para el uso de la dacarbazina en el grupo etario pediátrico hasta que se disponga de nuevos datos.

Para las instrucciones sobre preparación y reconstitución, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Dacarbazina Lipomed está contraindicada en los siguientes casos:

-    Hipersensibilidad a la dacarbazina o a alguno de los excipientes

-    Mujer embarazada o en periodo de lactancia

-    Leucopenia y/o trombocitopenia

-    Enfermedad hepática o renal grave

-    En combinación con la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda administrar siempre la dacarbazina bajo la supervisión de un médico especialista en oncología, que cuente con las instalaciones necesarias para la monitorización periódica de los efectos clínicos, bioquímicos y hematológicos, durante y después de la terapia.

Si se observan síntomas indicativos de un trastorno funcional hepático o renal o de una reacción de hipersensibilidad, debe interrumpirse inmediatamente la terapia.

En caso de producirse una enfermedad venooclusiva del hígado, queda contraindicada cualquier terapia ulterior con dacarbazina.

Nota: el médico responsable debe estar al tanto, durante la terapia, de la posibilidad de que se produzca una rara y grave complicación de necrosis hepática como consecuencia de la oclusión de las venas intrahepáticas. Es de particular importancia la monitorización periódica del tamaño y la función del hígado, así como de los recuentos sanguíneos (especialmente de los eosinófilos). En casos individuales de sospecha de enfermedad venooclusiva, ha sido eficaz el tratamiento precoz con corticosteroides en dosis altas (por ejemplo, hidrocortisona 300 mg/día), con o sin sustancias fibrinolíticas como la heparina o el activador tisular del plasminógeno (ver también sección 4.8).

La terapia a largo plazo puede causar toxicidad acumulada sobre la médula ósea. La posible supresión de la médula ósea requiere una cuidadosa monitorización de hematíes, leucocitos y plaquetas. La toxicidad hematopoyética puede hacer necesaria una interrupción temporal o definitiva de la terapia.

La extravasación puede causar daños tisulares y dolor intenso.

Debe evitarse el uso concomitante de fenitoína, ya que existe riesgo de exacerbación de las convulsiones debido a una reducción de la absorción digestiva de dicho fármaco (ver sección 4.5).

Efectos inmunosupresores / aumento de la susceptibilidad a las infecciones

La dacarbazina es un agente inmunosupresor moderado. La administración de vacunas de microorganismos vivos (vivos atenuados) a pacientes inmunodeprimidos por agentes quimioterápicos como la dacarbazina puede dar lugar a infecciones graves o mortales. Debe evitarse la vacunación con preparados de microorganismos vivos en los pacientes tratados con dacarbazina. Las vacunas inactivadas pueden administrarse en aquellos casos para los que se encuentren disponibles.

Los fármacos hepatotóxicos y el alcohol están contraindicados durante la quimioterapia.

Medidas anticonceptivas

Se aconseja a los varones adoptar medidas anticonceptivas durante la terapia y los 6 meses posteriores a la detención de la misma.

Administración de dacarbazina a niños

No es posible realizar recomendaciones especiales para el uso de la dacarbazina en el grupo etario pediátrico hasta que se disponga de nuevos datos.

Manipulación de la dacarbazina

La dacarbazina debe manipularse de acuerdo con los procedimientos estándar para los citostáticos que poseen efectos mutágenos, carcinógenos y teratógenos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Está contraindicado el uso concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla debido al riesgo de enfermedad sistémica mortal (ver sección 4.3).

El uso de tratamiento anticoagulante es frecuente debido al aumento del riesgo trombótico en caso de enfermedad tumoral. Si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales, la elevada variabilidad intraindividual de la coagulabilidad durante estas enfermedades y la posibilidad de que se produzcan interacciones entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica hacen necesaria la realización de determinaciones más frecuentes del INR.

Debe evitarse el uso concomitante de fenitoína, ya que existe riesgo de exacerbación de las convulsiones debido a una reducción de la absorción digestiva de dicho fármaco (ver sección 4.4).

Debe evitarse también el uso concomitante de vacunas de microorganismos vivos atenuados, dado que existe riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal. Este riesgo está aumentado en los pacientes ya inmunodeprimidos por su enfermedad subyacente. Se recomienda usar vacunas inactivadas en los casos en los que se encuentren disponibles (poliomielitis) (ver también sección 4.4).

El uso concomitante de ciclosporina (y, por extrapolación, de tacrolimus) debe valorarse cuidadosamente, ya que el empleo de estos fármacos causa una inmunosupresión excesiva, con riesgo de linfoproliferación.

El uso concomitante de fotemustina puede producir toxicidad pulmonar aguda (síndrome de dificultad respiratoria del adulto). La fotemustina y la dacarbazina no deben emplearse concomitantemente. La dacarbazina debe administrarse más de una semana después del tratamiento con fotemustina.

En caso de tratamiento previo o concomitante con reacciones adversas sobre la médula ósea (particularmente agentes citostáticos, irradiación), es posible que se produzcan interacciones mielotóxicas.

No se han efectuado estudios dirigidos a investigar un posible metabolismo fenotípico. Se ha identificado la hidroxilación del compuesto parental a metabolitos con actividad antitumoral.

La dacarbazina se metaboliza a través del citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2 y CYP2E1). Esto debe tenerse en cuenta en caso de administración concomitante de otros medicamentos metabolizados por las mismas enzimas hepáticas.

La dacarbazina puede potenciar los efectos del Metoxaleno debido a un fenómeno de fotosensibilización.

4.6 Embarazo y lactancia

La dacarbazina ha mostrado poseer efectos mutágenos, teratógenos y carcinógenos en animales. Por lo tanto, debe presuponerse que existe un riesgo aumentado de efectos teratógenos en los seres humanos. Por ello, no debe usarse durante el embarazo ni la lactancia (ver también las secciones 4.3 y 4.4). Se desconoce si la dacarbazina atraviesa la placenta o se distribuye en la leche materna.

Mujeres en edad de riesgo de embarazo

Las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Hombres en tratamiento con dacarbazina

Se aconseja a estos hombres que adopten medidas anticonceptivas durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la suspensión del mismo.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La dacarbazina puede influir sobre la capacidad para conducir o manejar máquinas debido a sus efectos adversos sobre el sistema nervioso central, así como por producir náuseas y vómitos.

4.8    Reacciones adversas

Frecuencias:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes Anemia, leucopenia, trombocitopenia, supresión de la médula ósea Raras Pancitopenia, agranulocitosis
Trastornos del sistema inmunológico	Raras Anafilaxia, reacciones de hipersensibilidad
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes Confusión
Trastornos del sistema nervioso	Raras Cefalea, letargo, convulsiones, parestesias faciales

Trastornos oculares	Poco frecuentes Visión borrosa Raras Deterioro de la visión
Trastornos vasculares	Poco frecuentes Rubor facial
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes Anorexia, náuseas, vómitos Raras Diarrea
Trastornos hepatobiliares	Poco frecuentes Aumento de las transaminasas (AST, ALT), aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la lactato-deshidrogenasa (LDH). Hepatotoxicidad, trombosis venosa hepática, necrosis hepática, síndrome de Budd-Chiari con posible desenlace mortal.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes Alopecia, hiperpigmentación, fotosensibilidad, exantema transitorio Raras Eritema, exantema maculopapular, urticaria
Trastornos renales y urinarios	Poco frecuentes Deterioro de la función renal con aumento de las concentraciónes sanguíneas de creatinina y urea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuentes Síntomas pseudogripales, malestar general Raras Irritación en el lugar de inyección

Las alteraciones del tracto digestivo, como anorexia, náuseas y vómitos, son frecuentes y graves. En casos raros, se ha observado diarrea.

Los cambios frecuentemente observados en los recuentos sanguíneos (anemia, leucopenia, trombocitopenia) dependen de la dosis y aparecen de forma retardada, con niveles mínimos que a menudo tardan de 3 a 4 semanas en alcanzarse. Se han descrito casos raros de pancitopenia y agranulocitosis.

Ocasionalmente se observan síntomas pseudogripales, con agotamiento, escalofríos, fiebre y dolor muscular, durante o, con frecuencia, unos días después de la administración de dacarbazina. Estas alteraciones pueden reaparecer en la siguiente perfusión.

La elevación de las enzimas hepáticas (p. ej., transaminasas [AST, ALT], fosfatasa alcalina, lactato-deshidrogenasa [LDH]) se ha observado con poca frecuencia.

Se han constatado casos poco frecuentes de necrosis hepática debida a la oclusión de las venas intrahepáticas (enfermedad venooclusiva) tras la administración de dacarbazina en forma de monoterapia o de terapia combinada. Normalmente, el síndrome se produjo durante el segundo ciclo de terapia. Los síntomas incluyeron fiebre, eosinofilia, dolor abdominal, aumento del tamaño del hígado, ictericia y shock y empeoraron rápidamente en el transcurso de pocas horas o días. Dado que se han descrito casos mortales, la monitorización frecuente del tamaño y la función del hígado y de los recuentos sanguíneos

(especialmente de los eosinófilos) es particularmente importante durante el tratamiento. En casos individuales de sospecha de enfermedad venooclusiva, ha sido eficaz la terapia precoz con corticosteroides en dosis altas (por ejemplo, hidrocortisona 300 mg/día), con o sin agentes fibrinolíticos como la heparina o el activador tisular del plasminógeno (ver también las secciones 4.2 y 4.4).

Se cree que los trastornos locales en el lugar de aplicación, como la irritación venosa, y algunas reacciones adversas sistémicas se deben a la formación de productos de fotodegradación. Es de esperar que se produzcan dolor local y necrosis en caso de extravasación accidental.

El deterioro de la función renal con aumento de las concentraciones sanguíneas de las sustancias que deben excretarse con la orina es poco frecuente.

Pueden producirse raramente trastornos del sistema nervioso central, como cefaleas, deterioro de la visión, confusión, letargo y convulsiones. Poco tiempo después de la inyección, pueden aparecer parestesias y rubor faciales.

Raramente se observan reacciones alérgicas cutáneas en forma de eritema, exantema maculopapular o urticaria. Pueden aparecer, de forma infrecuente, alopecia, hiperpigmentación y fotosensibilidad cutánea. En raros casos, se han descrito reacciones anafilácticas.

4.9 Sobredosis

Es de esperar que, como consecuencia de una sobredosis, se produzcan problemas de toxicidad grave, e incluso aplasia, de la médula ósea, cuyo inicio puede retrasarse hasta 2 semanas. El intervalo transcurrido hasta la aparición de los niveles mínimos de leucocitos y plaquetas puede ser de 4 semanas. Incluso cuando sólo exista la sospecha de una posible sobredosis, es esencial realizar una cuidadosa monitorización hematológica a largo plazo.

No hay un antídoto conocido disponible, por lo que es preciso obrar con especial cautela durante cada administración para evitar la sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes alquilantes, código ATC: L01AX04

La dacarbazina es un agente citostático. Su efecto antineoplásico se debe a una inhibición del crecimiento celular, que es independiente del ciclo de la célula, y a una inhibición de la síntesis de ADN. Se ha constatado asimismo un efecto alquilante y otros mecanismos citostáticos pueden resultar influenciados también por la dacarbazina.

Se considera que la dacarbazina no presenta un efecto antineoplásico por sí misma, pero por N-desmetilación microsómica se convierte rápidamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida y un catión metilo, que es responsable de los efectos alquilantes.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras su administración por vía intravenosa, la dacarbazina se distribuye rápidamente desde el espacio intravascular a los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es del 5%. La cinética de la dacarbazina en el

plasma es bifásica; la semivida inicial (distribución) es de sólo 20 minutos, mientras que la semivida terminal es de 0,5 a 3,5 horas.

La dacarbazina atraviesa la barrera hematoencefálica de forma limitada; se ha informado de que las concentraciones en el LCR (líquido céfalo raquídeo) representan aproximadamente el 14% de las concentraciones plasmáticas.

La dacarbazina es inactiva hasta su metabolismo en el hígado por parte del citocromo P450 para formar las especies reactivas N-desmetiladas HMMTIC y MTIC. CYP1A1, CYP1A2 y CYP2E1 son las enzimas responsables de la catálisis. MTIC se metaboliza ulteriormente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC).

La dacarbazina se metaboliza principalmente en el hígado tanto por hidroxilación como por desmetilación; de un 20% a un 50%, aproximadamente, se excreta sin modificar por el riñón mediante secreción tubular renal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Debido a sus propiedades farmacodinámicas, la dacarbazina presenta efectos mutágenos, carcinógenos y teratógenos, que son detectables en sistemas analíticos experimentales.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ácido cítrico monohidrato Manitol (E 421)

6.2    Incompatibilidades

Es importante señalar que la solución de dacarbazina es químicamente incompatible con la heparina, la hidrocortisona, la L-cisteína y el bicarbonato sódico.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en el epígrafe 6.6.

6.3    Periodo de validez

3 años.

Periodo de validez de la solución reconstituida

La solución reconstituida ha mostrado ser fisicoquímicamente estable durante 1 hora a 25°C y durante 24 horas a 4°C, protegida de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente.

De no usarse inmediatamente, la duración y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario. La solución reconstituida debe conservarse protegida de la luz y permanecer durante un periodo no superior a 24 horas en la nevera (2 a 8°C), a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Periodo de validez de la solución para perfusión diluida

La solución para perfusión diluida ha mostrado ser fisicoquímicamente estable durante 30 minutos a 25°C y durante 8 horas a 4°C, protegida de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión diluida debe utilizarse inmediatamente.

De no usarse inmediatamente, la duración y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario. La solución para perfusión diluida debe conservarse protegida de la luz y permanecer durante un periodo no superior a 8 horas en la nevera (2 a 8°C), a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales marrones de una sola dosis (tipo I de la Ph.Eur.) cerrados con tapones de goma de bromobutilo y envasados en cajas de 10 viales.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Recomendaciones para una manipulación segura

La dacarbazina es un agente antineoplásico. Antes de preparar una solución, es necesario consultar las directrices locales sobre fármacos citotóxicos para conocer sus normas de manipulación.

La apertura de la dacarbazina sólo debe realizarla personal adecuadamente formado. Al igual que con todos los agentes citotóxicos, deben tomarse las precauciones necesarias para evitar la exposición del personal. En general, debe evitarse la manipulación de fármacos citotóxicos durante el embarazo. La preparación de la solución para administración debe efectuarse en una zona de manipulación designada y se utilizará como superficie de trabajo una bandeja lavable o un papel absorbente desechable con revestimiento posterior de plástico.

Se recomienda usar un dispositivo adecuado de protección ocular, guantes desechables, mascarilla y un delantal desechable. Las jeringas y los equipos de perfusión deben ensamblarse cuidadosamente para evitar fugas (se recomienda el empleo de accesorios “Luer lock”).

Una vez finalizada la tarea, todas las superficies expuestas deben limpiarse minuciosamente y proceder al lavado de cara y manos.

En caso de derrame, los operarios deben ponerse guantes, mascarillas, protección ocular y un delantal desechable y fregar todo el medicamento derramado utilizando un material absorbente extendido por la zona para tal fin. A continuación, debe procederse a la limpieza de la zona y a la transferencia de todo el material contaminado a una bolsa de residuos citotóxicos derramados o a su sellado para incineración.

Preparación y administración de la solución inyectable y para perfusión

Dacarbazina Lipomed 100 mg polvo para solución inyectable y para perfusión debe reconstituirse con

9,9 ml de agua para inyectables. La solución resultante contiene 10 mg/ml de dacarbazina y tiene un pH de 3,0 a 4,0.

Para la preparación de las soluciones para perfusión, la solución reconstituida debe diluirse con 200 ml de glucosa al 5% o de solución de cloruro sódico al 0,9%. La solución resultante contiene 0,5 mg/ml.

Las soluciones preparadas mediante reconstitución o mediante reconstitución y dilución deben tener un aspecto claro y carecer de partículas visibles.

Todas las soluciones preparadas deben protegerse de la luz; la administración debe efectuarse también sin exposición a la luz del día.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Para un solo uso.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lipomed GmbH Schonaugasse 11 D-79713 Bad Sackingen Alemania

Número de teléfono: +49-7761-559 222 Número de fax: +49-7761-559 223 Correo electrónico: lipomed@lipomed.com

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Noviembre 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios