1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Coverlam 5mg/5mg comprimidos Coverlam 5mg/10mg comprimidos Coverlam 10mg/5mg comprimidos Coverlam 10mg/10mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 3,395 mg de perindopril que se corresponden con 5 mg de arginina y 6,935 mg de amlodipino besilato que se corresponden con 5 mg de amlodipino Cada comprimido contiene 3,395 mg de perindopril que se corresponden con 5 mg de arginina y 13,870 mg de amlodipino besilato que se corresponden con 10 mg de amlodipino Cada comprimido contiene 6,790 mg de perindopril que se corresponden con 10 mg de arginina y 6,935 mg de amlodipino besilato que se corresponden con 5 mg de amlodipino Cada comprimido contiene 6,790 mg de perindopril que se corresponden con 10 mg de arginina y 13,870 mg de amlodipino besilato que se corresponden con 10 mg de amlodipino

Excipiente: lactosa monohidratada.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimido blanco, con forma oblonga, grabado con la inscripción 5/5 en una cara y    en la otra cara.

Comprimido blanco, con forma cuadrada, grabado con la inscripción 5/10 en una cara y    en la otra cara

Comprimido blanco, con forma triangular, grabado con la inscripción 10/5 en una cara y    en la otra cara

Comprimido blanco, con forma redonda, grabado con la inscripción 10/10 en una cara y    en la otra cara

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Coverlam está indicado como tratamiento de sustitución para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial y/o de la enfermedad coronaria estable, en pacientes ya controlados con perindopril y amlodipino administrados de forma concomitante a la misma dosis.

4.2    Posología y forma de administración Vía oral.

Un comprimido al día en una toma única, preferentemente por la mañana, y antes del desayuno.

La combinación a dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial.

Si se requiere un cambio en la posología, la dosis de Coverlam puede modificarse o se puede considerar un ajuste de dosis individual con una combinación libre.

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Pacientes con insuficiencia renal y ancianos (ver secciones 4.4 y 5.2)

La eliminación de perindoprilato está disminuida en ancianos y en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, la práctica médica normal incluye un control periódico de la creatinina y del potasio.

Coverlam puede ser administrado en pacientes con Clcr > 60ml/min, y no es adecuado en pacientes con Clcr < 60ml/min. En estos pacientes, se recomienda un ajuste individual de dosis con los componentes individuales.

Las variaciones de las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de alteración renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: ver secciones 4.4 y 5.2

No se ha establecido una posología en pacientes con insuficiencia hepática. Por tanto, Coverlam debe administrarse con precaución.

Niños y adolescentes

No se ha establecido la eficacia y seguridad de perindopril y amlodipino, solos o en combinación, por lo que Coverlam no debe utilizarse en niños y adolescentes

4.3    Contraindicaciones

Relacionadas con perindopril:

-    Hipersensibilidad a perindopril o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA),

-    Antecedentes de angioedema, asociados con el tratamiento previo con un IECA,

-    Angioedema hereditario ó idiopático

-    Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

Relacionadas con amlodipino:

-    Hipotensión grave,

-    Hipersensibilidad a amlodipino o a cualquier otra dihidropiridina,

-    Shock, incluyendo shock cardiogénico,

-    Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (ej. estenosis aórtica de grado alto),

-    Angina de pecho inestable (excluyendo la angina de Prinzmetal),

-    Insuficiencia cardiaca tras infarto agudo de miocardio (durante los primeros 28 días).

Relacionadas con Coverlam:

Todas las contraindicaciones asociadas con cada componente individual, tal y como se listan anteriormente, debe también aplicarse a la combinación a dosis fijas de Coverlam.

-    Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Todas las advertencias relacionadas con cada componente individual, tal y como se listan a continuación, deben también aplicarse a la combinación a dosis fijas de Coverlam.

Relacionadas con verindovril

Advertencias especiales Hipersensibilidad / Angioedema:

Se ha descrito en raras ocasiones angioedema de la cara, extremidades, labios, membranas mucosas, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, incluyendo perindopril (ver sección 4.8). Esto puede producirse en cualquier momento del tratamiento. En estos casos, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Coverlam y se debe establecer una monitorización adecuada hasta asegurar una completa resolución de los síntomas. En aquellos casos en los que la inflamación se limitaba a la cara y los labios, el cuadro clínico desapareció generalmente sin tratamiento, aunque los antihistamínicos fueron útiles para aliviar los síntomas.

El angioedema asociado a un edema laríngeo puede ser mortal. Cuando haya una afectación de la lengua, la glotis o la laringe que pueda provocar una obstrucción de las vías respiratorias, deberá administrarse inmediatamente un tratamiento de urgencia. Este puede incluir la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de la permeabilidad de la vía respiratoria. El paciente debe estar bajo estrecha supervisión médica hasta la resolución completa y mantenida de los síntomas.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con la toma de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pueden tener un mayor riesgo de angioedema mientras reciben un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ver sección 4.3).

Se ha descrito raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con IECAs. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no hubo angioedema facial previo y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnosticó mediante diversos procedimientos incluyendo TAC abdominal, ultrasonidos o cirugía y los síntomas revirtieron tras interrumpir el tratamiento con el IECA. El angioedema intestinal deberá incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes tratados con IECAs que presenten dolor abdominal (ver sección 4.8).

Reacciones anafilácticas durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL):

Raramente, se han notificado reacciones anafilactoides con amenaza vital en pacientes tratados con IECAs durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitaron mediante la suspensión temporal del tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.

Reacciones anafilácticas durante desensibilización:

Se han comunicado casos de pacientes que experimentaban reacciones anafilactoides mientras recibían inhibidores de la ECA durante tratamientos de desensibilización (ej. veneno de himenópteros). En estos pacientes, estas reacciones se pueden evitar mediante la retirada temporal del inhibidor de la ECA, pero reaparecen tras una reexposición inadvertida.

Neutropenia /Agranulocitosis / Trombocitopenia /Anemia:

Se ha comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, y anemia en pacientes tratados con IECAs. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, raramente se presenta neutropenia. Perindopril debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis vascular, terapia inmunosupresora, tratamiento con alopurinol o procainamida, o una combinación de estos factores de riesgo, especialmente si hay una alteración renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, de los cuales algunos pocos no respondieron a una terapia antibiótica intensiva. Si se utiliza perindopril en este tipo de pacientes, se recomienda una monitorización periódica del recuento de glóbulos blancos y se deberá dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen cualquier signo de infección (ej. dolor de garganta, fiebre).

Embarazo

No debe iniciarse durante el embarazo el tratamiento con inhibidores de la ECA. A menos que la continuación del tratamiento con un IECA se considere indispensable, las pacientes que planeen un embarazo deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente, y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Precauciones de uso

Hipotensión:

Los inhibidores de la ECA pueden producir una disminución de la tensión arterial. Raramente se ha observado una hipotensión sintomática en pacientes con hipertensión no complicada y es más probable que suceda en pacientes con hipovolemia debida, por ejemplo, al tratamiento diurético, la dieta sin sal, la diálisis, la diarrea o los vómitos, o bien con una hipertensión grave dependiente de renina (ver secciones

4.5 y 4.8). En pacientes con un riesgo elevado de hipotensión sintomática, se monitorizarán cuidadosamente la presión arterial, la función renal y el potasio sérico durante el tratamiento con Coverlam.

Deben tenerse en cuenta consideraciones similares en los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en los que una caída pronunciada de la tensión arterial pueda producir un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si se produce una hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y, si fuera necesario, debe recibir una infusión intravenosa de una solución de 9 mg/ml de cloruro de sodio (0,9%). Una hipotensión transitoria no es una contraindicación para proseguir el tratamiento, que puede reanudarse generalmente sin dificultad, una vez que aumente la presión arterial tras restablecerse la volemia.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral / cardiomiopatía hipertrófica:

Al igual que los otros IECA, perindopril debe utilizarse con precaución en pacientes con una estenosis de la válvula mitral y con una obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo, como en el caso de estenosis aórtica o de cardiomiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renal:

En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) se recomienda un ajuste individual de dosis con los componentes individuales (ver sección 4.2).

La práctica médica normal requiere una monitorización periódica del potasio y de la creatinina para pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.8).

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis arterial con un único riñón, que han sido tratados con inhibidores de la ECA, se ha observado aumento en la uricemia y la creatinina

sérica, normalmente reversibles tras la discontinuación del tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si también está presente una hipertensión renovascular hay un aumento del riesgo de una hipotensión grave e insuficiencia renal. Algunos pacientes hipertensos sin aparente enfermedad renovascular preexistente han desarrollado aumentos en la uricemia y en la creatinina sérica, normalmente leves y transitorias especialmente cuando perindopril se ha administrado concomitantemente con un diurético. Esto es más probable que suceda en pacientes con insuficiencia renal preexistente.

Insuficiencia hepática:

Rara vez los IECA se han asociado con un síndrome que se inicia con una ictericia colestásica y evoluciona a una necrosis hepática fulminante y (en ocasiones) muerte. No se comprende el mecanismo de este síndrome. Aquellos pacientes que estén tomando IECAs y que desarrollen ictericia o un aumento notable de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y ser sometidos a un seguimiento médico apropiado (ver sección 4.8).

Raza:

Los IECA causan un mayor porcentaje de angioedema en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de raza no negra.

Al igual que con otros inhibidores de la ECA, el perindopril puede ser menos eficaz en la disminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las poblaciones de raza no negra, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.

Tos:

Se ha descrito tos con el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Ésta se caracteriza por una tos no productiva, persistente y que desaparece al suspender el tratamiento. La tos inducida por los IECA debe ser considerada como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Intervención quirúrgica/anestesia:

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que inducen hipotensión, Coverlam pueden bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. El tratamiento debe suspenderse un día antes de la intervención quirúrgica. Si tiene lugar una hipotensión y se atribuye a este mecanismo, se puede corregir mediante aumento de la volemia.

Hiperpotasemia:

Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido perindopril. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, acontecimientos concurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, eplerenona, triamtereno, o amilorida), suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados con aumentos del potasio sérico (ej. heparina). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, algunas veces mortales. Si se considera necesario el uso concomitante de perindopril y de alguno de los fármacos antes mencionados, deberán utilizarse con precaución y con una monitorización frecuente del potasio sérico (ver sección 4.5).

Pacientes diabéticos:

Los niveles de glucemia deben ser controlados cuidadosamente en aquellos pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, durante el primer mes de tratamiento con un IECA (ver sección 4.5).

Relacionadas con amlodipino:

Precauciones de uso

Pacientes con insuficiencia hepática:

Como con todos los antagonistas del calcio, en los pacientes con alteración de la función hepática, la semivida de amlodipino está prolongada. Por tanto en estos pacientes el fármaco deberá administrarse con precaución y con una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas.

Pacientes con insuficiencia cardíaca:

Los pacientes con insuficiencia cardiaca deben ser tratados con precaución.

En un estudio a largo plazo, con amlodipino controlado frente a placebo (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardíaca de etiología no isquémica NYHA clase III y IV, amlodipino fue asociado con un aumento de las notificaciones de edema pulmonar a pesar de una diferencia no significativa en la incidencia de deterioro de la insuficiencia cardíaca en comparación con el grupo placebo (ver sección 5.1).

Relacionadas con Coverlam

Todas las advertencias referidas a cada componente, relacionadas anteriormente, deben aplicarse también a la asociación fija de COVERLAM.

Precauciones de uso

Excipientes:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, con insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Interacciones

No está recomendado el uso concomitante de Coverlam con litio, diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio, o dantroleno (ver sección 4.5).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Relacionadas con perindopril:

Usos concomitantes no recomendados:

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, o sustitutos de la sal que contienen potasio:

Aunque normalmente el potasio sérico se mantiene dentro de los límites normales, en algunos pacientes tratados con perindopril puede aparecer hiperpotasemia.. Los diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, triamtereno, o amilorida), suplementos de potasio, o sustitutos de la sal que contienen potasio pueden ocasionar un aumento significativo del potasio sérico. Por tanto, la asociación de

perindopril con los medicamentos arriba mencionados no está recomendada (ver sección 4.4). Si está indicado el uso concomitante debido a una hipopotasemia documentada se deberán utilizar con precaución y con un control frecuente del potasio sérico.

Litio:

Durante la administración concomitante con los IECA se han notificado aumentos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad (neurotoxicidad grave). No se recomienda el uso asociado de litio con perindopril. Si la asociación resulta necesaria, se recomienda un seguimiento cuidadoso de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4).

Estramustina:

Riesgo de aumento de reacciones adversas como edema angineurótico (angioedema).

Uso concomitante que requiere una precaución especial de empleo:

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluyendo ácido acetilsalicílico >3 g/día:

Cuando se administran simultáneamente IECAS con antiinflamatorios no esteroideos (es decir, ácido acetilsalicílico con pauta posológica antiinflamatoria, inhibidores de la COX-2 y AINE_s no selectivos), puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de IECAS y AINEs puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo un posible fallo renal, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con una función renal deficiente preexistente. La asociación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben ser hidratados adecuadamente y debe considerarse un seguimiento de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y después de forma periódica.

