FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Coropatol, 10 mg/10 mg, comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 10 mg de enalapril maleato (equivalente a 7,64 mg de enalapril) y 10 mg de lercanidipino hidrocloruro (equivalente a 9,44 mg de lercanidipino).

Excipientes: un comprimido recubierto contiene 102,0 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos blancos, biconvexos y redondos.

4.    DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con lercanidipino 10 mg sólo.

La combinación fija Coropatol 10 mg/10 mg no deberá usarse como tratamiento inicial de la hipertensión.

4.2    Posología y forma de administración

En pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada con lercanidipino 10 mg, pueden ser tratados bien con lercanidipino 20 mg en monoterapia o bien cambiar al tratamiento con Coropatol 10 mg / 10 mg.

Puede recomendarse un ajuste individual de la dosis con los componentes. Cuando sea clínicamente apropiado, puede considerarse un cambio directo de monoterapia a combinación fija.

La dosis recomendada es de un comprimido una vez l día al menos 15 minutos antes de las comidas.

El tratamiento debe administrarse preferiblemente por las mañanas. Este medicamento no debe administrarse junto con zumo de pomelo (ver secciones 4.3 y 4.5).

Pacientes de edad avanzada: La dosis dependerá de la función renal de los pacientes (ver “Uso en pacientes con disfunción renal”).

Niños y adolescentes menores de 18 años: Dado que no existe experiencia clínica en pacientes menores de 18 años, actualmente no se recomienda su uso en niños y adolescentes.

Uso en pacientes con disfunción renal: Coropatol está contraindicado en pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) o en pacientes en tratamiento con hemodiálisis (Ver secciones 4.3 y 4.4). Es necesaria una especial precaución cuando se inicia el tratamiento en pacientes con disfunción renal de leve a moderada.

Uso en pacientes con disfunción hepática: Coropatol está contraindicado en disfunción hepática grave. Se necesita una especial precaución cuando se inicia el tratamiento en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada.

4.3    Contraindicaciones

Coropatol no debe administrarse en:

•    Hipersensibilidad a los principios activos (enalapril o lercanidipino), a cualquier inhibidor de la ECA, a cualquier bloqueante de los canales del calcio derivados de dihidropridina o a cualquiera de los excipientes de este medicamento.

•    Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

•    Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo incluyendo estenosis aórtica.

•    Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.

•    Angina de pecho inestable.

•    Durante el primer mes tras un infarto de miocardio.

•    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) incluyendo pacientes bajo hemodiálisis.

•    Insuficiencia hepática grave.

•    Co-administración con:

o Inhibidores potentes de CYP3A4 (ver sección 4.5). o Ciclosporina (ver sección 4.5). o Zumo de pomelo (ver sección 4.5)

•    Antecedentes de angioedema asociado con tratamiento previo con inhibidor de la ECA.

•    Angioedema hereditario o idiopático.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión sintomática

Se debe monitorizar cuidadosamente cuando se administra enalapril en:

•    Hipotensión severa con presión arterial sistólica menor de 90 mmHg.

•    Insuficiencia cardíaca descompesada.

La hipotensión sintomática es rara en pacientes hipertensos no complicados. En pacientes hipertensos que reciben enalapril, la hipotensión sintomática es más probable que ocurra si el paciente tiene disminuido el volumen circulante debido, por ejemplo, a tratamientos con diuréticos, restricción de la ingesta de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómito (ver sección 4.5). En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática. Esta es más probable que ocurra en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardíaca, como se refleja por el uso de dosis más altas de diuréticos del asa, hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Se debe vigilar cuidadosamente a estos pacientes tanto al iniciar el tratamiento como cada vez que se ajuste la dosificación de enalapril y/o del diurético. Consideraciones similares pueden ser aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión, el paciente debe colocarse en posición de decúbito y, si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica por vía intravenosa. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye contraindicación para dosis posteriores, que generalmente pueden administrarse sin problemas una vez que la presión arterial ha aumentado después de la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, enalapril puede ocasionar un descenso adicional de la presión arterial sistémica. Este efecto es previsible y generalmente no obliga a interrumpir el tratamiento. Si aparecen síntomas de hipotensión, puede ser necesario disminuir la dosis y/o suspender la administración del diurético y/o enalapril.

Síndrome del seno cardíaco

Se debe tener especial precaución en el uso de lercanidipino en pacientes con patología del seno cardíaco (sin marcapasos).

Disfunción ventricular izquierda y enfermedad isquémica cardíaca

Aunque estudios hemodinámicos controlados revelaron la ausencia de alteraciones de la función ventricular, se requiere tener cuidado cuando pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo son tratados con bloqueantes de los canales del calcio. Se ha sugerido que algunas dihidropiridinas de vida media corta pueden estar asociadas a un riesgo cardiovascular elevado en pacientes con enfermedad isquémica coronaria. Aunque lercanidipino es de larga duración de acción, también se debe tener precaución con este tipo de pacientes. En raras ocasiones, algunas dihidropiridinas pueden causar dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar aumento de la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se han observado casos aislados de infarto de miocardio (ver sección 4.8).

Uso en insuficiencia renal

Se requiere precaución especial con enalapril cuando se inicia el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En estos pacientes se requiere una monitorización especial del potasio y la creatinina séricas cuando son tratados con enalapril.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal, se ha comunicado insuficiencia renal en asociación con enalapril. Si se descubre rápidamente y se trata adecuadamente, la insuficiencia renal asociada al tratamiento con enalapril es normalmente reversible.

Algunos pacientes hipertensos, sin indicios de enfermedad renal preexistente, han presentado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina cuando se les ha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurético. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de enalapril y/o suspender la administración del diurético. Esta situación puede aumentar la posibilidad de estenosis de la arteria renal subyacente (ver sección 4.4, hipertensión renovascular).

Hipertensión renovascular

Cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un único riñón funcionante reciben tratamiento con inhibidores de la ECA, aumenta el riesgo de hipotensión e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estricta vigilancia médica con dosis bajas y ajuste cuidadoso de la dosis. La función renal debe ser evaluada al principio y controlarla durante todo el tratamiento.

Trasplante renal

No hay experiencia relativa a la administración de lercanidipino o enalapril en pacientes con un trasplante reciente de riñón. Por tanto, no se recomienda el tratamiento de estos pacientes con Coropatol.

Insuficiencia hepática

El efecto antihipertensivo de lercanidipino puede potenciarse en pacientes con disfunción hepática.

Raramente, los inhibidores de la ECA se han asociado a un síndrome que comienza con ictericia colestática y progresa hasta necrosis hepática fulminante y, en ocasiones, muerte. Se desconoce el mecanismo de este síndrome. Si un paciente que recibe tratamiento con inhibidores de la ECA presenta ictericia o elevaciones importantes de las enzimas hepáticas, se suspenderá la administración del inhibidor de la ECA y será sometido al seguimiento médico apropiado.

Neutropenia/agranulocitosis

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han comunicado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia es rara. Debe utilizarse enalapril con extrema precaución en pacientes con enfermedad del colágeno vascular, aquellos sometidos a un tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida, o que presentan una combinación de estas complicaciones, sobre todo si la función renal estaba alterada previamente. Algunos de ellos desarrollaron infecciones graves que en unos pocos casos no respondieron al tratamiento antibiótico intenso. Si se emplea enalapril en estos pacientes, hay que considerar la realización periódica de controles de leucocitos para informar sobre cualquier signo de infección.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico

Ha aparecido edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril. Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos, se debe suspender de inmediato la administración de enalapril y se establecerá una vigilancia adecuada hasta asegurarse de la completa resolución de los síntomas antes de dar de alta al paciente. En aquellos casos en los que el edema se ha limitado a la cara y los labios, generalmente se ha resuelto sin ningún tratamiento, aunque la administración de antihistamínicos ha sido útil para aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico asociado al edema de laringe puede ser mortal. Si afecta a la lengua, la glotis o la laringe puede provocar obstrucción respiratoria, por lo que se debe administrar rápidamente el tratamiento apropiado (ej: administración subcutánea de adrenalina (diluida 1:1.000)) y/o medidas para asegurar una vía aérea adecuada.

Se ha comunicado que los pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA tienen una mayor incidencia de angioedema comparados con los pacientes de raza blanca.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con un tratamiento de inhibidores de la ECA, pueden tener un mayor riesgo de angioedema al ser tratados con un inhibidor de la ECA (ver también sección 4.3).

Reacciones anafílactoides durante la desensibilización a venenos de insectos Raramente, pacientes que han recibido inhibidores de la ECA durante la desensibilización a veneno de insectos han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden ser evitadas suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilización.

Reacciones anafilactoides en el curso de aféresis con LDL

Raramente, algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA durante una aféresis de lipoproteinas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato han sufrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada aféresis.

Diabéticos

En pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, se debe vigilar estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA (ver sección 4.5).

Tos

Se ha comunicado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva y persistente, y desaparece al suspender el tratamiento. La tos inducida por inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugia/anestesia

En los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, enalapril bloquea la formación de angiotensina II inducida por la liberación compensadora de renina. En esos casos, si se produce hipotensión y se considera que es debida a ese mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmático.

Hiperpotasemia

Se han observado elevaciones en el potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril. Los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia son aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus, o aquellos que utilizan concomitantemente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio; o aquellos pacientes que tomen otros fármacos asociados con elevaciones del potasio sérico (ej: heparina). Si el uso concomitante de los fármacos mencionados anteriormente se considera necesario, se recomienda la monitorización de potasio sérico.

Inductores de CYP3A4

Los inductores del CYP3A4 tales como los anticonvulsivantes (Ej: fenitoina, carbamazepina) y rifampicina pueden reducir los niveles de lercanidipino en plasma y por consiguiente, la eficacia de lercanidipino puede ser menor de la esperada (ver sección 4.5).

Otros fármacos no recomendados

No se recomienda el uso de este medicamento en combinación con litio, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y estramustina (ver sección 4.5).

Diferencias étnicas

Como sucede con otros inhibidores de la ECA, aparentemente, enalapril es menos efectivo en la bajada de la presión arterial en pacientes de raza negra que en los de raza blanca, posiblemente debido a una mayor prevalencia de situaciones de niveles bajos de renina en los pacientes hipertensos de raza negra.

Embarazo

Coropatol no está recomendado durante el embarazo.

No se debe iniciar ningún tratamiento con un IECA durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con los IECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los IECA, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

El uso de lercanidipino no está recomendado durante el embarazo ni en mujeres que estén planeando el embarazo (ver sección 4.6).

Lactancia

El uso de Coropatol no está recomendado durante la lactancia (ver sección 4.6).

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia de esta asociación no ha sido demostrada en estudios controlados en niños.

Alcohol

Se debe evitar el consumo de alcohol en este tratamiento ya que puede potenciarse el efecto vasodilatador de los antihipertensivos (ver sección 4.5).

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar Coropatol.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

El efecto antihipertensivo de Coropatol podría potenciarse con el uso de otros medicamentos que disminuyan la presión arterial tales como los diuréticos, beta-bloqueantes, alfa-bloqueantes y otras sustancias.

Además, se han observado las siguientes interacciones con el uso de uno u otro constituyente del producto combinado.

Enalapril, maleato

Algunas sustancias activas o clases terapéuticas pueden favorecer el desarrollo de la hiperpotasemia: sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, inhibidores de la angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos, heparinas (bajo peso molecular o no fraccionadas), ciclosporina y tacrolimus, trimetoprim.

La aparición de hiperpotasemia puede depender de la existencia de factores de riesgo asociados.

Este riesgo se incrementa en las combinaciones con los medicamentos arriba mencionados.

Combinaciones no recomendadas

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio

Los inihibidores de la ECA reducen la pérdida de potasio inducida por los diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio (p.ej. espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio pueden producir incrementos significativos del potasio sérico. Si está indicado el uso concomitante debido a una demostrada hipopotasemia, deben utilizarse con precaución y con frecuente monitorización del potasio sérico (ver sección 4.4).

Litio

Se han comunicado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos con inhibidores de la ECA puede producir un aumento adicional de las concentraciones de litio y potenciar el riesgo de toxicidad por litio. No se recomienda el uso de enalapril con litio, pero si la combinación se considera necesaria, se deberán vigilar cuidadosamente las concentraciones séricas de litio (ver sección 4.4).

Estramustina

Existe riesgo de incremento de reacciones adversas tales como el edema angioneurótico (angioedema) (ver sección 4.4).

Combinaciones que requieren precauciones para su uso Antidiabéticos

Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de los inhibidores de la ECA con antidiabéticos (insulina, antidiabéticos orales) pueden causar un efecto mayor del descenso de la glucosa en sangre, con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable que ocurra durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Diureticos (tiazidas o diuréticos del asa)

El tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con enalapril (ver sección 4.4). Se pueden reducir los efectos hipotensores suspendiendo la administración del diurético, aumentando el volumen o la ingesta de sal o iniciando el tratamiento con una dosis baja de enalapril.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor de la ECA.

Los AINEs y los inhibidores de la ECA tienen un efecto aditivo sobre el incremento de potasio sérico y pueden provocar un deterioro de la función renal. Estos efectos generalmente son reversibles. Raramente, puede producirse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con función renal comprometida como personas de edad avanzada o pacientes deshidratados.

Baclofeno

El efecto antihipertensivo se incrementa. Monitorizar la presión arterial y adaptar la dosis del antihipertensivo, si fuese necesario.

Ciclosporina

La ciclosporina incrementa el riesgo de hiperpotasemia de los inhibidores de la ECA.

Alcohol

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Combinaciones a tener en cuenta Amifostina

El efecto antihipertensivo se incrementa.

Antidepresivos tricíclicos/neurolépticos/anestésicos/narcóticos

El uso concomitante de determinados agentes anestésicos, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos con los inhibidores de la ECA pueden reducir aún más la presión arterial (ver sección 4.4).

Costicosteroides, tetracosactidos (sistémicos) (excepto hidrocortisona utilizada como sustituto en la enfermedad de Addison):

Reduce el efecto antihipertensivo (inducido por corticosteroides/volumen de retención).

Otros antihipertensivos

El uso concomitante con otros antihipertensivos puede incrementar los efectos hipotensores de enalapril. El uso concomitante de nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir aún más la presión arterial.

Alopurinol, citostáticos o agentes inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida

La administración de estas sustancias con los inhibidores de la ECA puede conducir a un incremento del riesgo de leucopenia.

Antiácidos

Los antiácidos inducen a una disminución de la biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA.

Simpaticomiméticos

Los simpaticométicos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA. Una reducción de la respuesta a agentes presores (ej: adrenalina) es posible, pero no suficiente para descartar su uso.

Acido acetilsalicílico y trombolíticos

Enalapril puede administrarse sin problemas concomitantemente con ácido acetilsalicílico (a dosis adecuadas como profilaxis cardiovascular) y trombolíticos.

Oro

Raramente se han reportado reacciones nitritoides (síntomas incluyendo enrojecimiento facial, nauseas, vómitos e hipotensión) en pacientes con tratamiento concomitante con oro inyectable (auriotiomalato de sodio) e inhibidores de la ECA incluyendo enalapril.

Lercanidipino

Combinaciones contraindicadas Inhihitores del CYP3A4

Lercanidipino es metabolizado por el enzima CYP3A4, por lo que tanto los inhibidores como los inductores de este enzima administrados junto a lercanidipino interaccionan en su metabolismo y eliminación.

Está contraindicada la combinación de lercanidipino con inhibidores potentes de CYP3A4 (ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina) (ver sección 4.3).

Un estudio de interacción con un inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, ha demostrado un incremento considerable en los niveles plasmáticos de lercanidipino (un incremento 15 veces superior en la AUC y 8 veces superior en la Cmax para el eutómero S-lercanidipino).

Ciclosporina

Ciclosporina y lercanidipino no deben administrarse juntos (ver sección 4.3).

Se han observado niveles de plasma incrementados tanto para lercanidipino como para ciclosporina cuando se administran concomitantemente. Un estudio en jóvenes voluntarios sanos ha demostrado que, cuando la ciclosporina se administró 3 horas después de lercanidipino, los niveles plasmáticos de lercanidipino no variaban, mientras que la AUC de ciclosporina se incrementó en un 27%. Sin embargo, la co-administración de lercanidipino con ciclosporina causó un incremento 3 veces superior de los niveles en plasma de lercanidipino y un incremento en un 21% de la AUC de ciclosporina.

Zumo de pomelo

Lercanidipino no debe tomarse con zumo de pomelo (ver sección 4.3).

Como para otras dihidropiridinas, el metabolismo de lercanidipino puede inhibirse por la ingesta de zumo de pomelo, con una consiguiente elevación en su disponibilidad sistémica y un aumento de su efecto hipotensor.

Combinaciones que requieren precauciones para su uso Alcohol

Debe evitarse la toma de alcohol ya que potencia el efecto antihipertensivo vasodilatador (ver sección 4.4).

Sustratos del CYP3A4

Se deberá tener precaución al prescribir lercanidipino conjuntamente con otros sustratos del CYP3A4, tales como terfenadina, astemizol, medicamentos antiarrítmicos clase III como amiodarona, quinidina.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de lercanidipino con inductores CYP3A4 tales como anticonvulsivantes (p.ej: fenitoina, carbamazepina) y rifampicina, se realizará con precaución dado que el efecto antihipertensivo de lercanidipino puede reducirse. La presión arterial debería ser controlada más frecuentemente de lo habitual.

Digoxina

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino en pacientes tratados crónicamente con B-metildigoxina no mostró evidencia de interacción farmacocinética. Voluntarios sanos tratados con digoxina después de la administración de 20 mg de lercanidipino, mostraron un incremento medio en la Cmax de un 33% de digoxina, mientras que la AUC y el aclaramiento renal no se modificaron sustancialmente. Los pacientes en tratamiento concomitante con digoxina deben ser observados cuidadosamente para controlar los signos clínicos de toxicidad por digoxina.

Combinaciones a tener en cuenta Midazolam

Cuando se administró a una dosis de 20 mg concomitantemente con midazolam por vía oral a voluntarios ancianos, la absorción de lercanidipino se incrementó (en un 40%) y la tasa de absorción descendió (tmax se retrasó de 1,75 a 3 horas). Las concentraciones de midazolan no variaron.

Metoprolol

Cuando se administró lercanidipino conjuntamente con metoprolol, un betabloqueante eliminado principalmente por vía hepatica, la biodisponibilidad del metoprolol no se vio modificada mientras que la del lercanidipino se redujo en un 50%. Este efecto puede ser debido a la reducción en el flujo sanguíneo hepático causado por betabloqueantes y por tanto puede ocurrir con otros medicamentos de esta clase. Sin embargo, lercanidipino puede administrarse de forma segura con fármacos bloqueantes de receptores beta-adrenérgicos.

Cimetidina

La administración conjunta de 800 mg diarios de cimetidina no causa modificaciones significativas de los niveles plasmáticos de lercanidipino, si bien se requiere precaución a dosis más elevadas, ya que pueden incrementarse la biodisponibilidad y el efecto hipotensor de lercanidipino.

Fluoxetina

Un estudio de interacción con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) llevado a cabo en voluntarios sanos dentro del rango de 65 ± 7 años (media ± DE) ha demostrado una modificación no clínicamente relevante en la farmacocinética de lercanidipino.

Simvastatina

Cuando se administran simultáneamente y repetidamente 20 mg de lercanidipino con 40 mg de simvastatina, la AUC de lercanidipino no se modifica significativamente, mientras que la AUC de la simvastatina se incrementa un 56% y para su metabolito activo B-hidroxiácido en un 28%. Es improbable que tales cambios sean clínicamente relevantes. No se espera interacción cuando lercanidipino se administra por la mañana y la simvastatina por la noche, tal y como está indicado para tales medicamentos.

Warfarina

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino a voluntarios sanos en ayunas no altera la farmacocinética de la warfarina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Para enalapril_

No se recomienda el uso de los IECA durante el primer trimestre de embarazo (ver sección 4.4). El uso de los IECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con IECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso en el embarazo.

Cuando se diagnostique el embarazo, deberá interrumpirse imediatamente el tratamiento con IECA, y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a IECA durante el segundo y tercer trimestre induce a fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también sección 5.3).

Si se produce una exposición a IECA a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con IECA deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Para lercanidipino

Estudios realizados en animales con lercanidipino no han mostrado efectos teratogénicos, pero si han sido observados con otras dihidropiridinas.

No hay datos clínicos disponibles sobre la exposición a lercanidipino de mujeres embarazadas, por lo que su uso en el embarazo no está recomendado; tampoco lo está en mujeres que están planeando quedarse embarazadas.

Para la asociación de enalapril y lercanidipino

En consecuencia, no se recomienda el uso de Coropatol en el primer trimestre de embarazo y está contraindicado desde el segundo trimestre en adelante.

Lactancia

Para Enalapril:

Datos farmacocinéticos limitados muestran concentraciones muy bajas en leche materna (ver sección 5.2). Aunque estas concentraciones parecen ser clínicamente irrelevantes, no se recomienda el uso de Coropatol durante la lactancia materna de recién nacidos prematuros ni durante las primeras semanas después del parto, por el hipotético riesgo de sufrir efectos cardiovasculares y renales y porque no hay suficiente experiencia clínica.

En el caso de un niño de más edad, el uso de Coropatol en la lactancia materna puede considerarse si este tratamiento se considera necesario para la madre y se vigila que no se producen efectos adversos en el niño.

Para lercanidipino:

Se desconoce si lercanidipino se excreta por la leche materna en humanos.

Para la asociación enalapril y lercanidipino:

En consecuencia, no se recomienda el uso de Coropatol durante la lactancia.

Fertilidad

En algunos pacientes tratados con bloqueantes de los canales del calcio se han reportado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides lo cual puede dificultar la fecundación. En casos donde la fecundación in-vitro ha fallado de forma repetida y donde no se ha encontrado otra explicación posible, debe considerarse la posibilidad de que la causa sea el tratamiento con bloqueantes de los canales del calcio.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La experiencia clínica con Coropatol y sus constituyentes sugieren que es poco probable que Coropatol altere la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, se debe tener precaución ya que puede producir mareos, astenia, fatiga y raramente somnolencia (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas de esta combinación son similares a las observadas con uno u otro de sus componentes en monoterapia.

En ensayos clínicos controlados usando Coropatol 10 mg/10 mg en 329 pacientes, se reportaron las reacciones adversas que se muestran en la siguiente tabla. La clasificación se ha realizado según la convención MedDRA por órganos y sistemas y según frecuencias del

siguiente modo: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1000 a <1/100), raras (>1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y no conocidas (no pueden ser estimadas con los datos disponibles).

Frecuencia Sistema orgánico	frecuentes (>1/100 a <1/10)	poco frecuentes (>1/1000 a <1/100)
Trastornos del sistema inmunitario		Hipersensibilidad*
Trastornos del sistema nervioso	Mareos	Cefalea
Trastornos auditivos y del laberinto	Vértigo, incluido el vértigo postural
Trastornos cardíacos		Palpitaciones Taquicardia*
Trastornos vasculares		Hipotensión* Colapso circulatorio*
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino	Tos	Sequedad de garganta*
Trastornos gastrointestinales		Dolor en la parte superior del abdomen* Náuseas*
Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos		Dermatitis* Eritema* Edema labial* Urticaria*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Artralgia*
Trastornos renales y urinarios		Poliuria* Polaquiuria*
Trastornos del aparato reproductor y de las mamas		Disfunción eréctil*
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración		Cansancio Astenia*
Parámetros analíticos		Hemoglobina baja*
Nota: * sólo en 1 paciente

Información adicional sobre los componentes de forma individual:

Enalapril en monoterapia

Las reacciones adversas comunicadas con enalapril son, entre otras:

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

Poco frecuentes: anemia (incluidas la anemia aplásica y la anemia hemolítica)

Raras: neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosis, insuficiencia de la médula espinal, pancitopenia, linfadenopatía

Trastornos del sistema inmunitario:

Frecuentes: hipersensibilidad, angioedema: se han comunicado casos de edema angioneurótico de la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe (ver sección 4.4) Raras: trastorno autoinmune

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Poco frecuentes: hipoglucemia (ver sección 4.4), anorexia

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes: depresión

Poco frecuentes: confusión, somnolencia, insomnio, nerviosismo Raras: pesadillas, trastornos del sueño

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuentes: mareos Frecuentes: cefalea Poco frecuentes: parestesia

Trastornos oculares:

Muy frecuentes: visión borrosa

Trastornos auditivos y del laberinto:

Poco frecuentes: vértigo, tinnitus

Trastornos cardíacos:

Frecuentes: infarto de miocardio, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en los pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4), arritmia, angina de pecho, taquicardia Poco frecuentes: palpitaciones

Trastornos vasculares:

Frecuentes: hipotensión, síncope, accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en los pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4)

Poco frecuentes: sofocos, hipotensión ortostática Raras: fenómeno de Raynaud

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:

Muy frecuentes: tos Frecuentes: disnea

Poco frecuentes: rinorrea, dolor faringolaríngeo y disfonía, broncospasmo/asma Raras: infiltración pulmonar, rinitis, alveolitis alérgica/neunomía eosinofílica

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: náuseas

Frecuentes: diarrea, dolor abdominal, disgeusia

Poco frecuentes: íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, molestias abdominales,

sequedad de boca, úlcera péptica

Raras: estomatitis, estomatitis aftosa, glositis

Muy raras: angioedema intestinal.

Trastornos hepatobiliares:

Raras: insuficiencia hepática, hepatitis (hepatitis colestásica o necrosis hepática), colestasis (incluida ictericia)

Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos:

Frecuentes: exantema

Poco frecuentes: hiperhidrosis, prurito, urticaria, alopecia

Raras: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo

Se ha comunicado un complejo de síntomas que comprende todos o algunos de los siguientes síntomas: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares (AAN) positivos, velocidad de sedimentación eritrocitaria (VSE) elevada, eosinofilia y leucocitosis. También pueden producirse exantema, fotosensibilidad u otros síntomas dermatológicos.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Poco frecuentes: espasmos musculares

Trastornos renales y urinarios:

Poco frecuentes: alteraciones renales, insuficiencia renal, proteinuria Raras: oliguria

Trastornos del aparato reproductor y de las mamas:

Poco frecuentes: disfunción eréctil Raras: ginecomastia

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes: astenia Frecuentes: cansancio, dolor torácico Poco frecuentes: malestar general

Parámetros analíticos:

Frecuentes: potasio sanguíneo elevado, creatinina sanguínea elevada Poco frecuentes: urea en sangre elevada, sodio en sangre bajo

Raras: hemoglobina baja, hematocrito bajo, enzimas hepáticas elevadas, bilirrubina sanguínea elevada

Lercanidipino en monoterapia

Se produjeron reacciones adversas en aproximadamente el 1,8% de los pacientes tratados.

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia en los ensayos clínicos controlados fueron cefalea, mareos, edema periférico, taquicardia, palpitaciones y sofocos; cada una ocurrió en menos del 1% de los pacientes.

Trastornos del sistema inmunitario Muy raras: hipersensibilidad

Trastornos psiquiátricos Raras: somnolencia

Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: cefalea, mareos

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes: taquicardia, palpitaciones Raras: angina de pecho

Trastornos vasculares Poco frecuentes: sofocos Muy raras: síncope

Trastornos gastrointestinales

Raras: náuseas, dispepsia, diarrea, dolor abdominal, vómitos

Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos Raras: exantema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raras: mialgia

Trastornos renales y urinarios Raras: poliuria

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración Poco frecuentes: edema periférico Raras: astenia, cansancio

En las notificaciones espontáneas recibidas durante la experiencia post-comercialización se han comunicado las siguientes reacciones adversas con una frecuencia muy rara (< 1/10.000): hipertrofia gingival, aumentos reversibles de las concentraciones séricas de transaminasas hepáticas, hipotensión, aumento de la frecuencia urinaria y dolor torácico.

En raras ocasiones, algunas dihidropiridinas pueden producir dolor precordial localizado o angina de pecho. En los pacientes que ya tienen una angina de pecho, en muy raras ocasiones la frecuencia, la duración o la gravedad de los episodios de angina de pecho pueden aumentar. Se han notificado casos aislados de infarto de miocardio.

Lercanidipino no parece tener ningún efecto adverso sobre las concentraciones sanguíneas de glucosa ni sobre las concentraciones séricas de lípidos.

4.9 Sobredosis

Hasta ahora no se ha comunicado ningún caso de sobredosis con COROPATOL.

Las manifestaciones más probables de una sobredosis son hipotensión grave, bradicardia, taquicardia refleja, shock, letargo, anomalías de electrolitos e insuficiencia renal.

Tratamiento de la sobredosis:

El objetivo principal del tratamiento es eliminar la sustancia tóxica y restaurar el estado cardiovascular estable. Después de la ingestión oral, está indicado hacer un lavado gástrico abundante, posiblemente combinado con irrigación intestinal.

Experiencia en sobredosis con enalapril

Hay escasos datos sobre la sobredosis de enalapril en seres humanos.

Síntomas:

Las manifestaciones más prominentes de la sobredosis comunicadas hasta ahora son hipotensión grave (que empieza unas 6 horas después de la ingestión de los comprimidos), con bloqueo concomitante del sistema renina-angiotensina y letargo.

Otros síntomas asociados a la sobredosis con inhibidores de la ECA son shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos. Se ha comunicado que tras la ingestión de 300 mg y 440 mg de enalapril, respectivamente, las concentraciones séricas de enalaprilato son 100 y 200 veces mayores, respectivamente, que las que se alcanzan habitualmente tras la ingestión de dosis terapéuticas.

Tratamiento:

El tratamiento recomendado de la sobredosis es una infusión intravenosa de solución salina. Si el paciente presenta hipotensión, debe colocarse al paciente en la posición de shock. También puede considerarse el uso de una infusión de angiotensina II y/o de catecolaminas intravenosas, si se dispone de ellas. Si el paciente ha ingerido los comprimidos hace poco, deben tomarse medidas para eliminar el maleato de enalapril (p.ej., inducir el vómito, lavado gástrico, administración de sustancias absorbentes o de sulfato de sodio). El enalaprilato puede eliminarse de la circulación mediante hemodiálisis (ver sección 4.4). Está indicado colocar un marcapasos si el paciente tiene bradicardia resistente al tratamiento. Hay que vigilar continuamente las constantes vitales, los electrólitos séricos y la creatinina.

Experiencia en sobredosis con lercanidipino Síntomas:

Como con otras dihidropiridinas, en una sobredosis cabe esperar una vasodilatación periférica excesiva con una marcada hipotensión y taquicardia refleja.

En la experiencia post-comercialización se han comunicado tres casos de sobredosis (tres casos de suicidio ingirieron respectivamente 150 mg, 280 mg y 800 mg de lercanidipino). El primer paciente presentó somnolencia. El segundo paciente presentó shock cardiogénico con isquemia miocárdica grave e insuficiencia renal leve. El tercer paciente presentó vómitos e hipotensión.

Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.

Tratamiento:

En los casos mencionados anteriormente, el tratamiento consistió respectivamente en: lavado gástrico, altas dosis de catecolaminas, furosemida, digital y expansores del plasma por vía parenteral; carbón activo, laxantes y dopamina intravenosa.

Si el paciente presenta hipotensión grave, bradicardia y pérdida de la conciencia, el soporte cardiovascular puede ser útil, con atropina por vía intravenosa para contrarrestar la bradicardia.

Dado que la duración de la acción farmacológica de lercanidipino es prolongada, debe vigilarse el estado cardiovascular de los pacientes que han tomado una sobredosis durante 24 horas como mínimo. No existe información sobre la utilidad de la diálisis. Como el fármaco es muy lipófilo, es muy improbable que sus concentraciones plasmáticas sean un indicador de la duración de la fase de riesgo. Puede que la diálisis no sea eficaz.

5.    PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la ECA y antagonista del calcio: enalapril y lercanidipino.

Código ATC: C09BB02

Coropatol 10 mg/10 mg es una combinación fija de un inhibidor de la ECA (enalapril 10 mg) y un bloqueante de los canales del calcio (lercanidipino 10 mg).

En un estudio pivotal/principal fase III, doble ciego, llevado a cabo en 342 pacientes no respondedores a lercanidipino 10 mg (definidos como pacientes con SDBP (presión arterial diastólica en sedestación) 95-114 y SSBP (presión arterial sistólica en sedestación) 140-189 mmHg), la reducción en la SSBP fue 5,4 mmHg superior con la combinación de enalapril 10 mg/lercanidipino 10 mg que con lercanidipino solo después de 12 semanas del tratamiento doble ciego (-7,7 mmHg vs -2,3 mmHg, p<0,001). También la reducción de SDBP fue 2,8 mmHg mayor con la combinación comparada con la monoterapia (-7,1 mmHg vs -4,3 mmHg, p< 0,001).

El porcentaje de respondedores resultó significativamente superior con la combinación que con la monoterapia: 41% vs 24% (p< 0,001) para SSBP y 35% vs 24% (p= 0,032) para SDBP. Un porcentaje significativamente más alto experimentó una normalización de SSBP con la combinación (39% vs 22%, p<0,001) y de SDBP (29% vs 19% p= 0,023) comparados con pacientes con monoterapia. En la fase abierta a largo plazo de este estudio se permitió incrementar la dosis de la combinación a enalapril 20 mg/lercanidipino 10 mg si la presión arterial permaneció > 140/90 mmHg: el ajuste ocurrió en 133/221 pacientes y la SDBP se normalizó después del ajuste en 1/3 de estos casos.

Maleato de enalapril es la sal maleato de enalapril, el cual es un derivado de dos aminoácidos, L-alanina y L-prolina. La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasopresora angiotensina II. Después de su absorción, enalapril se hidroliza a enalaprilato, el cual inhibe la ECA. La inhibición de la ECA hace que disminuyan las concentraciones plasmáticas de angiotensina II, lo que incrementa la actividad de la renina plasmática (debido a la desaparición del mecanismo de retroalimentación negativo que modula la liberación de renina) y reduce la secreción de aldosterona.

Como la ECA es una enzima idéntica a la cininasa II, enalapril también podría inhibir la degradación de la bradicinina, que es un péptido vasopresor potente. Sin embargo, se desconoce la importancia de este mecanismo para los efectos terapéuticos de enalapril.

Aunque se cree que el principal mecanismo por el que enalapril reduce la presión arterial es la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, enalapril también tiene efectos antihipertensivos en los pacientes con concentraciones bajas de renina.

La administración de enalapril a pacientes hipertensos reduce la presión arterial en decúbito supino y en bipedestación sin incrementar significativamente la frecuencia cardíaca.

En raras ocasiones se han observado casos de hipotensión postural sintomática. En algunos pacientes el control óptimo de la presión arterial no se alcanza hasta después de unas semanas de tratamiento. La retirada brusca de enalapril no se asocia a un aumento rápido de la presión arterial.

La inhibición eficaz de la actividad de la ECA normalmente se produce 2 a 4 horas después de la administración oral de una dosis única de enalapril. El inicio de la acción antihipertensiva tiene lugar habitualmente al cabo de una hora y la reducción máxima de la presión arterial se observa 4 a 6 horas después de la administración. La duración de la acción depende de la dosis, pero se ha demostrado que con las dosis recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se mantienen durante al menos 24 horas.

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial se observó que la reducción de la presión arterial se asoció a una disminución de la resistencia arterial periférica y a un aumento del gasto cardíaco, mientras que el cambio en la frecuencia cardíaca fue escaso o nulo. Tras la administración de enalapril el flujo sanguíneo renal aumentó, pero la tasa de filtración glomerular no varió. No se observaron signos de retención de sodio o de agua. Sin embargo, en los pacientes con una tasa de filtración glomerular baja antes del tratamiento, esta tasa habitualmente aumentó.

Después de la ingestión de enalapril se observaron disminuciones de la albuminuria y de la excreción urinaria de IgG y de proteínas totales en estudios clínicos a corto plazo realizados en pacientes diabéticos y no diabéticos con nefropatía.

Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas que inhibe el flujo de calcio transmembrana del músculo cardíaco y del músculo liso. El mecanismo de su acción antihipertensiva consiste en que produce un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, reduciendo así la resistencia periférica total. Debido a que su coeficiente de partición en la membrana es alto, lercanidipino tiene una acción antihipertensiva prolongada, y no produce efectos inotrópicos negativos porque tiene una elevada selectividad por los vasos sanguíneos.

Como la vasodilatación que produce lercanidipino ocurre de forma gradual, se han observado muy pocos casos de hipotensión aguda con taquicardia refleja en pacientes hipertensos.

Al igual que ocurre con otras 1,4-dihidropiridinas asimétricas, la actividad antihipertensiva de lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero (S).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se han observado interacciones farmacocinéticas con la administración concomitante de enalapril y lercanidipino.

Farmacocinética de enalapril

Absorción

Enalapril oral se absorbe rápidamente y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de una hora. Basándose en la cantidad de fármaco recuperado en la orina, se calcula que el 60% de enalapril administrado en comprimidos orales se absorbe. La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal no influye en la absorción de enalapril administrado por vía oral.

Distribución

Después de la absorción, enalapril administrado por vía oral se hidroliza rápida y extensamente a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina. Las concentraciones séricas máximas de enalaprilato se alcanzan aproximadamente 3 a 4 horas después de la administración de una dosis oral de enalapril maleato. La semivida efectiva para la acumulación de enalapril siguiendo con las concentraciones de enalaprilato se alcanzó después de 4 días de tratamiento.

En el rango de concentraciones terapéuticamente relevantes, el grado de unión a las proteínas plasmáticas de enalaprilato en los seres humanos no es superior al 60%.

Biotransformación

Aparte de la conversión a enalaprilato, no hay signos de que haya otra vía metabólica importante de enalapril.

Eliminación

El enalaprilato se excreta predominantemente por vía renal. Los compuestos principales presentes en la orina son enalaprilato, que representa alrededor del 40% de la dosis, y enalapril intacto (aproximadamente el 20%).

Insuficiencia renal

La exposición a enalapril y a enalaprilato aumenta en los pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 40-60 ml/min), el AUC de enalaprilato en el estado de equilibrio tras la administración de 5 mg/día fue aproximadamente el doble que la observada en los pacientes con función renal normal. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de < 30 ml/min), el AUC fue aproximadamente 8 veces mayor. En estos pacientes, la semivida efectiva de enalaprilato tras la administración de dosis múltiples de maleato de enalapril es más larga y el tiempo transcurrido hasta alcanzar el estado de equilibrio también es más largo (ver sección 4.2). Enalaprilato puede eliminarse de la circulación general por hemodiálisis. La velocidad de aclaramiento en diálisis es 62 ml/min.

Lactancia:

Después de una sola dosis oral de 20 mg administrados a cinco mujeres después del parto, el nivel pico promedio en leche de Enalapril fue de 1,7 pg/L (rango de 0,54 a 5,9 pg/L) entre las 4 y 6 horas después de la dosis. El nivel pico promedio de Enalaprilato fue de 1,7 pg/L (rango de 1,2 a 2,3 pg/L); los picos ocurrieron a distintos tiempos durante un período de 24 horas.

Usando los datos de niveles pico en leche, el máximo estimado en un niño en periodo de lactancia exclusivamente sería del 0,16% de la dosis materna ajustada por peso. Una mujer que había estado tomando 10 mg de Enalapril diarios durante 11 meses tuvo un nivel pico de Enalapril en leche de 2 ug/L a las 4 horas después de una dosis y un nivel pico de Enalaprilato de 0,75 pg/l a las 9 horas después de la dosis. La cantidad total de Enalapril y Enalaprilato medidos en leche durante el periodo de 24 horas fue de 1,44 pg/L y 0,63 pg/L en leche respectivamente. Los niveles en leche de Enalaprilato fueron indetectables (<0,2 pg/L) 4 horas después de una dosis única de 5 mg de enalapril en una mujer en período de lactancia y de 10 mg de enalapril en otras 2 mujeres en periodo de lactancia; no se determinaron niveles de Enalapril en leche materna.

Farmacocinética de lercanidipino

Absorción

Lercanidipino se absorbe totalmente tras su administración oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de aproximadamente 1,5 a 3 horas.

Los perfiles de las concentraciones plasmáticas de los dos enantiómeros de lercanidipino son similares: el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima es el mismo y la concentración plasmática máxima y el AUC son, como media, 1,2 veces superior para el enantiómero (S). Las semividas de eliminación de los dos enantiómeros son esencialmente iguales. No se ha observado interconversión de los dos enantiómeros in vivo.

Debido a que el metabolismo de primer paso es elevado, la biodisponibilidad absoluta de lercanidipino oral cuando se toma con las comidas es de aproximadamente el 10%. Sin embargo, la biodisponibilidad tras la ingestión en ayunas en voluntarios sanos es un tercio menor.

La biodisponibilidad de lercanidipino oral es cuatro veces mayor cuando se toma en las 2 horas siguientes a la ingestión de una comida rica en grasas. Por este motivo, el fármaco debe tomarse antes de las comidas.

Distribución

La distribución desde el plasma a los tejidos y a los órganos es rápida y extensa.

El grado de unión a las proteínas plasmáticas de lercanidipino es de más del 98%. Como las concentraciones de proteínas plasmáticas son menores de las normales en los pacientes con disfunción renal o hepática grave, la fracción libre del fármaco puede ser mayor en estos pacientes.

Biotransformación

La CYP3A4 metaboliza extensamente lercanidipino; el compuesto original no se detecta en la orina ni en las heces. Lercanidipino se convierte predominantemente a metabolitos inactivos y aproximadamente el 50% de la dosis se excreta por la orina.

Experimentos in vitro realizados en microsomas hepáticos humanos han demostrado que lercanidipino inhibe ligeramente las dos enzimas CYP3A4 y CYP2D6 en concentraciones 160 y 40 veces mayores que las concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzan tras la administración de una dosis de 20 mg.

Además, estudios de interacciones realizados en seres humanos han demostrado que lercanidipino no modifica las concentraciones plasmáticas de midazolam, un substrato típico de la CYP3A4, ni las de metoprolol, un substrato típico de la CYP2D6. Por tanto, no cabe esperar que lercanidipino en dosis terapéuticas inhiba la biotransformación de los fármacos metabolizados por la CYP3A4 o la CYP2D6.

Eliminación

La eliminación se produce esencialmente mediante biotransformación.

Se ha calculado que la semivida de eliminación media de lercanidipino es de 8-10 horas, y debido a su elevado grado de unión a las membranas lipídicas, su actividad terapéutica dura 24 horas. No se ha observado que el fármaco se acumule tras la administración de dosis repetidas.

Linealidad/no-linealidad

Con la administración oral de lercanidipino, las concentraciones plasmáticas que se alcanzan no son directamente proporcionales a la dosis (cinética no lineal). Después de la administración de 10, 20 ó 40 mg, las concentraciones plasmáticas máximas fueron de una proporción de 1:3:8 y las áreas bajo las curvas de concentración plasmática-tiempo fueron de una proporción de 1:4:18, lo que indica que el metabolismo de primer paso se va saturando progresivamente. Por tanto, cuanto mayor es la dosis, mayor es la disponibilidad.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Se ha demostrado que la farmacocinética de lercanidipino en los pacientes ancianos y en los pacientes con disfunción renal leve a moderada o con disfunción hepática leve a moderada es similar a la observada en la población general de pacientes. Las concentraciones del fármaco son mayores (aproximadamente un 70%) en los pacientes con disfunción renal grave o en los que necesitan diálisis. En los pacientes con disfunción hepática moderada a grave es probable que la biodisponibilidad sistémica de lercanidipino sea mayor, porque el fármaco normalmente se metaboliza extensamente en el hígado.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Combinación enalapril : lercanidipino

La toxicidad potencial de la combinación fija de enalapril y lercanidipino tras su administración oral se estudió en ratas durante períodos de hasta 3 meses y en dos tests de genotoxicidad. La combinación no alteró el perfil toxicológico de sus dos componentes.

Existen los siguientes datos para los componentes individuales, enalapril y lercanidipino.

Enalapril

Según los datos preclínicos de estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinógeno, enalapril no supone un riesgo especial para los seres humanos.

Los estudios de toxicidad reproductiva sugieren que enalapril no tiene efectos sobre la fertilidad y actividad reproductora en ratas y no es teratógeno. En un estudio en el que se trató a ratas hembras antes del apareamiento y durante la gestación, se produjo un aumento de la incidencia de muerte de las crías durante la lactancia. Se ha demostrado que el compuesto atraviesa la placenta y se elimina con la leche materna. Se ha demostrado que los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, como clase, inducen efectos adversos sobre desarrollo fetal tardío, produciendo incluso la muerte fetal y defectos congénitos que, sobre todo, afectan al craneo. Se han reportado casos de fetotoxicidad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del ductus arterioso. Estas anomalías del desarrollo se cree que son en parte debidas a la acción directa de los inhibidores de la ECA sobre el sistema de angiotensina renina fetal y en parte debida a la isquemia resultante de la hipotensión maternal y disminución del flujo sanguíneo placenta-feto y de la liberación de nutrientes/oxigeno al feto.

Lercanidipino

Los efectos más relevantes que se han observado en los estudios a largo plazo realizados en ratas y perros estaban relacionados, directa o indirectamente, con los efectos conocidos de las dosis elevadas de antagonistas del calcio, reflejando sobre todo una actividad farmacodinámica exagerada.

Lercanidipino no fue genotóxico y no se observaron signos de carcinogenicidad.

El tratamiento con lercanidipino no tuvo efectos sobre la fertilidad ni sobre la función reproductora en general en ratas, pero a dosis más elevadas, lercanidipino indujo a pérdidas de pre y post- implantación y un retraso en el desarrollo fetal. No hubo evidencia de efectos teratogénicos en ratas y conejos; pero otras dihidropiridinas han producido efectos teratogénicos en animales. Lercanidipino produjo distocia cuando se administró a altas dosis (12 mg/kg/día) durante el parto.

La distribución de lercanidipino y/o sus metabolitos en animales gestantes y su excreción en la leche materna no ha sido investigada.

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa monohidrato,

Celulosa microcristalina,

Glicolato sódico de almidón,

Povidona,

Bicarbonato de sodio,

Estearato de magnesio.

Recubrimiento:

Hipromelosa,

Dióxido de titanio (E171),

Talco,

Macrogol 6000.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales    de conservación

Almacenar en el envase original protegido de la luz y la humedad. No almacenar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido    del envase

Blister aluminio/ poliamida-aluminio-PVC.

Cajas con 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 y 100 comprimidos.

No todos los tamaños de envases serán comercializados.

6.6    Precauciones especiales    de eliminación y otras manipulaciones

Cualquier envase no utilizado o abierto pero no consumido totalmente debe destruirse según los requerimientos locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

RECORDATI IRELAND LIMITED.

Raheens East, Ringaskiddy Co. Cork. Irlanda.

8. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

70167

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE AUTORIZACIÓN

22/10/2008

10.    FECHA DE REVISION DEL TEXTO: Octubre 2010

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