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FICHA TECNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Clonazepam Biomed 2 mg comprimidos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Clonazepam Biomed 2 mg comprimidos EFG:

Cada comprimido contiene 2 mg de clonazepam.

Excipientes: 73 mg de Lactosa anhidra.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Clonazepam Biomed 2 mg comprimidos EFG son comprimidos circulares y planos, de color blanco, birranurado en una cara y liso en la otra. El comprimido de Clonazepam Biomed 2 mg comprimidos EFG se puede dividir en dos o cuatro mitades iguales para facilitar el ajuste de la dosis.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

La mayoría de las formas clínicas de la epilepsia del lactante y del niño, especialmente:

-    el pequeño mal típico o atípico,

-    las crisis tónico-clónicas generalizadas, primarias o secundarias.

Clonazepam Biomed está igualmente indicado en las epilepsias del adulto y las crisis focales, así como en el "status" epiléptico en todas sus manifestaciones clínicas.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Este medicamento se administra por vía oral.

La posología de Clonazepam Biomed debe ser ajustada de forma individualizada para cada paciente según su respuesta clínica, tolerancia al medicamento y edad.

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Como norma general, en los casos nuevos, no resistentes al tratamiento, éste se iniciará con dosis bajas de clonazepam en monoterapia. Forma de administración:

Para evitar la aparición de efectos secundarios al comienzo del tratamiento, es muy importante comenzar el tratamiento con dosis bajas de clonazepam y aumentar paulatinamente la dosis diaria hasta alcanzar la dosis de mantenimiento que se considere adecuada para el paciente.

Adultos

La dosis inicial para los adultos no debe superar los 1,5 mg/día, dividido en 3 tomas. Esta dosis se puede aumentar en 0,5 mg cada 72 horas hasta que las convulsiones estén bien controladas o los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. La dosis de mantenimiento debe ajustarse para cada paciente, según la respuesta individual; por lo general, suele ser suficiente con una dosis de mantenimiento de 3-6 mg diarios. La dosis terapéutica máxima para los adultos, que no debe superarse nunca, es de 20 mg diarios.

Existen otras presentaciones disponibles de clonazepam de 0,5 mg que facilitan la administración de dosis inferiores a 2 mg.

Los comprimidos de Clonazepam Biomed 2 mg se pueden dividir en cuatro partes iguales.

Población pediátrica

La dosis inicial para lactantes y niños de hasta 10 años (o hasta 30 kg de peso) es de 0,01-0,03 mg/kg/día, divididos en 2 o 3 tomas. Se puede aumentar la dosis en 0,25-0,5 mg cada 72 horas hasta que se alcance una dosis de mantenimiento aproximada de 0,1 mg/kg/día, que desaparezcan por completo las convulsiones o que los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. Nunca debe superarse la dosis máxima, que en los niños de hasta 10 años es de 0,2 mg/kg/día.

De acuerdo con las dosis determinadas para los niños de hasta 10 años y los adultos, se han establecido las siguientes recomendaciones posológicas para los niños y adolescentes de 10-16 años: La dosis inicial es de 1-1,5 mg/día, divididos en 2 o 3 tomas. Esta dosis se puede aumentar en 0,25-0,5 mg cada 72 horas hasta que se alcance la dosis de mantenimiento individual (por lo general, de 3-6 mg/día).

Para facilitar el ajuste de la dosis en la población pediátrica, existen disponibles presentaciones de clonazepam comprimidos de 0,5 mg y solución oral.

Antes de asociar Clonazepam Biomed a una pauta antiepiléptica previa, es preciso tener en cuenta que el empleo de múltiples anticonvulsivantes puede provocar un aumento de los efectos secundarios.

Pautas posológicas especiales

Clonazepam Biomed puede administrarse simultáneamente con uno o más medicamentos antiepilépticos, en cuyo caso habrá que ajustar la dosis de cada medicamento para conseguir el efecto deseado.

El tratamiento con Clonazepam Biomed, como con cualquier otro antiepiléptico, no debe ser suspendido de forma brusca, sino que se irá retirando de forma gradual (ver sección 4.8).

Pacientes con insuficiencia renal:

No se han realizado estudios sobre la seguridad y eficacia del clonazepam en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo de acuerdo con los estudios farmacocinéticos no se precisa ningún ajuste posológico en estos pacientes (ver sección 5.2).

Pacientes con alteraciones en la función hepática:

No se han realizado estudios sobre la seguridad y eficacia del clonazepam en pacientes con alteraciones en la función hepática. No existen datos disponibles que indiquen si la insuficiencia hepática influye sobre la farmacocinética del clonazepam (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada:

Se debe tener especial cuidado durante el ajuste a dosis elevadas en estos pacientes.

4.3. Contraindicaciones

El clonazepam está contraindicado en los pacientes con antecedentes de alergia a las benzodiazepinas o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o en pacientes con insuficiencia respiratorio grave o insuficiencia hepática grave.

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El clonazepam no se debe utilizar en pacientes en coma, o en pacientes con farmacodependencia, drogodependencia o dependencia alcohólica.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicida en pacientes en tratamiento con antiepilépticos para varias indicaciones. Un meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con antiepilépticos también mostró un pequeño incremento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. No se conoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo para clonazepam.

Por lo tanto, se debe controlar la aparición de signos de ideación y comportamiento suicida en los pacientes y valorar el tratamiento adecuado. Se debe advertir tanto a los pacientes como a sus cuidadores sobre la necesidad de buscar asistencia médica en caso de que aparezcan signos de ideación o comportamiento suicida.

Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentes de depresión y/o intento de suicidio.

El clonazepam ha de utilizarse con especial precaución en las siguientes situaciones: ataxiaespinal o cerebelosa, intoxicación aguda por alcohol o fármacos, insuficiencia hepática grave (p. ej.: cirrosis hepática).

Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC

Debe evitarse el uso concomitante delclonazepam con alcohol y/o depresores del SNC. Este uso concomitante puede aumentar los efectos clínicos delclonazepam tales como: sedación intensa, depresión respiratoria clínicamente relevante y/o cardiovascular (ver sección 4.5).

Antecedentes de alcoholismo o drogadicción

El clonazepam debe utilizarse con extrema precaución en los pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción.

En lactantes y niños pequeños,elclonazepam puede causar un aumento de la producción de saliva y secreción bronquial. Por tanto, es preciso prestar especial atención en mantener las vías respiratorias libres.

El clonazepam debe utilizarse con precaución en pacientes con apnea del sueño, insuficiencia pulmonar crónica o deterioro de la función renal o hepática, y en ancianos o pacientes debilitados. Generalmente en estos casos la dosis se debe reducir.

La dosis del clonazepam debe ajustarse individualmente con especial cuidado en los pacientes con neumopatías (p. ej.: enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o hepatopatías, así como en quienes estén recibiendo antiepilépticos u otros medicamentos de acción central (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los efectos sobre el aparato espiratorio pueden agravarse por obstrucciones preexistentes de las vías respiratorias o por daño cerebral, o si el paciente ha recibido otrosmedicamentos que producen depresión respiratoria. Como norma, este efecto se puede evitar ajustando cuidadosamente la dosis de forma individual en cada paciente.

Como todos los medicamentos de este tipo, el clonazepam puede afectar a la capacidad de reacción de los pacientes (p. ej.: aptitud para conducir, comportamiento en el tráfico rodado), según la dosis, administración y grado de sensibilidad individual (ver sección 4.7 Las benzodiazepinas deben utilizarse con gran precaución en los pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción.

Por regla general, a los pacientes con epilepsia no les está permitido conducir. Incluso si están controlados adecuadamente con clonazepam, hay que recordar que cualquier aumento de la dosis o alteración de la frecuencia de la dosis puede modificar la reacción de los pacientes, dependiendo de la sensibilidad individual.

Al igual que sucede con todos los anticonvulsivantes, nunca debe suspenderse de forma brusca el tratamiento con clonazepam en los pacientes epilépticos, ya que ello podría provocar la aparición de un “status” epiléptico. Si el médico considera necesario reducir la dosis o suspender el medicamento, debe hacerlo de forma paulatina.

Porfiria

Se considera que clonazepam es probablemente un agente no porfirogénico, aunque hay algunas evidencias contradictorias. Por tanto, debe ser utilizado con precaución en pacientes con porfiria.

Riesgo de dependencia

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Todo tratamiento con benzodiazepinas puede dar lugar a la aparición de dependencia física o psíquica (ver sección 4.8). En particular, cuando el tratamiento se prolonga durante largo tiempo o se utilizan dosis elevadas, es posible que aparezcan trastornos reversibles como disartria, coordinación reducida de los movimientos y trastornos de la movilidad (ataxia) y nistagmus y visión doble (diplopía). Además, el riesgo de amnesia anterógrada, que puede ocurrir cuando se utilizan las benzodiazepinas a dosis terapéuticas, aumenta con dosis más altas. Los efectos amnésicos pueden asociarse a conductas inadecuadas. En algunos tipos de epilepsia, cuando el tratamiento es a largo plazo es posible un aumento en la frecuencia de los ataques (ver sección 4.8).

El riesgo de dependencia, que aumenta en relación directa con la dosis y la duración del tratamiento, es especialmente elevado en los pacientes con antecedentes de alcoholismo y/o drogadicción.

Una vez desarrollada la dependencia física, la suspensión brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de abstinencia. Durante el tratamiento a largo plazo, los síntomas de abstinencia pueden presentarse después de un prolongado período de uso, sobre todo con dosis elevadas o si la dosis diaria se disminuye rápidamente o se suspende de forma brusca. Los síntomas más frecuentes son temblor, sudoración, agitación, trastornos del sueño y ansiedad, cefaleas, mialgias, ansiedad grave, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad y convulsiones epilépticas, que pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente. En los casos graves pueden presentarse los siguientes síntomas: pérdida del sentido de la realidad, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de extremidades, hipersensibilidad a la luz, el ruido y el contacto físico o alucinaciones. Dado que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor cuando el tratamiento se interrumpe de forma brusca, debe evitarse la suspensión brusca del tratamiento -incluso aunque haya sido de corta duración-, finalizando siempre con una reducción gradual de la dosis diaria. El riesgo de síntomas de abstinencia aumenta cuando las benzodiazepinas se utilizan junto con sedantes durante el día (tolerancia cruzada).

Intolerancia a la lactosa

Clonazepam Biomed EFG 2 mg comprimidos contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, con insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o con problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Clonazepam Biomed puede administrarse simultáneamente con uno o más medicamentos antiepilépticos, pero la adición de un nuevo medicamento a la pauta terapéutica debe llevar consigo una cuidadosa valoración de la respuesta al tratamiento, pues puede aumentar el riesgo de efectos secundarios (p. ej.: sedación, apatía).

Si se decide asociar varios antiepilépticos, hay que ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado.

El tratamiento concomitante con fenitoína o primidona puede cambiar las concentraciones plasmáticas de las mismas (normalmente aumentan).

Interacciones farmacocinéticas :

Los antiepilépticos tales como la fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y ácido valproico pueden aumentar aclaramiento renal y por ello disminuir los niveles séricos de clonazepam cuando se administran simultáneamente.

E l clonazepam no es un inductor de las enzimas responsables de su propio metabolismo.

La fluoxetina y sertralina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, no afectan a la farmacocinética del clonazepam cuando se administran conjuntamente.

Interacciones farmacodinámicas :

La combinación de clonazepam y ácido valproico se ha asociado ocasionalmente con un “status” epiléptico del tipo pequeño mal.

Cuando se coadministra Clonazepam Biomed con depresores del SNC incluyendo el alcohol, los efectos sobre la sedación, respiración y la hemodinámica pueden verse intensificados.

Los pacientes que están en tratamiento con Clonazepam Biomed deben evitar el consumo de alcohol (ver sección 4.4).

Ver sección 4.9 para advertencias sobre otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo el alcohol.

Si se decide asociar varios medicamentos de acción central, hay que ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado.

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4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

A partir de los estudios preclínicos, no puede excluirse la posibilidad de que el clonazepam pueda provocar malformaciones congénitas. De acuerdo con las valoraciones epidemiológicas, existen indicios de que los medicamentos antiepilépticos son teratógenos. Sin embargo, es difícil determinar, qué medicamentos o combinaciones de medicamentos son responsables de las alteraciones detectadas en los recién nacidos.

Existe la posibilidad, pues, de que estos defectos congénitos sean atribuibles en mayor medida a otros factores (p. ej.: factores genéticos) o a la propia epilepsia. En tales circunstancias, sólo se administrará clonazepam a las mujeres embarazadas cuando los beneficios esperados sean mayores que el potencial riesgo para el feto.

Durante el embarazo sólo se administrará clonazepam cuando sea absolutamente necesario. La administración de dosis altas en el último trimestre del embarazo o durante el parto puede provocar irregularidades del latido fetal, así como hipotermia, hipotonía, depresión respiratoria leve o disminución de la capacidad de succión en el recién nacido. Debe tenerse presente que tanto el embarazo en sí como la suspensión brusca de la medicación pueden aumentar la frecuencia de las crisis epilépticas.

Lactancia

Aunque se ha demostrado que el clonazepam pasa a la leche materna en pequeñas cantidades, las madres tratadas conclonazepam no deben dar el pecho a sus hijos. Si el tratamiento con clonazepam se considera absolutamente necesario, debe abandonarse la lactancia materna.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Clonazepam Biomed actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estos efectos así como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución a la hora de conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.

4.8. Reacciones adversas

Se han descrito las siguientes reacciones adversas cuando se administra clonazepam por vía oral. La frecuencia de las reacciones adversas es no conocida debido a que no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones alérgicas y casos aislados de anafilaxis.

Trastornos psiquiátricos

Disminución de la capacidad de concentración, inquietud, confusión y desorientación.

En los pacientes tratados con Clonazepam Biomed puede aparecer depresión, que puede ser debida a otra enfermedad subyacente.

Se han observado las siguientes reacciones paradójicas: excitabilidad, irritabilidad, conducta agresiva, agitación, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastornos del sueño, pesadillas, sueños vívidos.

En raros casos se ha producido disminución de la libido.

Puede producir dependencia y síndrome de abstinencia, ver sección 4.4.

Trastornos del sistema nervioso

Somnolencia, lentitud en los reflejos, hipotonía muscular, mareo, ataxia (ver sección 4.4). Estos efectos secundarios son relativamente frecuentes. Suelen ser pasajeros y generalmente desaparecen sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis. Pueden prevenirse en parte aumentando de forma paulatina la dosis al comienzo del tratamiento.

En raros casos se ha observado cefalea y ataques epilépticos generalizados.

Es posible, sobre todo cuando el tratamiento se prolonga durante largo tiempo o se utilizan dosis elevadas, que aparezcan diversos trastornos reversibles, como disartria, coordinación reducida de los movimientos y trastornos de la movilidad (ataxia) y nistagmus (ver sección 4.4).

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Se ha descrito amnesia anterógrada con la administración de benzodiazepinas en dosis terapéuticas, y el riesgo de este efecto secundario aumenta conforme lo hace la dosis. Los efectos amnésicos pueden ir asociados a alteraciones del comportamiento.

En algunas formas de epilepsia puede producirse un aumento de la frecuencia de las crisis durante el tratamiento a largo plazo (ver sección 4.4).

Trastornos oculares

Es posible, sobre todo cuando el tratamiento se prolonga durante largo tiempo o se utilizan dosis elevadas, que aparezcan diversos trastornos reversibles de la visión (diplopía).

Frecuente: nistagmus.

Trastornos cardiacos

Se han descrito casos de insuficiencia cardiaca incluyendo parada cardiaca.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Puede producirse también depresión respiratoria (ver sección 4.4), sobre todo si el clonazepam se administra por vía i.v. El riesgo de depresión respiratoria es mayor en pacientes con obstrucción de las vías respiratorias o daño cerebral previo, así como cuando se administran a la vez otros fármacos depresores del centro respiratorio. Por lo general, este efecto puede evitarse mediante un cuidadoso ajuste individual de la dosis.

Trastornos gastrointestinales

En raros casos se han observado náuseas y molestias epigástricas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En raros casos se produce urticaria, prurito, exantema, alopecia pasajera, alteraciones de la pigmentación.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Relativamente frecuente aparece debilidad muscular (ver sección 4.4). Este efecto secundario suele ser pasajero y generalmente desaparece sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis. Puede prevenirse en parte aumentando de forma paulatina la dosis al comienzo del tratamiento.

Trastornos renales y urinarios

En raros casos puede producirse incontinencia urinaria.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

En raros casos puede producirse disfunción eréctil.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Cansancio (ver sección 4.4), efecto secundario relativamente frecuente que suele ser pasajero y generalmente desaparece sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis. Puede prevenirse en parte aumentando de forma paulatina la dosis al comienzo del tratamiento.

Se han observado reacciones paradójicas incluyendo irritabilidad (ver Trastornos psiquiátricos).

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Se han observado casos de caídas y fracturas en pacientes que toman benzodiazepinas. El riesgo de esta reacción adversa es mayor en aquellos pacientes que tomen concomitantemente otros sedantes (incluyendo bebidas alcohólicas) y en los pacientes de edad avanzada.

Exploraciones complementarias

En raros casos puede producirse una disminución en el recuento de plaquetas.

Población pediátrica:

Trastornos endocrinos

Se han descrito casos aislados de pubertad precoz incompleta en niños de ambos sexos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

En los lactantes y niños pequeños, Clonazepam Biomed puede causar un aumento de la producción de saliva o de secreción bronquial

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(ver sección 4.4). Por tanto, es preciso prestar especial atención en mantener las vías respiratorias libres.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

4.9. Sobredosis

Síntomas

Las benzodiacepinas producen frecuentemente somnolencia, ataxia, disartria y nistagmus. La sobredosis de clonazepam rara vez amenaza la vida si sólo se toma este medicamento, pero puede producir arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y coma . Si se produce un coma, normalmente dura unas horas pero se puede prolongar y hacer cíclico, especialmente en pacientes ancianos. Los efectos depresores respiratorios son más graves en aquellos pacientes con enfermedad respiratoria.

Las benzodiacepinas potencian los efectos de otros depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol.

Tratamiento

Se deben monitorizar las constantes vitales del paciente y establecer medidas de soporte en función de su estado clínico. En especial, algunos pacientes pueden requerir un tratamiento sintomático para paliar los efectos cardiorrespiratorios o los efectos sobre el sistema nervioso central causados por la sobredosis.

Para prevenir una absorción posterior del medicamento se debe utilizar un método apropiado como p.ej. el tratamiento con carbón activado en las primeras 1-2 horas. Si se usa carbón activado es imprescindible mantener las vías respiratorias despejadas en pacientes somnolientos. Como medida excepcional se podría considerar el lavado gástrico en casos de sobredosis por ingestión concomitante de varios medicamentos.

Si la depresión del SNC es intensa se puede considerar el uso de flumazenilo (Anexate), un antagonista benzodiazepínico. Sólo debe administrarse bajo estrecha monitorización. Tiene una semivida corta (alrededor de 1 hora), por lo tanto los pacientes a los que se les ha administrado flumazenilo requerirán monitorización después de que sus efectos hayan desaparecido. Flumazenilo debe utilizarse con extrema precaución en combinación con medicamentos que reducen el umbral convulsivo (p. ej. antidepresivos tricíclicos). Consulte la ficha técnica de flumazenilo (Anexate) para más información sobre el uso correcto de este medicamento.

Advertencia

El antagonista benzodiazepínico flumazenilo, no está indicado en los pacientes epilépticos tratados con benzodiazepinas, pues el antagonismo benzodiazepínico puede provocar convulsiones en estos pacientes (ver sección 4.5).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: derivado de las benzodiazepinas, código ATC: N03AE01.

El clonazepam posee todos los efectos farmacológicos característicos de las benzodiazepinas:    anticonvulsivante,

sedante, miorrelajante y ansiolítico. Al igual que sucede con las demás benzodiazepinas, se cree que tales efectos se deben fundamentalmente a la inhibición postsináptica mediada por el GABA; los estudios realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto además un efecto del clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los datos obtenidos en animales y los estudios electroencefalográficos (EEG) realizados en el ser humano, el clonazepam disminuye rápidamente muchos tipos de actividad paroxística: descargas de puntas y ondas en las crisis de ausencias típicas (pequeño mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas generalizadas, puntas de localización temporal o de otro tipo y ondas y puntas irregulares.

El clonazepam elimina de un modo más regular las alteraciones EEG generalizadas que las focales.

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De acuerdo con estos resultados, el clonazepam ejerce efectos favorables tanto en las epilepsias generalizadas como en las epilepsias focales.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la ingestión de Clonazepam Biomed, el clonazepam se absorbe de forma rápida y casi total. Las concentraciones plasmáticas máximas de clonazepam se alcanzan al cabo de 1-4 horas. La biodisponibilidad absoluta por vía oral es del 90%. El tiempo de absorción medio es alrededor de 25 min.

Las concentraciones plasmáticas de clonazepam en estado de equilibrio para un régimen de dosificación de una vez al día, son tres veces más altas que las alcanzadas después de una única dosis oral. La relación de acumulación pronosticada para regímenes de dosificación de 2 y 3 veces al día fueron respectivamente 5 y 7. Las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio tras dosis múltiples de 2 mg 3 veces al día por vía oral promediaron 55 ng/ml. La relación concentración plasmática-dosis de clonazepam es lineal. La concentración plasmática anticonvulsivante objetivo del clonazepam osciló de 20 a 70 ng/ml.

Distribución

El clonazepam se distribuye muy rápidamente a los distintos órganos y tejidos con preferencia por la fijación a las estructuras cerebrales. El tiempo medio de distribución es de aproximadamente 0,5-1 hora. El volumen de distribución es de 3 l/kg. Su grado de fijación a proteínas es del 82-86%.

Metabolismo

El clonazepam se metaboliza mayoritariamente por reducción a 7-amino-clonazepam y por N-acetilación a 7-acetamino-clonazepam. También se produce la hidroxilación del C-3. El citocromo hepático C-450 3A4 está implicado en la nitrorreducción del clonazepam a sus metabolitos farmacológicamente inactivos. Los metabolitos presentes en la orina se encuentran tanto como compuestos libres y conjugados (glucurónido y sulfato).

Eliminación

La media de la semivida de eliminación es de 30-40 horas. El aclaramiento es de 55 ml/min.

La cinética de eliminación en niños es similar a la observada en adultos.

En orina se excreta entre el 50-70% de la dosis y entre el 10-30% se elimina como metabolitos en las heces. El clonazepam no alterado que se excreta por la orina es generalmente menor al 2% de la dosis administrada.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Neonatos:

La semivida de eliminación y valores de aclaración en los recién nacidos son similares a los descritos en los adultos.

Pacientes de edad avanzada :

La farmacocinética del clonazepam en pacientes de edad avanzada no ha sido establecida Pacientes con insuficiencia renal:

La insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética del clonazepam. Basándose en el criterio farmacocinético no se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con alteraciones en la función hepática:

No se ha estudiado la farmacocinética del clonazepam en pacientes con alteraciones en la función hepática (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El clonazepam y sus metabolitos no fueron mutagénicos en diferentes cepas bacterianas estudiadas. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con de dos años de duración con clonazepam.

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MINISTE31I0DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia españoiaóe medcamentosy productos sannanos

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En un estudio crónico realizado durante 18 meses en ratas no se observaron cambios histopatológicos relacionados con el tratamiento a la dosis máxima de 300 mg/kg/día.

Los estudios de fertilidad y reproducción en ratas a dosis de 10 y 100 mg/kg/día muestran una disminución en el número de gestaciones y en la supervivencia de las crías hasta el destete.

No se observaron efectos adversos materno o embrio-fetales en ratones o en ratas tras la administración oral de clonazepam durante la organogénesis a dosis de hasta 15 o 40 mg/kg/día respectivamente. En estudios con conejos tras la administración oral de clonazepam a dosis de 0,2, 1, 5 o 10 mg/kg/día se observaron malformaciones no relacionadas con la dosis (fisura del paladar, párpados abiertos, esternebras fundidas y defectos en las extremidades) (ver sección 4.6).

No se han realizado estudios toxicocinéticos con clonazepam y, por lo tanto, no se ha determinado el margen de seguridad para los efectos adversos observados en los estudios preclínicos. La relevancia de estos hallazgos para los pacientes no se conoce. Por ello, no puede descartarse la existencia de riesgo en el ser humano.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Comprimidos de 2 mg:

Lactosa anhidra, almidón de maíz pregelatinizado, celulosa microcristalina y estearato magnésico.

6.2. Incompatibilidades

No se conocen.

6.3. Periodo de validez 2 años

La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica en el envase.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25 °C. Conservar en su envase original.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Comprimidos de 2 mg de clonazepam: Blister de PVC/PVDC/aluminio, conteniendo 60 comprimidos por envase.

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6.6. Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS BIOMED, S.L.

C/ Licorers 169-170 Nave 14 - Polígono Can Robiols 07141 - Marratxí - Mallorca (Baleares)

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2015

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2015

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