Antidiabéticos (insulina, sulfonamidas hipoglucemiantes):

La utilización de inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina puede incrementar el efecto hipoglucémico en diabéticos tratados con insulina o con sulfonamidas hipoglucemiantes. La aparición de episodios de hipoglucemia es muy rara (se produce probablemente mejora de la tolerancia a la glucosa con la consecuente reducción de los requerimientos de insulina).

Uso concomitante a tener en cuenta:

Diuréticos:

Los pacientes en tratamiento con diuréticos, y especialmente aquellos con hipovolemia o pérdida de sales, pueden experimentar una reducción excesiva en la presión arterial tras el inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA. La posibilidad de efectos hipotensores puede reducirse mediante la discontinuación del diurético, el aumento de la volemia o la toma de sal antes del inicio del tratamiento con dosis bajas y progresivas de perindopril.

Simpaticomiméticos:

Los simpáticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.

Oro:

Raramente se han comunicado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes tratados con oro por vía inyectable (aurotiomalato de sodio) y con tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA incluyendo perindopril.

Relacionados con amlodipino

Uso concomitante no recomendado:

Dantroleno (infusión): En animales, tras la administración de verapamilo y dantroleno IV se observaron fibrilaciones ventriculares letales. Por extrapolación, debe evitarse la asociación de amlodipino y dantroleno.

Uso concomitante que requiere una precaución especial de empleo:

Agentes inductores del CYP3A4 (rifampicina, Hypericum perforatum, anticonvulsivantes como carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidona): la coadministración puede producir una reducción en la concentración plasmática de amlodipino debido a un aumento del metabolismo hepático de amlodipino mediado por estos inductores.

Debe tenerse precaución en la asociación de amlodipino con inductores del CYP3A4 y si es necesario podría adaptarse la posología de amlodipino.

Agentes inhibidores del CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol): la coadministración puede aumentar la concentración plasmática de amlodipino y en consecuencia sus efectos adversos. Debe tenerse precaución cuando se asocian amlodipino con itraconazol o ketoconazol y si es necesario debe ajustarse la posología de amlodipino.

Uso concomitante a tener en consideración:

Beta bloqueantes usados en insuficiencia cardíaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol):

Riesgo de hipotensión, debilidad cardiaca en pacientes con insuficiencia cardíaca, sea latente o no controlada (adición del efecto inotropo negativo). Además, el beta bloqueante puede minimizar el reflejo simpático en caso de una gran repercusión hemodinámica.

Otras asociaciones:

En monoterapia, se ha administrado amlodipino de forma segura con diuréticos tiazídicos, beta bloqueantes, inhibidores de la ECA, nitratos de larga duración, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafilo, antiácidos (gel de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, simeticona), cimetidina, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos e hipoglucemiantes orales.

En efecto, estudios específicos realizados con algunos fármacos han mostrado que no tienen influencia sobre amlodipino:

-    la coadministración de amlodipino con cimetidina no modificó la farmacocinética de amlodipino.

-    cuando sildenafilo y amlodipino se utilizaron en asociación, cada uno ejerció de forma independiente su propio efecto hipotensor.

-    zumo de pomelo: la coadministración de 240 ml de zumo de pomelo con una dosis única oral de 10 mg de amlodipino en 20 voluntarios sanos no produjo un efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.

Además, estudios específicos realizados con algunos fármacos han demostrado que amlodipino no tiene influencia sobre sus parámetros farmacocinéticos:

-    atorvastatina: la coadministración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina no produjeron ningún cambio significativo en los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina en la fase estacionaria.

-    digoxina: la coadministración de amlodipino con digoxina no modificó los niveles séricos de digoxina ni el aclaramiento renal de digoxina en voluntarios normales.

-    warfarina: en voluntarios varones sanos, la coadministración de amlodipino no modificó de forma significativa el efecto de warfarina sobre el tiempo de respuesta de protrombina. La coadministración de amlodipino con warfarina no modificó el tiempo de respuesta de protrombina a warfarina.

-    ciclosporina: los estudios de farmacocinética con ciclosporina han demostrado que amlodipino no modifica de forma significativa la farmacocinética de ciclosporina.

Uso concomitante que requiere una precaución especial de empleo:

Baclofeno. Potenciación del efecto antihipertensivo. Si es necesario debe realizarse una monitorización de

la presión arterial y de la función renal, y adaptación de la dosis del antihipertensivo.

Uso concomitante a tener en cuenta:

. Agentes antihipertensivos (como los beta bloqueantes) y vasodilatadores:

El uso concomitante de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de perindopril y amlodipino. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores, puede producir una mayor reducción de la presión arterial y por tanto debe valorarse con precaución.

. Corticoesteroides, tetracosactida: reducción del efecto antihipertensivo (retención de sales y agua debido a corticoesteroides).

. Alfa bloqueantes (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): aumento del efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática.

. Amifostina: puede potenciar el efecto antihipertensivo de amlodipino.

. Antidepresivos tricíclicos /antipsicóticos/anestésicos: aumento del efecto antihipertensivo y aumento del riesgo de hipotensión ortostática.

4.6 Embarazo y lactancia

Debido a los efectos de los componentes individuales de esta asociación sobre el embarazo y la lactancia, COVERLAM no está recomendado durante el primer trimestre de embarazo. COVERLAM está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo.

COVERLAM está contraindicado durante la lactancia. Por tanto se debe tomar una decisión entre abandonar la lactancia o interrumpir el tratamiento con COVERLAM teniendo en cuenta la importancia de este tratamiento para la madre.

Embarazo:

Relacionado con perindopril

El uso de inhibidores de la ECA no está recomendado durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica relativa al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo no puede excluirse un

pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere indispensable la continuación del tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen un embarazo deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición al tratamiento con un IECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo inducen fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3).

Se recomienda una exploración ecográfica de la función renal y del cráneo si se ha producido una exposición a un inhibidor de la ECA desde el segundo trimestre de embarazo.

Se debe ejercer una observación estrecha en relación a hipotensión en lactantes cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA (ver secciones 4.3 y 4.4).

Relacionado con amlodipino

Los datos de un número limitado de embarazos expuestos no indican que amlodipino y otros antagonistas del calcio tengan un efecto perjudicial sobre la salud del feto. Sin embargo, puede haber un riesgo de prolongación del parto. Los estudios en animales no han mostrado un efecto teratógeno (ver sección 5.3).

Lactancia:

Relacionado con perindopril

Debido a que no se dispone de información sobre el uso de perindopril durante la lactancia, perindopril no está recomendado y son preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos durante la lactancia, especialmente en neonatos y pretémino.

Relacionado con amlodipino

Se desconoce si el amlodipino es eliminado en la leche materna. Los bloqueantes de los canales de calcio similares, del tipo dihidropiridina, son eliminados en la leche materna.

Por consiguiente, como precaución, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con amlodipino. Fertilidad:

Se han notificado casos de cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides que pueden alterar la fecundación en algunos pacientes tratados con bloqueantes de los canales de calcio.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos de Coverlam sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Cuando se conducen vehículos o utilizan máquinas debe tenerse en cuenta que de forma ocasional pueden producirse mareos o cansancio.

4.8 Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas han sido observadas durante el tratamiento con perindopril o amlodipino administrados de forma separada y según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas MedDRA son:

Muy Frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100, <1/10); Poco frecuentes (>1/1000, <1/100); Raras (>1/10000, <1/1000); Muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas	Frecuencia
		Amlo dipino	Perindopril
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Leucopenia/neutropenia (ver sección 4.4)	Muy rara	Muy rara
	Agranulocitosis o pancitopenia (ver sección 4.4)	-	Muy rara
	Trombocitopenia (ver sección 4.4)	Muy rara	Muy rara
	Anemia hemolítica en pacientes con una deficiencia congénita de G-6PDH (ver sección 4.4)	-	Muy rara
	Disminución en la hemoglobina y hematocrito	-	Muy rara
Trastornos del sistema inmunológico	Reacción alérgica : Urticaria	Muy rara	Poco frecuente
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hiperglucemia	Muy rara	-
	Aumento de peso	Poco frecuente	-
	Pérdida de peso	Poco frecuente	-
	Hipoglucemia (ver secciones 4.4 y 4.5)	-	Frecuencia no conocida
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	Poco frecuente	-
	Cambios de humor	Poco frecuente	Poco frecuente
	Alteraciones del sueño	-	Poco frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Somnolencia	Frecuente	-
	Mareo	Frecuente	Frecuente
	Cefalea	Frecuente	Frecuente
	Temblor	Poco frecuente	-
	Hipoestesia Parestesia	Poco frecuente Poco frecuente	Frecuente
	Hipertonía	Muy rara	-
	Neuropatía periférica	Muy rara	-
	Vértigo	-	Frecuente
	Confusión	-	Muy rara

Información adicional relacionada con amlodipino

Se han notificado casos excepcionales de síndrome extrapiramidal con bloqueantes de los canales de calcio.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis con Coverlam en humanos.

Para amlodipino, la experiencia con sobredosis intencionada en humanos es limitada. Una gran sobredosis puede provocar una vasodilatación periférica excesiva con la consiguiente hipotensión marcada y probablemente prolongada. Cualquier hipotensión debida a una sobredosis con amlodipino requiere una monitorización en una unidad de cuidados intensivos de cardiología. La administración de vasoconstrictores puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que su administración no esté contraindicada. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser de ayuda para revertir los efectos del boqueo de los canales del calcio.

Amlodipino no es dializable.

Para perindopril, están disponibles datos limitados de sobredosis en humanos. Los síntomas asociados con una sobredosis por inhibidores de la ECA pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, alteraciones de electrolitos, fallo renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado para el caso de sobredosis es una infusión intravenosa de una solución salina normal. Si sobreviene una hipotensión, se puede combatir colocando al paciente en posición de shock. Si está disponible, puede valorarse el tratamiento con una infusión de angiotensina II y/o catecolaminas por vía intravenosa. Perindopril puede eliminarse de la circulación sistémica por hemodiálisis (ver sección 4.4). Está indicado el uso de marcapasos para una bradicardia resistente a tratamiento. Debe monitorizarse de forma continua los signos vitales, electrolitos séricos y la concentración de creatinina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: inhibidores de la ECA y bloqueantes de los canales de calcio, código ATC: C09BB04.

Perindopril:

Perindopril es un inhibidor del enzima convertidor de la angiotensina (ECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II. La enzima convertidora o kinasa, es una exopeptidasa que permite la transformación de angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II; y que causa la degradación del vasodilatador bradiquinina en un heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA determina un descenso de la angiotensina II plasmática que aumenta la actividad plasmática de la renina (por inhibición de la autorregulación negativa de la liberación de renina) y disminuye la secreción de aldosterona. Como la ECA inactiva la bradiquinina, su inhibición también aumenta la actividad de los sistemas locales y circulantes de calicreína-cinina (y, en consecuencia la activación del sistema de prostaglandinas). Es posible que este mecanismo contribuya al efecto hipotensor de los IECA y sea responsable, en parte, de algunos de sus efectos adversos (ej. tos).

Perindopril actúa a través de su metabolito activo, perindoprilato. Los otros metabolitos no muestran inhibición de la actividad in vitro de la ECA.

Hipertensión:

El perindopril actúa sobre todos los tipos de hipertensión: leve, moderada y severa; se observa un descenso de las presiones arteriales sistólica y diastólica en posición decúbito supino y en bipedestación

El perindopril reduce las resistencias vasculares periféricas, con lo que disminuye la presión arterial. En consecuencia, aumenta el flujo sanguíneo periférico, y no se modifica la frecuencia cardíaca.

El flujo sanguíneo renal aumenta por regla general, mientras que la tasa de filtración glomerular (GFR) no suele modificarse.

La actividad antihipertensiva es máxima entre 4 y 6 horas después de una dosis única y se mantiene durante al menos 24 horas: los efectos a la concentración mínima son alrededor de un 87-100 % de los efectos a la concentración máxima.

La presión arterial desciende rápidamente. En pacientes que responden, se alcanza la normalidad en un mes y persiste sin la aparición de taquifilaxia.

La discontinuación del tratamiento no produce un efecto rebote.

Perindopril reduce la hipertrofica ventricular izquierda.

En el hombre, se han confirmado las propiedades vasodilatadoras de perindopril. Mejora la elasticidad de las arterias de gran tamaño y reduce la relación media/luz de las pequeñas arterias.

Pacientes con enfermedad coronaria estable:

El estudio EUROPA fue un ensayo clínico multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con una duración de 4 años.

Doce mil doscientos dieciocho (12.218) pacientes con edades superiores a 18 años fueron aleatorizados a 8 mg de perindopril tertbutilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) (n=6.110) ó placebo (n=6.108).

La población del ensayo tenía signos de enfermedad arterial coronaria sin manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca. En total, el 90% de los pacientes tenía antecedentes de infarto de miocardio y/o una revascularización coronaria. La mayoría de los pacientes recibió la medicación del estudio añadida al tratamiento convencional que incluía antiagregantes plaquetarios, hipolipemiantes y beta bloqueantes.

El criterio principal de eficacia fue una variable combinada compuesta por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y/o paro cardiaco con reanimación exitosa. El tratamiento con 8 mg de perindopril tertbutilamina (equivalente a 10 mg de perindopril arginina) una vez al día consiguió una reducción absoluta significativa de 1,9% en la variable principal de eficacia (reducción del riesgo relativo del 20%, IC 95% [9,4- 28,6] - p<0,001).

En los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta del 2,2% en la variable principal en comparación con el placebo, que se correspondió con una reducción del riesgo relativo del 22,4% (IC 95% [12,0- 31,6] - p<0,001).

Amlodipino:

El amlodipino es un inhibidor del flujo de entrada de los iones de calcio, del grupo de las dihidropiridinas (bloqueante de los canales lentos del calcio o antagonista de los iones calcio) que inhibe la entrada transmembranaria de calcio en el músculo liso vascular y cardíaco.

El mecanismo de acción antihipertensivo de amlodipino es debido al efecto directo relajante sobre el músculo liso vascular. El mecanismo exacto por el que amlodipino reduce la angina de pecho no está completamente clarificado; sin embargo amlodipino reduce la isquemia total mediante las dos acciones siguientes:

-    Amlodipino dilata las arteriolas periféricas y por ello, reduce la resistencia periférica total (postcarga), frente a la que trabaja el corazón. Como la frecuencia cardíaca permanece estable, esta reducción de la carga cardiaca da lugar a una reducción del consumo energético del miocardio, así como de sus necesidades de oxígeno.

-    El mecanismo de acción de amlodipino también implica probablemente la dilatación de las grandes arterias coronarias, así como de las arteriolas coronarias, tanto en las zonas normales, como en las isquémicas. Esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de las arterias coronarias (angina de Prinzmetal o variante).

En los enfermos hipertensos, la administración de una vez al día logra reducciones clínicamente significativas de la presión arterial, tanto en posición supina como en bipedestación, a lo largo de 24 horas. Debido a su lento inicio de acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino.

En pacientes con angina, la administración de amlodipino una vez al día produce un incremento en el tiempo total de ejercicio, tiempo hasta la aparición de la angina y tiempo hasta la depresión de 1 mm del

segmento ST y disminuye tanto la frecuencia de ataques de angina como el consumo de comprimidos de nitroglicerina.

Amlodipino no se ha relacionado con ningún efecto metabólico adverso ni con alteraciones de los lípidos plasmáticos y es adecuado para su administración a enfermos con asma, diabetes y gota.

Un estudio randomizado de morbilidad -mortalidad en régimen de doble ciego denominado “Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) fue realizado para comparar los nuevos tratamientos: amlodipino 2,5-10 mg/d (antagonista del calcio) o lisinopril 10-40 mg/d (inhibidor de la ECA) como tratamientos de primera línea con el del diurético tiazídico, clortalidona 12,5-25 mg/d en hipertensión leve a moderada.

Un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 años o mayores fueron randomizados y se les realizó un seguimiento durante una media de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad coronaria, incluyendo: infarto de miocardio previo o ictus > de 6 meses antes de la inclusión en el estudio o documentación de otra enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (en general 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%) y, fumador de cigarros activo (21,9%).

El criterio principal de valoración fue una variable combinada compuesta por la presencia de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no mortal. No se observó una diferencia significativa en la variable principal entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: RR 0,98 (IC 95% (0,90-1,07) p=0.65). Entre las variables secundarias, la incidencia de insuficiencia cardíaca (componente de un criterio de valoración cardiovascular combinado) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (IC 95% [1,25-1,52] p<0.001)). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en todas las causas de mortalidad entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona, RR 0,96 (IC 95% [0,89-1,02] p=0.20).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La tasa y velocidad de absorción de perindopril y amlodipino a partir de Coverlam no son significativamente diferentes, respectivamente, de la tasa y velocidad de absorción de perindopril y amlodipino a partir de las formulaciones de los comprimidos individuales.

Perindopril:

Por vía oral, el perindopril se absorbe rápidamente y alcanza la concentración máxima en 1 hora. La semivida plasmática de perindopril es de 1 hora.

Perindopril es un profármaco. El 27% de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sanguínea como el metabolito activo, perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril genera cinco metabolitos inactivos. La concentración plasmática máxima de perindoprilato se alcanza a las 3 ó 4 horas.

Dado que la ingesta de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, perindopril arginina debe administrarse en una única dosis diaria por la mañana antes del desayuno.

Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su exposición plasmática.

El volumen de distribución es aproximadamente 0,2 l/kg para perindoprilato libre. La unión del perindoprilato a proteínas plasmáticas es del 20%, principalmente a la enzima convertidora de

angiotensina, pero es dependiente de la concentración. El perindoprilato se elimina en la orina y la semivida efectiva de eliminación de la fracción libre es de aproximadamente 17 horas, alcanzándose el estado estacionario en 4 días.

La eliminación del perindoprilato es más lenta en ancianos y también en pacientes con insuficiencia cardiaca o renal (ver sección 4.2). Por tanto, la práctica médica normal incluirá una monitorización frecuente de la creatinina y el potasio.

La eliminación del perindoprilato durante la diálisis es de 70 ml/min.

En el paciente cirrótico, la cinética del perindopril se ve modificada: la eliminación hepática de la molécula precursora disminuye a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por tanto no se precisa ningún ajuste de dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Amlodipino:

Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 1/Kg. La biodisponibilidad de amlodipino no se modifica con los alimentos. En estudios in vitro se ha demostrado que aproximadamente un 97,5% del amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas.

La semivida plasmática de eliminación final es de unas 35-50 horas, y permite la administración una vez al día. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos inactivos. Alrededor del 60% de la dosis administrada se excreta en la orina, un 10% como amlodipino inalterado.

Uso en ancianos: el tiempo para alcanzar las máximas concentraciones plasmáticas de amlodipino es similar en sujetos ancianos y en más jóvenes. El aclaramiento de Amlodipino tiende a disminuir con los consiguientes aumentos en el AUC y en la vida media de eliminación en los pacientes ancianos. La posología recomendada para ancianos es la misma, aunque debe tenerse precaución al aumentar la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: ver sección 4.2.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática: al igual que con todos los antagonistas del calcio, la vida media de amlodipino se prolonga en pacientes con alteración de la función hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Perindopril:

En estudios de toxicidad crónica oral (ratas y monos), el órgano diana es el riñón, con una alteración reversible.

No se ha observado mutagenicidad en estudios in vitro o in vivo.

Los estudios toxicológicos de reproducción (ratas, ratones, conejos y monos) no mostraron signos de embriotoxicidad o teratogenicidad. Sin embargo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como clase, han mostrado inducir efectos adversos en la fase final del desarrollo fetal, resultando en muerte fetal y efectos congénitos en roedores y conejos: se han observado lesiones renales y un aumento en la mortalidad peri y postnatal.

No se ha observado carcinogenicidad en estudios a largo plazo en ratas y ratones.

Amlodipino:

Los datos de los estudios toxicológicos con animales han demostrado que no existen riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad,

carcinogenicidad, fertilidad y sobre la toxicidad a dosis repetidas. Los estudios de reproducción en ratas han mostrado un aumento en la duración del embarazo y un aumento en la mortalidad peri y postnatal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidratada Celulosa microcristalina (E460) Sílice coloidal anhidra (E551) Estearato de magnesio (E470B)

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. Conservar en el embalaje original.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 o 50 comprimidos en envase de polipropileno provisto de un dispensador de comprimidos de polietileno de baja densidad y de un tapón de polietileno de baja densidad conteniendo un gel desecante.

Caja con 1 envase de 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30 ó 50 comprimidos.

Caja con 2 envases de 28, 30 ó 50 comprimidos.

Caja con 3 envases de 30 comprimidos.

Caja con 4 envases de 30 comprimidos.

Caja con 10 envases de 50 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Les Laboratoires Servier,

50, rue Carnot,

92284 Suresnes Cedex, Francia

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Coverlam 5mg/5mg comprimidos    70073

Coverlam 5mg/10mg comprimidos    70074

Coverlam 10mg/5mg comprimidos    70075

Coverlam 10mg/10mg comprimidos    70076

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre 2008

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2010

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios