1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

COVERSYL 8 mg comprimidos.

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de COVERSYL 8 mg contiene:

8 mg de perindopril sal de terbutilamina, equivalentes a 6,676 mg de perindopril

Lista de excipientes, en 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

COVERSYL 8 mg comprimidos se presenta en forma de comprimidos de color verde, redondos, biconvexos, con el grabado en una cara y en la otra.

4. DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión:

Tratamiento de la hipertensión Enfermedad coronaria estable:

Reducción del riesgo de eventos cardíacos en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización.

4.2    Posología y forma de administración

Se recomienda tomar COVERSYL una vez al día, por la mañana, antes del desayuno.

Esta dosis se ajustará según las características de cada paciente (véase 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”) y la respuesta de la presión arterial.

Hipertensión:

COVERSYL se puede utilizar en monoterapia o combinado con otros grupos antihipertensivos.

La posología inicial recomendada es de 4 mg (1 comprimido de COVERSYL 4 mg), una vez al día, por la mañana.

Los pacientes con una activación intensa del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (en particular, con hipertensión renovascular, depleción de sal o de volumen, descompensación cardíaca o hipertensión grave) pueden experimentar una caída exagerada de la presión arterial con la primera dosis. Se recomienda administrar una dosis inicial de 2 mg (‘A comprimido de COVERSYL 4 mg) a estos pacientes y emprender el tratamiento bajo la supervisión del facultativo.

La dosis se puede incrementar hasta 8 mg (1 comprimido de COVERSYL 8 mg), una vez al día, al cabo de un mes de tratamiento.

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Sugerencias_ft@aemps.es

Tras iniciar el tratamiento con COVERSYL puede aparecer hipotensión sintomática, sobre todo si el paciente recibe tratamiento concomitante con diuréticos. Por eso, se recomienda cautela, pues estos pacientes pueden presentar una pérdida de volumen o de sal.

En la medida de lo posible, el diurético se suspenderá de 2 a 3 días antes de iniciar el tratamiento con COVERSYL (véase la sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Si no se puede retirar el diurético, el tratamiento con COVERSYL se iniciará con una dosis de 2 mg (Y comprimido de COVERSYL 4 mg). Hay que vigilar la función renal y el potasio sérico. La posología posterior de COVERSYL se ajustará de acuerdo con la respuesta de la presión arterial. En caso necesario, se reanudará el tratamiento diurético.

El tratamiento de los pacientes ancianos debe iniciarse con una dosis de 2 mg (Y comprimido de COVERSYL 4 mg), que se puede aumentar progresivamente hasta 4 mg (1 comprimido de COVERSYL 4 mg) al cabo de un mes y luego hasta 8 mg (1 comprimido de COVERSYL 8 mg), si procede, dependiendo de la función renal (véase la tabla más adelante).

Enfermedad coronaria estable:

El tratamiento con COVERSYL debe iniciarse a una dosis de 4 mg (1 comprimido de COVERSYL 4 mg) una vez al día durante dos semanas, después se incrementará a 8 mg (1 comprimido de COVERSYL 8 mg) una vez al día, dependiendo de la función renal y siempre que la dosis de 4 mg sea bien tolerada.

Los pacientes ancianos deben recibir 2 mg (Y comprimido de COVERSYL 4 mg) una vez al día durante una semana, después 4 mg (1 comprimido de COVERSYL 4 mg) una vez al día durante la semana siguiente, antes de incrementar la dosis hasta 8 mg (1 comprimido de COVERSYL 8 mg) una vez al día dependiendo de la función renal (ver tabla 1 “Ajuste posológico en la insuficiencia renal”).

La dosis se incrementará sólo si la dosis previa más baja se tolera bien.

Ajuste posológico en la insuficiencia renal

La posología de los pacientes con insuficiencia renal se basará en el aclaramiento de creatinina, según se expone en la tabla 1 siguiente:

Tabla 1: ajuste posológico en la Insuficiencia renal

aclaramiento de creatinina (ml/min)    dosis recomendada

Cl_CR > 60    4 mg al día

30 < Cl_CR < 60    2 mg al día

15 < Cl_CR < 30    2 mg en días alternos

Pacientes hemodializados *

ClCR < 15    2 mg en el día de la diálisis

*    La depuración del perindoprilato durante la diálisis es de 70 ml/min. Los pacientes hemodializados deben ingerir la dosis después de la diálisis.

Ajuste posológico en la insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática no requieren ningún ajuste posológico (véanse las secciones 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y 5.2 “Propiedades farmacocinéticas”)

Uso pediátrico:

Se desconocen la eficacia y la inocuidad de uso para los niños. Por eso, no se recomienda su uso pediátrico.

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al perindopril, a cualquiera de los excipientes o a cualquier otro IECA.

•    Antecedentes de angioedema, asociados con el tratamiento previo con IECA.

•    Angioedema hereditario o idiopático.

•    Segundo y tercer trimestres del embarazo (véase 4.6 “Embarazo y lactancia”).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Enfermedad coronaria estable

Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril aparece un episodio de angina de pecho inestable (grave o no), se procederá a una cuidadosa valoración del beneficio/riesgo antes de continuar con el tratamiento.

Hipotensión

Los IECA pueden inducir una caída de la presión arterial. Los pacientes con hipertensión no complicada rara vez sufren hipotensión sintomática; ésta afecta principalmente a los pacientes con disminución de la volemia debida, por ejemplo, al tratamiento diurético, la restricción de sal en la dieta, la diálisis, la diarrea o los vómitos o bien con una hipertensión grave dependiente de renina (ver secciones 4.5 y 4.8). Se ha observado hipotensión sintomática en los pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal asociada. Esta complicación se da sobre todo en los pacientes con insuficiencia cardiaca de grados más severos, como se refleja por el uso de dosis altas de los diuréticos del asa, la hiponatremia o la insuficiencia renal funcional. El inicio del tratamiento y el ajuste posológico se deben monitorizar estrechamente en pacientes con más riesgo de hipotensión sintomática (ver secciones 4.2 y 4.8). Estas mismas consideraciones rigen para los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, para quienes el descenso excesivo de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si aparece una hipotensión, hay que colocar al paciente en decúbito supino y, si procede, administrar una infusión intravenosa de una solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). La respuesta hipotensora pasajera no contraindica la administración de nuevas dosis, que normalmente suelen aplicarse sin problemas, una vez que ha aumentado la presión arterial tras la expansión del volumen.

COVERSYL puede inducir un descenso adicional de la presión arterial en algunos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que tienen una presión arterial normal o baja. Este es un efecto previsible y no suele motivar la retirada del tratamiento. Si la hipotensión se torna sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender COVERSYL.

Estenosis aórtica y mitral / miocardiopatía hipertrófica

Como ocurre con otros IECA, COVERSYL debe administrarse con precaución a los pacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, por ejemplo, estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renal

En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) hay que ajustar la dosis inicial de perindopril según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver sección 4.2) y, luego, en función de la respuesta del paciente al tratamiento. La monitorización rutinaria de los niveles de potasio y de la creatinina forman parte de la práctica médica habitual en estos casos (ver sección 4.8).

La hipotensión que sigue al comienzo del tratamiento con IECA de los pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática puede alterar más la función renal. En esta situación se han descrito casos de fallo renal agudo, normalmente reversible.

Se han comunicado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina en suero normalmente reversibles al retirar el tratamiento en algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la

arteria renal de un riñón, tratados con IECA. Esto sucede, sobre todo, en pacientes con insuficiencia renal. Si hay hipertensión renovascular, el riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal aumenta. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse con una estrecha supervisión médica con dosis bajas y con un ajuste cuidadoso de dosis. Como el tratamiento con diuréticos puede agravar las circunstancias anteriores, debería retirarse y monitorizar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento con COVERSYL.

Algunos pacientes hipertensos aparentemente sin enfermedad renal vascular preexistente han desarrollado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina en suero, generalmente leves y pasajeras, sobre todo cuando se ha administrado COVERSYL junto con un diurético. Este hecho es más probable que se produzca en pacientes con insuficiencia renal pre-existente. Puede ser necesario reducir la dosis y/o suspender el diurético y/o COVERSYL.

Pacientes en hemodiálisis

Se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados al mismo tiempo con un IECA. En estos casos hay que considerar el uso de una membrana de diálisis diferente o de un agente antihipertensivo perteneciente a un grupo terapéutico diferente.

Trasplante de riñón

No se dispone de experiencia con respecto a la administración de COVERSYL a los pacientes con un trasplante renal reciente.

Hipersensibilidad y angioedema

Se han notificado muy raramente angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con IECA, incluido COVERSYL (ver sección 4.8). El angioedema puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento. En estas circunstancias, hay que retirar de inmediato COVERSYL e iniciar la vigilancia pertinente, que se mantendrá hasta la remisión completa de los síntomas. En estos casos cuando la hinchazón se limite a la cara y a los labios, la reacción suele remitir sin tratamiento, aunque los antihistamínicos alivian los síntomas.

El angioedema asociado con edema de laringe puede resultar mortal. Cuando se afectan la lengua, la glotis o la laringe, y cabe el riesgo de obstrucción respiratoria, se aplicará enseguida un tratamiento urgente, que puede consistir en la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de la permeabilidad de la vía respiratoria. El paciente debe estar bajo una estrecha vigilancia médica hasta que los síntomas hayan remitido de forma completa y permanente.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con IECA pueden presentar un mayor riesgo de angioedema durante el tratamiento con un IECA (ver sección 4.3).

Se ha notificado muy raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaban dolor abdominal (con o sin nauseas o vómitos); en algunos casos no se produjo angioedema facial previo y los niveles de la esterasa C-1 eran normales. El angioedema fue diagnosticado por procedimientos que incluyen scanner abdominal, o ultrasonidos o cirugía y los síntomas se resolvieron después de discontinuar el inhibidor de la ECA. Debe incluirse angioedema intestinal en el diagnostico diferencial de los pacientes que reciben inhibidores de la ECA y que presentan dolor abdominal.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Raramente, pacientes tratados con IECA han presentado reacciones anafilactoides con riesgo vital durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron suspendiendo de forma temporal el tratamiento con IECA antes de cada aféresis.

Reacciones anafílácticas durante la desensibilización

Algunos pacientes tratados con IECA durante el tratamiento desensibilizante (p. ej., veneno de himenópteros) han sufrido reacciones anafilactoides. En estos mismos pacientes estas reacciones se han evitado al suspender de forma temporal los IECA, pero reaparecieron tras una reexposición inadvertida.

Insuficiencia hepática

En raras ocasiones, los IECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica, y progresa hacia necrosis hepática fulminante y (a veces) muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Los pacientes que reciben IECA y desarrollan ictericia o elevaciones llamativas de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y ser sometidos a la vigilancia médica pertinente (ver sección 4.8).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia

En los pacientes tratados con IECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. La neutropenia raramente afecta a los pacientes con función renal normal y sin ninguna complicación. El perindopril se debe utilizar con precaución extrema en pacientes con enfermedad del colágeno vascular, en tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores, sobre todo si hay una insuficiencia renal preexistente. Algunos de estos pacientes han presentado infecciones graves que, en casos aislados, no respondieron al tratamiento antibiótico intensivo. Cuando se administre perindopril a estos pacientes se recomienda monitorizar periódicamente el recuento leucocitario y advertirles para que notifiquen cualquier signo de infección (por ej. dolor de garganta, fiebre).

Raza

Los IECA causan más angioedema en los pacientes de raza negra que de otras razas.

Como sucede con otros IECA, el perindopril podría reducir menos efectivamente la presión arterial de las personas negras que las de raza no negra, posiblemente por la mayor prevalencia de los niveles bajos de renina entre la población negra hipertensa.

Tos

Se ha descrito tos con el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Ésta se caracteriza por una tos no productiva, persistente y que desaparece al suspender el tratamiento. La tos inducida por los IECA debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que inducen hipotensión,

COVERSYL puede bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. El tratamiento debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica. Si tiene lugar una hipotensión y se atribuye a este mecanismo, se puede corregir mediante aumento de la volemia.

Hiperpotasemia

Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido perindopril. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, acontecimientos concurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, eplerenona, triamtereno, o amilorida), suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados con aumentos del potasio sérico (ej. heparina). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico. La

hiperpotasemia puede causar arritmias graves, algunas veces mortales. Si se considera necesario el uso concomitante de perindopril y de alguno de los fármacos antes mencionados, deberán utilizarse con precaución y con una monitorización frecuente del potasio sérico (ver sección 4.5).

Pacientes diabéticos

Durante el primer mes de tratamiento con un IECA hay que vigilar de cerca el control glucémico de los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina (ver sección 4.5).

Litio

No se recomienda, por lo general, la asociación de litio y perindopril (ver sección 4.5).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal con potasio En general, no se aconseja la combinación de perindopril con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).

Embarazo

No debe iniciarse durante el embarazo el tratamiento con inhibidores de la ECA. A menos que la continuación del tratamiento con un IECA se considere indispensable, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente, y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos

Los pacientes tratados con diuréticos y, especialmente, aquellos con disminución de la volemia o del contenido de sal, pueden experimentar una disminución excesiva de la presión arterial tras iniciar el tratamiento con un IECA. La posibilidad de efectos hipotensores se puede reducir suspendiendo el diurético, aumentando la volemia o el aporte de sal antes de empezar el tratamiento con dosis bajas y progresivas de perindopril.

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal con potasio Pese a que el potasio sérico suele mantenerse dentro de límites normales, algunos pacientes tratados con perindopril pueden sufrir hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio y los sucedáneos de la sal que contienen potasio aumentan, a veces, el potasio sérico en grado significativo. Por eso, se desaconseja la combinación de perindopril con los medicamentos citados (ver sección 4.4). Si estuviera indicado el uso concomitante debido a una hipopotasemia confirmada, se administrarán con precaución y bajo frecuente supervisión del potasio sérico.

Litio

Se han notificado incrementos reversibles en las concentraciones séricas del litio así como toxicidad durante la administración conjunta de litio con los IECA. El uso concomitante de los diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por el litio y potenciar el riesgo, ya elevado, de toxicidad por litio con la administración de los IECA. Se desaconseja el uso de perindopril con litio, pero si hubiera

necesidad de administrar esta asociación, se vigilarán cuidadosamente los valores séricos del litio (ver sección 4.4).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico en dosis > 3 g/día La administración de inhibidores de la ECA de forma simultánea con antiinflamatorios no esteroideos (p.ej. acido acetil salicílico a dosis antiinflamatoria, inhibidores de la COX-2 y antiinflamatorios no esteroideos no selectivos), puede reducir el efecto antihipertensivo. El uso concomitante de inhibidores de la ECA con AINE puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo un posible fallo renal, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con una función renal deficiente preexistente. La asociación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben ser hidratados adecuadamente y debe considerarse un seguimiento de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y después de forma periódica.

Antihipertensivos y vasodilatadores

El uso concomitante de estos agentes puede potenciar los efectos hipotensores del perindopril. La administración simultánea de nitroglicerina y de otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir todavía más la presión arterial.

Antidiabéticos

Los estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de IECA y antidiabéticos (insulina, antidiabéticos orales) puede aumentar el efecto hipoglucemiante, con el riesgo consiguiente de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable en las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Acido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueantes y nitratos

El perindopril se puede usar junto con el ácido acetilsalicílico (cuando se utilice como trombolítico), los trombolíticos, los betabloqueantes y/o los nitratos.

Antidepresivos tricíclicos/ Antipsicóticos / Anestésicos

El uso concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con los IECA puede reducir aún más la presión arterial (ver sección 4.4).

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden disminuir los efectos antihipertensivos de los IECA.

Oro

Raramente se han comunicado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, naúseas, vómitos e hipotensión) en pacientes tratados con oro por vía inyectable (aurotiomalato de sodio) y con tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA incluyendo perindopril.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

La evidencia epidemiológica relativa al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo no puede excluirse un

pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere indispensable la continuación del tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a IECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo inducen fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3). Se recomienda una exploración ecográfica de la función renal y del cráneo si se ha producido una exposición a inhibidores de la ECA desde el segundo trimestre de embarazo. Se debe realizar una observación estrecha en relación a hipotensión en lactantes cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA (ver secciones

4.3 y 4.4).

Lactancia

Debido a que no hay información disponible sobre el uso de COVERSYL durante la lactancia, no se recomienda COVERSYL y son preferibles tratamientos alternativos con medicamentos que tengan un perfil de seguridad mejor establecido durante la lactancia, especialmente durante la lactancia en recién nacidos o lactantes prematuros.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

COVERSYL no tiene influencia directa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero en algunos pacientes pueden aparecer reacciones individuales relacionadas con una menor presión arterial, en particular al inicio del tratamiento o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos.

Por ello la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede estar alterada.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia:

Muy Frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100, <1/10); Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); Raras (>1/10.000, <1/1000); Muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: trastornos del estado de ánimo o del sueño

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: cefalea, mareos, vértigo, parestesia Muy raros: confusión

Trastornos oculares Frecuentes: alteraciones visuales

Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: acúfenos

Trastornos cardiacos

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Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Muy raros: arritmia, angina de pecho e infarto de miocardio posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en los pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: tos, disnea

Poco frecuentes: broncospasmo

Muy raros: neumonía eosinófila, rinitis

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, vómitos, dolor abdominal, disgeusia, dispepsia, diarrea, estreñimiento Poco frecuentes: sequedad de boca Muy raros: pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

Muy raros: hepatitis citolítica o colestásica (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: erupción, prurito

Poco frecuentes: angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y/o laringe, urticaria (ver sección 4.4).

Muy raros: eritema multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: calambres musculares

Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: insuficiencia renal Muy raros: insuficiencia renal aguda

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: impotencia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: astenia

Poco frecuentes: sudoración

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy raramente se han notificado descensos de la hemoglobina y del hematocrito, trombocitopenia, leucopenia y neutropenia, así como casos de agranulocitosis o pancitopenia. Entre los pacientes con deficiencia congénita de G-6PDH se han descrito casos muy raros de anemia hemolítica (ver sección 4.4).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuencia no conocida: hipoglucemia (ver secciones 4.4 y 4.5).

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión y efectos relacionados con la hipotensión

Muy raros: ictus, posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en los pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4)

Frecuencia no conocida: vasculitis.

Exploraciones complementarias

Pueden producirse aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina plasmática e hiperpotasemia que revierten con la suspensión del tratamiento, especialmente en presencia de insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión renovascular. Raramente se han notificado elevaciones de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina sérica.

Ensayos clínicos

Durante el periodo de aleatorización del estudio EUROPA, sólo se recogieron reacciones adversas graves. Pocos pacientes experimentaron reacciones adversas graves: 16 (0,3%) de los 6122 pacientes tratados con perindopril y 12 (0,2%) de los 6107 pacientes del grupo placebo. En los pacientes tratados con perindopril, se observó hipotensión en 6 pacientes, angiodema en 3 pacientes y paro cardíaco repentino en 1 paciente. Un mayor número de pacientes tratados con perindopril 6,0% (n=366) abandonó el tratamiento debido a tos, hipotensión u otra intolerancia en comparación con el grupo placebo, 2,1% (n=129).

4.9 Sobredosis

Se dispone de datos limitados sobre la sobredosis en humanos. Los síntomas asociados con la sobredosis de IECA consisten en hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado de la sobredosis consiste en la infusión intravenosa de una solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). Si se produce hipotensión, se colocará al paciente en posición de shock.

Si están disponibles puede también considerarse el tratamiento con infusión de angiotensina II y/o catecolaminas por vía intravenosa. Para eliminar el perindopril de la circulación general se recurre a la hemodiálisis (ver sección 4.4). Para bradicardia resistente al tratamiento está indicada la colocación de un marcapasos. Hay que vigilar en todo momento las constantes vitales, los electrolitos séricos y las concentraciones de creatinina.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: C09A A04

El perindopril es un inhibidor de la enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II (enzima conversora de la angiotensina, ECA). La enzima conversora, o cinasa, es una exopeptidasa que transforma la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II y descompone, asimismo, la sustancia vasodilatadora bradicinina en su heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA determina un descenso de la angiotensina II plasmática que aumenta la actividad plasmática de la renina (por inhibición del circuito de retroalimentación negativa de liberación de renina) y disminuye la secreción de aldosterona. Como la ECA inactiva la bradicinina, su inhibición también aumenta la actividad de los sistemas circulantes y locales de calicreína-cinina (y, en consecuencia, del sistema de prostaglandinas). Es posible que este mecanismo contribuya al efecto hipotensor de los IECA y responda, en parte, de algunos efectos secundarios (p. ej., tos).

El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Los otros dos metabolitos no muestran inhibición in vitro de la ECA.

Hipertensión

El perindopril actúa sobre todos los tipos de hipertensión: leve, moderada y grave; se observa un descenso de las presiones arteriales sistólica y diastólica en decúbito supino y en bipedestación.

El perindopril reduce las resistencias vasculares periféricas, con lo que disminuye la presión arterial. En consecuencia, el flujo sanguíneo periférico se eleva y no se modifica la frecuencia cardíaca.

El flujo sanguíneo renal aumenta por norma, mientras que la tasa de filtración glomerular (GFR) no suele modificarse.

La máxima actividad antihipertensiva se alcanza de 4 a 6 horas después de administrar una dosis única y se mantiene durante al menos 24 horas: los efectos mínimos se corresponden con el 87-100% de los máximos.

La presión arterial desciende con rapidez. Si el paciente responde, la normalización se obtiene antes de un mes y se mantiene sin que aparezca taquifilaxia.

La retirada del tratamiento no induce ningún efecto de rebote.

El perindopril reduce la hipertrofia ventricular izquierda.

El perindopril posee efectos vasodilatadores probados para la especie humana; mejora la elasticidad de las grandes arterias y reduce la relación media: luz de las pequeñas arterias.

Cuando se administra tratamiento adyuvante con un diurético tiazídico se obtiene un efecto aditivo de tipo sinérgico. La asociación de un IECA más una tiazida también reduce el riesgo de hipopotasemia inducido por el tratamiento diurético.

Pacientes con enfermedad coronaria estable:

El estudio EUROPA es un ensayo clínico multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo con una duración de 4 años.

Doce mil doscientos dieciocho (12.218) pacientes con edades superiores a 18 años fueron aleatorizados a 8 mg de perindopril (n=6.110) o placebo (n=6.108).

La población del ensayo tenía signos de enfermedad arterial coronaria sin manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca. En total, el 90% de los pacientes tenía antecedentes de infarto de miocardio y/o una revascularización coronaria. La mayoría de los pacientes recibió la medicación de estudio añadida al tratamiento convencional que incluía antiagregantes plaquetarios, hipolipemiantes y beta-bloqueantes.

El criterio principal de eficacia fue una variable combinada compuesta por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardíaco con reanimación. El tratamiento con perindopril 8 mg una vez al día, consiguió una reducción absoluta significativa de 1,9% (reducción del riesgo relativo del 20%, 95%IC [9,4; 28,6] - p<0,001) en la variable principal.

En los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta del 2,2%, en la variable principal en comparación con el placebo, que se correspondió con una reducción del riesgo relativo del 22,4% (95%IC [12,0; 31,6] - p<0,001).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral, el perindopril se absorbe de forma rápida y su concentración máxima se alcanza antes de una hora. La biodisponibilidad alcanza el 65-70%.

Aproximadamente el 20% de todo el perindopril absorbido se transforma en perindoprilato, el metabolito activo. Además del perindoprilato activo, el perindopril da cinco metabolitos, todos ellos inactivos. La semivida plasmática del perindopril es de una hora. La concentración plasmática máxima del perindoprilato se alcanza en 3 a 4 horas.

Como la ingesta reduce la conversión hacia el perindoprilato y, por ende, la biodisponibilidad, COVERSYL debe administrarse por vía oral en una sola toma matutina diaria, antes del desayuno.

El volumen de distribución del perindoprilato no ligado se aproxima a 0,2 l/kg. La unión a las proteínas es discreta (el perindoprilato se une en menos del 30% a la enzima conversora de la angiotensina), pero depende de la concentración.

El perindoprilato se excreta en la orina y la semivida de la fracción no ligada se aproxima a 3-5 horas. La disociación del perindoprilato unido a la enzima conversora de la angiotensina determina una semivida “eficaz” de eliminación de 25 horas, con lo que el estado de equilibrio se establece antes de 4 días.

El perindopril no se acumula después de su administración repetida.

La eliminación del perindoprilato disminuye entre los ancianos y entre los pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. En caso de insuficiencia renal conviene ajustar la posología, según el grado de alteración (aclaramiento de creatinina).

La depuración del perindoprilato durante la diálisis corresponde a 70 ml/min.

La cinética del perindopril se modifica en la cirrosis: la depuración hepática de la molécula precursora se reduce a la mitad. No obstante, la cantidad generada de perindoprilato no disminuye; por eso, no se precisa ningún ajuste posológico (véanse las secciones 4.2 “Posología y forma de administración” y 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante los estudios sobre la toxicidad crónica por vía oral (ratas y monos), el órgano atacado fue el riñón que mostró una lesión reversible.

No se han descrito efectos mutagénicos durante los estudios in vitro o in vivo.

En los estudios sobre la toxicidad para la función reproductora (ratas, ratones, conejos y monos) no se advirtió ningún signo de toxicidad embrionaria ni de teratogenia. Sin embargo, los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina inducen, como grupo, efectos adversos para el desarrollo fetal tardío que determinan la muerte fetal y malformaciones congénitas entre los roedores y conejos: se han observado lesiones renales y una mayor mortalidad peri y posnatal.

Durante los estudios de larga duración con ratas y ratones no se observaron efectos cancerígenos.

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina, Lactosa, Sílice coloidal hidrófoba, Estearato de magnesio, Laca alumínica de complejos cúpricos de clorofilinas (E 141 ii).

6.2    Incompatibilidades

Ninguna

6.3    Período de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters de PVC/aluminio.

Envases conteniendo 30 comprimidos ó 100 comprimidos (envase clínico).

6.6    Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Les Laboratoires SERVIER 22, Rue Garnier 92200 Neuilly-sur-Seine Francia

8.    NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

66.816.

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION /RENOVACION DE LA AUTORIZACION

Mayo 2005.

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Septiembre 2010.

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios