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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Claritromicina Sandoz 250 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG Claritromicina Sandoz 500 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Claritromicina Sandoz 250 mg.

Cada comprimido contiene 250 de claritromicina

Claritromicina Sandoz 500 mg.

Cada comprimido contiene 500 mg de claritromicina

Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccion 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con pelicula.

Claritromicina Sandoz 250 mg.

Comprimidos recubiertos de color amarillo oscuro, recubiertos con pelicula, con forma de capsula (15,6 x 7,9).

Claritromicina Sandoz 500 mg.

Comprimidos recubiertos de color amarillo claro, recubiertos con pelicula, con forma oval (18,8 x 8,8).

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Claritromicina esta indicado, en adultos y adolescentes (de 12 a menos de 18 anos), para el tratamiento de las siguientes infecciones, cuando estan causadas por microorganismos sensibles (ver secciones 4.4 y 5.1).

-    faringitis bacteriana,

-    sinusitis bacteriana aguda,

-    reagudizacion de bronquitis cronica,

-    neumonia adquirida en la comunidad, de leve a moderada,

-    infecciones de la piel y tejidos blandos, de gravedad leve a moderada, tales como foliculitis, celulitis y erisipela.

Claritromicina se utiliza tambien en combinacion con un regimen terapeutico antibacteriano y un medicamento para la curacion de ulceras, para la erradicacion de Helicobacter pylori en pacientes con ulceras asociadas a Helycobacter pylori (ver seccion 4.2).

Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos

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4.2 Posología y forma de administración

Posología

Las dosis de claritromicina dependen del tipo y gravedad de la infección y tiene que ser definida caso por caso, por el medico.

Adultos y adolescentes (12 a menos de 18 años)

-    Dosis habitual: La dosis normal es 250 mg, 2 veces al dia (por la manana y por la noche).

-    Dosis elevadas (infecciones graves): la dosis puede incrementarse a 500 mg 2 veces al dia.

Niños hasta 12 años de edad

Los comprimidos de claritromicina no son adecuados para ninos menores de 12 anos de edad o cuyo peso corporal sea inferior a 30 kg. Para estos pacientes estan disponibles otras formas farmaceuticas (p. ej. suspension). Los ensayos clinicos se han realizado usando claritromicina en suspension pediatrica en ninos de 6 meses a 12 anos de edad.

Para ninos con peso mayor a 30 kg, se aplica la dosis para adultos y adolescentes.

Pacientes en edad avanzada Igual que en adultos.

Erradicación del Helicobacter pylori en adultos

En pacientes con ulcera gastroduodenal debida a una infeccion por H.pylori, se administran dosis de 500 mg de claritromicina dos veces al dia durante la terapia de erradicacion en combinacion con amoxicilina 1000 mg dos veces al dia y omeprazol 20 mg dos veces al dia.

Dosificación en pacientes con alteración renal

En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min, la dosis de claritromicina se debe reducir a la mitad, es decir, 250 mg una vez al dia, o 250 mg dos veces al dia en infecciones mas graves. La duracion del tratamiento en estos pacientes no debe superar los 14 dias.

Pacientes con alteración hepática

Claritromicina debe administrarse con precaucion cuando se administre en pacientes con insuficiencia hepatica (Ver secciones 4.3 y 4.4).

Duración de tratamiento

La duracion del tratamiento con claritromicina depende de las condiciones clinicas del paciente.

La duracion del tratamiento debe ser determinada por el medico.

-    La duracion habitual del tratamiento es de 6 a 14 dias.

-    El tratamiento debe continuarse hasta al menos 2 dias despues de que los sintomas hayan desaparecido.

-    En infecciones P-hemoliticas estreptococicas la duracion del tratamiento debe ser de al menos 10 dias para prevenir complicaciones como fiebre reumatica y glomerulonefritis.

-    El tratamiento de combinacion para la erradicacion de infeccion por H. pylori, p.ej., claritromicina 500 mg (2 comprimidos de 250 mg o un comprimido de 500 mg) dos veces al dia en combinacion con amoxicilina 1000 mg dos veces al dia y omeprazol 20 mg dos veces al dia, debe ser continuada durante 7 dias.

Forma de administración

Claritromicina puede tomarse con independencia de la ingesta de alimentos (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a claritromicina, a cualquier otro antibiotico macrolido o a alguno de los excipientes incluidos en la seccion 6.1.

La administracion concomitante de claritromicina con ergotamina y dihidroergotamina esta contraindicada, por su efecto de ergotoxicidad (ver seccion 4.5).

La administracion concomitante de claritromicina y cualquiera de los siguientes principios activos esta contraindicada: astemizol, cisaprida, pimozida y terfenadina. Dicha asociacion podria aumentar el riesgo de prolongacion del intervalo QT y arritmias cardiacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilacion ventricular y Torsade de Pointes (ver seccion 4.5).

Claritromicina no se debe administrar en pacientes con hipopotasemia (riesgo de prolongacion del intervalo QT, ver seccion 4.4).

Claritromicina no se debe administrar en pacientes con historial de prolongacion del intervalo QT o arritmia cardiaca ventricular, incluyendo “Torsade de pointes” (ver secciones 4.4 y 4.5).

Claritromicina no debe administrarse concomitantemente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), lovastatina o simvastatina, debido al riesgo de rabdomiolisis. El tratamiento con estos agentes se debe suspender durante el tratamiento con claritromicina (ver seccion 4.4).

Claritromicina no debe administrarse en pacientes que presentan fallo hepatico grave en combinacion con fallo renal.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En la elección de claritromicina para tratar a un paciente individual, se debe tener en cuenta el adecuado uso de agentes antibacterianos macrolidos basado en el diagnostico adecuado para determinar la etiologia bacteriana de la infeccion en las indicaciones aprobadas y la prevalencia de resistencia a claritromicina y a otros macrólidos.

En zonas con gran incidencia de resistencia la eritromicina A, es especialmente importante tener en consideracion la evolucion de los patrones de sensibilidad de claritromicina y otros antibioticos. Como para otros macrolidos, se han descrito indices de alta resistencia de Streptococcus pneumoniae a claritromicina en algunos paises europeos (ver seccion 5.1). Esto se debe tener en consideracion cuando se tratan infecciones por Streptococcus pneumoniae. En faringitis bacteriana el uso de claritromicina esta recomendado solo en casos donde la primera linea de tratamiento con beta-lactamicos no es posible.

El medico antes de prescribir claritromicina a mujeres embarazadas debe sopesar cuidadosamente los beneficios obtenidos frente al riesgo potencial, especialmente durante los 3 primeros meses de embarazo (ver seccion 4.6).

En caso de que apareciesen reacciones graves de hipersensibilidad agudas, como anafilaxia, sindrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidermica toxica, el tratamiento con claritromicina se debe suspender inmediatamente y se debe iniciar un tratamiento apropiado inmediatamente.

Claritromicina se excreta principalmente por el higado. Por tanto, debe ser valorado con especial cautela en pacientes con alteraciones de la funcion hepatica, especialmente en pacientes con fallo de la funcion renal (ver seccion 4.3).

Se han reportado casos de fallo hepatico mortal(ver seccion 4.8). Algunos pacientes podrian padecer enfermedades hepaticas preexistentes o haber tomado medicamentos hepatotoxicos. A algunos pacientes se les ha recomendado suspender el tratamiento y contactar con su medico si los signos y sintomas de trastornos hepatico evolucionan, como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o sensibilidad abdominal.

Como con otros antibioticos cuando la funcion renal es deficiente, la posologia de claritromicina puede reducirse, dependiendo del grado de deterioro (ver seccion 4.2). En pacientes de edad avanzada, hay que tener en cuenta la posibilidad de alteracion de la funcion renal. Se recomienda precaucion con los casos de insuficiencia renal grave.

El tratamiento de la infección por H. pylori con claritromicina puede seleccionar organismos resistentes al medicamento.

Debe prestarse atencion a los pacientes que hayan sido tratados con lincomicina o clindamicina anteriormente ya que pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad y posibilidad de resistencia cruzada.

El uso prolongado o repetido de claritromicina puede resultar en una sobrecrecimiento de bacterias no sensibles u hongos. Si la sobreinfeccion ocurriese, se debe suspender el tratamiento con claritromicina e iniciar el tratamiento apropiado inmediatamente

Se han descrito casos de colitis pseudomembranosa con el uso de antibioticos de amplio espectro, incluyendo macrolidos, en un rango de gravedad de media a riesgo vital. La diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) ha sido descrita con el uso de todos los agentes antibacterianos de amplio espectro incluyendo claritromicina, y se puede clasificar su gravedad de diarrea media a colitis con desenlace mortal(ver seccion 4.8). El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, que puede conllevar a un sobrecrecimiento de C. difficile. Se debe considerar DACD en todos los pacientes que presentan diarrea despues de la toma del antibiotico. Se debe realizar un historial medico detallado desde la aparicion de DACD hasta dos meses despues de la administracion del agente antibacteriano. Por tanto, la suspension del tratamiento con claritromicina debe considerarse independientemente de las indicaciones. Los controles microbianos se deben llevar a cabo e iniciar un tratamiento adecuado. Los medicamentos que inhiban la peristalsis se deben evitar.

Debido al riesgo de prolongacion del intervalo QT, claritromicina debe usarse con precaucion en pacientes con arteriopatia coronaria, insuficiencia cardiaca grave, hipopotasemia o hipomagnesemia no compensada, bradicardia (<50 latidos/min) o cuando se administra junto con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT (ver seccion 4.5). No debe utilizarse claritromicina en pacientes con prolongacion congenita o adquirida del intervalo QT (ver secciones 4.3).

Se han notificado informes post-comercializacion de toxicidad por colchicina con el uso concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en pacientes de edad avanzada, algunos de los cuales ocurrieron en pacientes con insuficiencia renal. En algunos de estos pacientes se han notificado muertes (Ver seccion 4.5). Si la administracion concomitante de colchicina y claritromicina es necesaria, los pacientes deben ser monotorizados para tratar los sintomas clinicos de la toxicidad de colchicina.

Se recomienda precaucion en relacion a la administracion concomitante de claritromicina y triazolobenzodiazepinas, como triazolam y midazolam (ver seccion 4.5).

Se debe prestar atencion a la administracion concomitante de claritromicina con medicamentos ototoxicos, especialmente con aminoglucosidos. La monotorizacion de las funciones vestibulares y auditivas se debe realizar durante y despues del tratamiento.

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Claritromicina es un inhibidor de CYP3A4, y el uso concomitante con un inductor de CYP3A4 o con otro medicamento que sea metabolizado en gran parte por esta enzima, debe estar restringido a situaciones en las que este claramente indicado (ver seccion 4.5).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: El uso concomitante de claritromicina con lovastatina o simvastatina esta contraindicado (ver seccion 4.3). Como con otros macrolidos, claritromicina se utiliza para incrementar las concentraciones de los inhibidores de HMG-CoA reductasa (ver seccion 4.5). En raras ocasiones se ha informado de casos de rabdomiolisis en pacientes que toman estos medicamentos concomitantemente. Los pacientes deben ser monotorizados en caso de signos y sintomas de miopatia. En raras ocasiones se ha informado de casos de rabdomiolisis en pacientes que toman atorvastatina o rosuvastatina concomitantemente con claritromicina. Cuando se toma con claritromicina, atorvastatina o rosuvastatina se debe administrar la menor dosis posible. Se debe considerar el ajustes de la dosis de estatina o el uso de estatina que no es dependiente del metabolismo de CYP3A (p.ej., fluvastatina o pravastatina).

Agentes hipoglucemicos orales/Insulina: el uso concomitante de claritromicina y agentes hipoglucemicos orales y/o insulina puede causar una hipoglucemia significante. Con ciertos medicamentos hipoglucemicos como nateglinida, pioglitazona, repaglinida y rosiglitazona, claritromicina puede estar involucrada en la inhibicion de la enzima CYP3A y puede causar hipoglucemia cuando se usa concomitantemente. Se recomienda la monotorizacion de glucosa.

Anticoagulantes orales: Existe riesgo de hemorragia grave y aumento significativo del Ratio Internacional Normalizado (INR) y del tiempo de protrombina cuando claritromicina es coadministrada con warfarina (ver seccion 4.5). Los tiempos de INR y protrombina se deben monotorizar con frecuencia mientras los pacientes estan recibiendo claritromicina y anticoagulantes orales.

Al igual que otros macrolidos, claritromicina tambien puede agravar o exacerbar la miastenia gravis y, por tanto, debe usarse con precaucion en pacientes con esta afeccion (ver seccion 4.8).

Neumonía: En vista de la resistencia emergente de Streptococcus pneumoniae a macrolidos, es importante que el test de sensibilidad se lleve a cabo cuando se prescribe claritromicina en la neumonia adquirida en la comunidad. En neumonia adquirida en el hospital, claritromicina se debe usar en combinacion con antibioticos adicionales apropiados.

Infecciones de piel y tejidos blandos de intensidad media a moderada: Estas infecciones estan habitualmente causadas por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, ambos son resistentes a macrolidos. Por lo tanto, es importante que se lleven a cabo pruebas de sensibilidad. En casos donde antibioticos beta-lactamicos no se pueden usar (p.ej.; alergia), otros antibioticos, como clindamicina, puede ser el medicamento de primera eleccion. Actualmente, se considera que los macrolidos solo juegan un papel en algunas infecciones de piel y tejidos blandos, como los causados por Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris y erisipelas y en situaciones donde el tratamiento con penicilinas no pueda ser empleado.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso de los siguientes medicamentos esta estrictamente contraindicado debido al potencial de producir interacciones farmacologicas graves

Cisaprida, pimozida, astemizol y terfenadina

Se han notificado niveles elevados de cisaprida en pacientes que reciben claritromicina y cisaprida concomitantemente. Esto puede resultar en una prolongacion del intervalo QT y arritmias cardiacas incluyendo taquicardia ventricular, fibrilacion ventricular y torsade de pointes. Se han observado efectos similares en pacientes que toman claritromicina y pimozida concomitantemente (ver seccion 4.3).

Se ha notificado alteraciones del metabolismo de terfenadina por macrolidos resultando en un incremento de los niveles de terfenadina, lo que ha sido ocasionalmente asociado con arritmias cardiacas como prolongacion del intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilacion ventricular y torsade de pointes (ver seccion 4.3). En un estudio en 14 voluntarios sanos, la administracion concomitante de claritromicina y terfenadina ha resulta en dos o tres incrementos de los niveles en suero del acido metabolico de terfenadina y prolongacion del intervalo QT, lo cual no conduce a ningun efecto detectable. Se han detectado efectos similares con la administracion concomitante de astemizol y otros macrolidos.

Ergotamina / dihidroergotamina

Notificaciones post-comercializacion indican que la administracion concomitante de claritromicina con ergotamina o dihidroergotamina se ha asociado con toxicidad aguda ergotica, caracterizada por vasoespasmo e isquemia de las extremidades y otros tejidos incluyendo el sistema nervioso. La administracion concomitante de claritromicina y los derivados ergoticos esta contraindicado (ver seccion 4.3).

Inhibidores de HMG-CoA reductasa

La administracion concomitante de claritromicina con lovastatina o simvastatina esta contraindicado (ver secciones 4.3 y 4.4.).

Efectos de otros medicamentos

La administracion concomitante de claritromicina y antimicoticos de tipo azol (fluconazol, itraconazol, ketoconazol) incrementa el riesgo de toxicidad cardiaca (prolongacion del intervalo QT, torsade de pointes, ataque cardiaco).

Los medicamentos inductores del CYP3A4 (p.ej., rifampicina, fenitoina, carabamazepina, fenobarbital, Hierba de San Juan) pueden inducir el metabolismo de claritromicina. Esto puede resultar en niveles subterapeuticos de claritromicina llevando a una reduccion de la eficacia.

Cuando la claritromicina esta claramente determinada es necesario incrementar la dosis y monitorizar la eficacia y seguridad de claritromicina cuidadosamente. Ademas, puede requerirse la monotorizacion de los niveles en plasma de inductores de CYP3A4 ya que pueden incrementarse al final debido a la inhibicion de CYP3A4 por claritromicina (ver tambien la informacion relevante del medicamento por los inductores de CYP3A4).

La administracion concomitante de rifabutina y claritromicina resulta en un incremento y disminucion, respectivamente, en niveles sericos, seguido de un incremento del riesgo de uveitis.

Se conoce o se sospecha que los siguientes medicamentos pueden afectar a las concentraciones plasmaticas de claritromicina; pueden requerir un ajuste de dosis de claritromicina o tratamientos alternativos.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina

Los inductores fuertes del metabolismo de citocromo P450 como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina, y rifanpentina pueden acelerar el metabolismo de claritromicina y, de este modo, bajar los niveles plasmaticos de claritromicina, mientras se incrementa la 14-hidroxiclaritromicina, un metabolito que tambien es metabolicamente activo. Mientras la actividad microbiana de 14-hidroxi-claritromicina es diferente para bacterias diferentes, el efecto terapeutico deseado puede verse perjudicado durante la administracion concomitante de claritromicina y enzimas inductores.

Fluconazol

La administracion concomitante de 200 mg de fluconazol al dia y 500 mg de claritromicina dos veces al dia en 21 voluntarios sanos condujo a incrementos en la concentracion minima en el estado de equilibrio estacionario medio (Cmin) y en el area bajo la curva (AUC) del 33% y del 18% respectivamente. Las concentraciones en el estado de equilibrio estacionario del metabolito activo 14-hidroxi-claritromicina no fueron significativamente afectadas por la administracion concomitante de fluconazol. No se requiere un ajuste de dosis.

Ritonavir

Ritonavir (200 mg tres veces al dia) ha demostrado inhibir el metabolismo de claritromicina (5 00 mg dos veces al dia), con un incremento en la Cmax, Cmin y AUC de 31, 182 y 77% respectivamente cuando se administra concomitantemente con ritonavir. La formacion del metabolito activo 14-hidroxi se inhibio casi por completo. Probablemente, no es necesaria una reduccion general de la dosis en pacientes con funcion renal normal, pero la dosis diaria de claritromicina no deberia exceder 1 g. Debe considerarse una reduccion de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Para los pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min, la dosis de claritromicina deberia reducirse en un 50%, y si el aclaramiento es < 30 ml/min la dosis maxima diaria deberia reducirse en un 75%.

Se deben considerar ajustes de dosis similares en pacientes con la funcion renal reducida cuando ritonavir se usa como potenciador con otros inhibidores de la VIH proteasa incluyendo atazanavir y saquinavir (ver seccion abajo, interacion bidireccional).

Efecto de claritromicina en otros medicamentos

Interacciones basadas en CYP3A

La coadministracion de claritromicina, conocido inhibidor de CYP3A, y sustancia principalmente metabolizada por CYP3A se puede asociar con elevaciones de la concentracion que pueden incrementar o prolongar tanto efectos terapeuticos como reacciones adversas. Claritromicina se puede tomar con precaucion en pacientes que reciben tratamientos con otros medicamentos conocidos como sustratos de CYP3A, especialmente si el sustrato CYP3A tiene un estrecho margen de seguridad (p.ej., carbamazepina) y/o el sustrato es mayoritariamente metabolizado por esta enzima.

Se deben considerar los ajustes de dosis y, cuando sea posible, se deben monitorizar las concentraciones sericas de medicamentos principalmente metabolizados por CYP3A de cerca en pacientes que aun reciben claritromicina.

Los siguientes medicamentos o clases de medicamentos son conocidas o sospechosas de ser metabolizadas por la misma isozima CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepina, cilostazol, cisaprida, ciclosporina, disopiramida, alcaloides ergotaminicos, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orales (p.ej., warfarina) pimozida, quinidina, rifabutina, sildenafilo, simvastatina, sirolimus, tacrolimus, terfenadina, triazolam y vinblastina.

Medicamentos que interactuan por mecanismos similares entre otras isozimas dentro del sistema citocromo P450 incluido fenitoina, teofilina y valproato.

No hay datos disponibles para humanos in vivo describiendo la interaccion entre claritromicina y las siguientes sutancias: aprepitan, eletriptan, halofantrina y ziprasidona. Sin embargo, ya que los datos in vitro sugieren que estos medicamentos son sustratos de CYP3A, se debe tener precaucion cuando son coadministrados con claritromicina.

Antiarritmicos

Se han descrito casos de torsade de pointes en pacientes en los que claritromicina ha sido coadministrada con quinidina o disopiramida. Estas combinaciones deberian, por tanto, suspenderse o monitorizar los niveles plasmaticos de quinidina o disopiramida para permitir el ajuste de la dosis.

Se deben monitorizar los electrocardiogramas de la prolongacion del intervalo QT durante la coadminstracion de claritromicina con estas drogas. Se debe garantizar la precaucion cuando claritromicina se administra a pacientes tratados que tomen otros medicamentos con el potencial de prolongar el intervalo QT (ver seccion 4.4).

Omeprazol

Claritromicina (500 mg cada 8 horas) se administro en combinacion con omeprazol (40 mg al dia) en sujetos adultos sanos. En el estado estacionario, las concentraciones plasmaticas de omeprazol fue incrementado (Cmax, AUC0-24, y t1/2 aumentando un 30%, 89% y 34 % respectivamente), por la administracion concomitante de claritromicina. Los valores principales de pH gastrico a 24 horas fueron de 5,2 cuando omeprazol se administro solo y 5,7 cuando omeprazol se administro con claritromicina.

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Sildenafilo. tadalafíl y vardenafilo

Cada uno de estos inhibidores de fosfodiestearasa es metabolizado. al menos en parte. por CYP3A. y CYP3A se puede inhibir con la administracion concomitante con claritromicina. La coadministracion de claritromicina con sildenafilo. tadalafilo o vardenafilo deberia resultar en un aumento de la exposicion al inhibidor de la fosfodiestearasa. Se debe tener en cuenta la reduccion de las dosis de sildenafilo. tadalafilo. y vardenafilo cuando estos medicamentos son coadministradas con claritromicina.

Teofilina. carbamazepina

Los resultados de los ensayos clinicos indican que hubo un modesto pero estadisticamente significante (p < 0.05) aumento de la circulacion de los niveles teofilina o carbamazepina cuando estos medicamentos fueron administrados concomitantemente con claritromicina. Se debe considerar la reduccion de dosis.

Tolterodina

La via principal para el metabolismo de tolterodina es a traves de la isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo. en un subconjunto de poblacion carente de CYP2D6 la ruta identificada para el metabolismo es a traves del CYP3A. En este subconjunto de poblacion. la inhibicion del CYP3A resulta en un incremento significativo de las concentraciones de tolterodina. Puede ser necesaria una reduccion en la dosis de tolterodina en presencia de inhibidores del CYP3A tales como claritromicina en la poblacion de metabolizadores lentos del CYP2D6.

Benzodiazepinas

Cuando se administro midazolam concomitantemente con claritromicina (250 mg b.i.d). el AUC de midazolam aumento 2.7 veces despues de la administracion intravenosa y 7 veces despues de la administracion oral de midazolam. Debe evitarse la administracion concomitante de midazolam oral y claritromicina. Si se administra midazolam por via intravenosa junto a claritromicina debe vigilarse estrechamente al paciente y ajustar la dosis en caso necesario. Las mismas precauciones deben tomarse con otras benzodiacepinas metabolizadas por el sistema CYP3A4. como alprazolam y especialmente triazolam. Es poco probable la interaccion de claritromicina con las benzodiazepinas que no son metabolizadas por el CYP3A4 (temazepam. nitrazepam. lorazepam).

C iclosporina. tacrolimus y sirolimus

El uso concomitante de claritromicina y ciclosporina o tacrolimus dio lugar a un incremento de mas de 2 veces de la Cmin de ciclosporina y tacrolimus. Es de esperar efectos similares en las concentraciones plasmaticas de sirolimus. Cuando se inicia el tratamiento con claritromicina en pacientes que ya reciben cualquiera de estos agentes inmunosupresores. los niveles plasmaticos de ciclosporina. tacrolimus o sirolimus deben ser monitorizados y sus dosis reducidas como sea necesario. Cuando se discontinua claritromicina en estos pacientes. los niveles plasmaticos de ciclosporina. tacrolimus o sirolimus deben vigilarse estrechamente y es necesario ajustar de nuevo los niveles plasmaticos de estos inmunosupresores.

Anticoagulantes

El uso de claritromicina en pacientes que reciben warfarina puede resultar en un potenciamiento de los efectos de warfarina. Los tiempos de protombina deben ser frecuentemente monitorizados en estos pacientes (ver seccion 4.4).

Antidiabeticos

Tras la administracion concomitante de claritromicina con insulina y otros medicamentos antidiabeticos. se ha observado hipoglucemia (ver seccion 4.4).

Otras interacciones con medicamentos

Colchicina

Colchicina es un sustrato para CYP3A y el transportador de expulsion. glicoproteina-P (Pgp). Se sabe que claritromicina y otros macrolidos inhiben el isoenzima CYP3A y la glicoproteina-P.

Cuando claritromicina y colchicina se administran concomitantemente. la inhibicion de la glicoproteina-P y/o la isoenzima CYP3A por claritromicina puede conducir a un aumento de la exposicion a colchicina.

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Los pacientes deben ser controlados por si presentaran sintomas clinicos de toxicidad de colchicina (ver sección 4.4).

Digoxina

Se piensa que digoxina es un sustrato del transportador de expulsion P-glycoproteina (Pgp). Se conoce que claritromicina inhibe Pgp. Cuando claritromicina y digoxina son administradas concomitantemente, la inhibicion de Pgp por claritromicina puede conducir a un aumento de la exposicion a digoxina. Se han descrito elevadas concentraciones sericas de digoxina en pacientes que reciben claritromicina y digoxina concomitantemente, en estudios post-comercializacion.

Algunos pacientes han mostrado sintomas clinicos consistentes en toxicidad por digoxina, incluyendo potenciales arritmias con desenlace mortal. Las concentraciones sericas de digoxina deben ser cuidadosamente monitorizadas mientras los pacientes estan recibiendo digoxina y claritromicina simultaneamente.

Zidovudina

La administracion simultanea de comprimidos de claritromicina y zidovudina a pacientes adultos infectados por el VIH puede disminuir las concentraciones de zidovudina en el estado estacionario. Ya que claritromicina parece interferir con la absorcion simultanea de zidovudina oral, esta interaccion puede ser en gran parte evitada intercalando las dosis de claritromicina y zidovudina permitiendo que haya un intervalo de 4 horas entre cada medicacion. Esta interacion no parece ocurrir en pacientes VIH pediatricos que toman claritromicina en suspension con zidovudina o dideoxinosina. Esta interacion es muy poco probable cuando claritromicina es adminitrada por via intravenosa.

Fenitoina y valproato

Existen notificaciones espontaneas o publicadas de interacciones con los inhibidores del YP3A, incluyendo claritromicina y medicamentos que no se piensa que sean metabolizados por el CYP3A, (p.ej.;fenitoina y valproato). Se recomienda la determinacion de los niveles sericos de estos medicamentos cuando se administran con claritromicina. Se han notificado aumento en las concentraciones.

Interacciones farmacocinéticas bidireccionales

Atazanavir

Claritromicina y atazanavir son sustratos e inhibidores del CYP3A y hay evidencias de interaccion bidireccional entre ellos. La co-administracion de claritromicina (500 mg 2 veces al dia) con atazanavir /(400 mg 1 vez al dia) aumento 2 veces la exposicion a claritromicina, redujo en un 70% la exposicion a 14-hidroxi-claritromicina y aumento en un 28% el AUC de atazanavir. Dado que claritromicina tiene una gran ventana terapeutica, no es necesaria la reduccion de dosis en pacientes con funcion renal normal. En pacientes con funcion renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml/min), la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50%.

En pacientes con un aclaramiento de creatinina <30 ml/min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 75% utilizando una formulacion adecuada de claritromicina. No se deben administrar dosis de claritromicina superiores a 1000 mg/dia concomitantemente con inhibidores de la proteasa.

I traconazol

Claritromicina e itraconazol son sustratos e inhibidores del CYP3A, lo que lleva a una interaccion bidireccional. Claritromicina puede aumentar los niveles plasmaticos de itraconazol, mientras que itraconazol puede aumentar los niveles plasmaticos de claritromicina. Los pacientes que tomen itraconazol y claritromicina concomitantemente deben ser controlados para evaluar los signos y sintomas del efecto farmacologico incrementado o prolongado.

Saquinavir

Claritromicina y saquinavir son sustratos e inhibidores del CYP3A y hay evidencias de interaccion bidireccional entre ellos.

La administracion concomitante a 12 voluntarios sanos de claritromicina (500 mg dos veces al dia) y saquinavir (capsulas de gelatina blanda 1200 mg 3 veces al dia) resulto en un aumento los valores en estado

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estacionario del area bajo la curva (AUC) y de la concentración maxima (Cmax) de saquinavir en un 177 % y 187% respecto a las encontradas para saquinavir solo.

Los valores de AUC y Cmax fueron aproximadamente un 40% superiores que los encontrados para claritromicina sola.

No se requiere ajuste de dosis cuando ambos farmaco se administran concomitantemente durante un periodo limitado de tiempo y en las dosis/formulaciones estudiadas.

Las observaciones obtenidas en los estudios de interaccion realizados utilizando las capsulas de gelatina blanda pueden no ser representativas de los efectos observados usando la presentacion en capsulas duras de saquinavir.

Las observaciones obtenidas en los estudios de interaccion realizados con saquinavir no potenciado pueden no ser representativos de los efectos observados con el tratamiento con saquinavir/ritonavir. Cuando saquinavir se administra conjuntamente con ritonavir se deben tener en cuenta los efectos potenciales de ritonavir en claritromicina (ver efectos de otros medicamentos en claritromicina previamente dentro de esta seccion).

Verapamilo

Se ha observado hipotension, bradiarritmias y acidosis lactica en pacientes que toman claritromicina y verapamilo concomitantemente.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos obtenidos del uso de claritromicina durante el primer trimestre procedentes de mas de 200 embarazos no muestran una clara evidencia de efectos teratogenicos o efectos adversos en la salud de los neonatos. Los datos procedentes de un numero limitado de mujeres embarazadas expuestas en el primer trimestre indican un posible incremento en el riesgo de abortos. Hasta la fecha no se dispone de otros datos epidemiologicos relevantes.

Los datos de estudios en animales han demostrado toxicidad para la reproduccion (ver seccion 5.3). El riesgo en humanos es desconocido. Claritromicina puede ser utilizada durante el embarazo solo despues de haber evaluado cuidadosamente el balance beneficio/riesgo.

Lactancia

Claritromicia y su metabolito activo se excretan en la leche materna. Por lo tanto, puede producirse diarrea e infeccion fungica de las membranas mucosas en el lactante, por lo que podria tener que discontinuarse la lactancia. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de sensibilizacion. Se debe valorar el beneficio del tratamiento para la madre frente al potencial riesgo para el nino.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir o utilizar maquinas.

Cuando se realizan estas actividades, se debe tener en cuenta la posible aparicion de efectos adversos tales como mareo, vertigo, confusion y desorientacion.

4.8 Reacciones adversas

a. Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas mas frecuentes y comunes ocurridas durante el tratamiento con claritromicina tanto para adultos como para ninos son dolor abdominal, diarrea, nauseas, vomitos y alteracion del sabor. Estas reacciones adversas son habitualmente leves y consecuentes con el perfil de seguridad de los antibioticos macrolidos (ver apartado b de la seccion 4.8).

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No existen diferencias significativas en la incidencia de estas reacciones grastrointestinales durante los ensayos clinicos entre la poblacion de pacientes con o sin infecciones micobacterianas preexistentes.

b. Resumen tabulado de las reacciones adversas

Las frecuencias de reacciones adversas estan clasificadas del siguiente modo:

Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/ 1000 a < 1/ 100), raras (> 1/10.000 a < 1/ 1.000), muy raras (< 1/ 10.000), frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones
Frecuentes	Candidiasis oral *
Poco frecuentes	Candidiasis *, infeccion vaginal *
Frecuencia no conocida	Erisipelas, eritrasma
Trastornos de la sangre y del sistema linfatico
Poco frecuentes	Leucopenia, neutropenia, eosinofilia
Muy raras	T rombocitopenia
Frecuencia no conocida	Agranulocitosis
Trastornos del sistema inmunologico
Poco frecuentes	Reacciones alergicas **
Muy raras	Hipoglucemia $
Trastornos del metabolismo y de la nutricion
Poco frecuentes	Anorexia, disminucion del apetito
Trastornos psiquiatricos
Frecuentes	Insomnio
	Ansiedad
Poco frecuentes	Alucinaciones, trastorno psicotico, desorientacion, despersonalizacion, suenos anormales, estado de confusion
Muy raras	Depresion
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Jaqueca, alteracion del sentido del olfato, disgeusia, alteracion del gusto, p.ej sabor amargo o metalico
Poco frecuentes	Mareos, temblor
Muy raras	Parestesia, convulsiones
Frecuencia no conocida	Ageusia, parosmia, anosmia
Trastornos del oido y del laberinto
Poco frecuentes	Vertigo, perdida de audicion, tinnitus
Muy raras	Perdida reversible de audicion
Frecuencia no conocida	Sordera
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes	Palpitaciones, Prolongacion del intervalo QT
Muy raras	Taquicardia ventricular y Torsade de Pointes

Trastornos vasculares
Frecuencia no conocida	Hemorragia
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Nauseas, diarrea, vomitos, dolor abdominal, dispepsia, estomatitis, glositis, coloracion reversible de los dientes, coloracion de la lengua
Poco frecuentes	Gastritis, distension abdominal, estrenimiento, xerostomia, eructo, flatulencia
Muy raras	Pancreatitis, colitis pseudomembranosa *** (ver seccion 4.4.)
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes	Disfuncion hepatica #, hepatitis y colestasis con o sin ictericia
Muy raras	Fallo hepatico mortal §
Trastornos de la piel y del tejido subcutaneo
Frecuentes	Sarpullido, hiperhidrosis
Poco frecuentes	Prurito, urticaria
Muy raras	Sindrome de Stevens-Johnson, Necrolisis Epidermica Toxica
Fecuencia no conocida	Sarpullido con eosinofilia y sintomas sistemicos, acne
Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes	Artralgia, mialgia
Frecuencia no conocida	Miopatia
Trastornos renales y urinarios
Muy raras	Nefritis intersticial, fallo renal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracion
Poco frecuentes	Malestar, astenia, dolor de pecho, escalofríos, fatiga
Exploraciones complementarias
Frecuentes	Nitrogeno ureico en sangre (BUN), test anormal de funcion de higado
Poco frecuentes	Prolongacion del tiempo de protrombina, incremento del INR, creatinina serica elevada, incremento de la alaninaaminotransferasa, aumento de la aspartatoaminotransferasa, aumento de la gammaglutamiltransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina sanguinea, aumento de la lactatodeshidrogenasa sanguinea
Frecuencia no conocida	Coloracion anormal en orina

* Como con otros antibióticos, el uso prolongado puede resultar en un sobrecrecimiento de organismos no sensibles.

Rango entre urticaria y erupciones leves de la piel a anafilaxia

Se puede clasificar la gravedad de leve a suponer un riesgo para la vida

# Habitualmente transitorio y reversible

§ Se ha notificado en pacientes con problemas del higado preexistentes o que esten tomando otros medicamentos hepatotoxicos

$ Despues de la administracion concomitante con medicamentos antidiabeticos e insulina

c.    Descripcion de las reacciones adversas elegidas

En raros casos se ha notificado fallo hepatico mortal y generalmente ha estado asociado con problemas graves subyacentes y/o medicacion concomitante (ver seccion 4.4).

Se debe prestar especial atencion a la diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) que ha sido notificada con el uso de la mayoria de agentes antibacterianos cercanos incluyendo claritromicina, y que se puede clasificar su gravedad de diarrea leva a colitis con desenlace mortal (ver seccion 4.4).

La colitis pseudomembranosa ha sido notificada con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo claritromicina, y se puede clasificar su gravedad de leve a suponer una amenaza para la vida. Por tanto, es importante considerar el diagnostico en pacientes que presentan diarrea subsecuente a la administracion de agentes antibacterianos (ver seccion 4.4).

En caso de reacciones de hipersensibilidad graves y agudas, como anafilaxis, sindrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidermica toxica, el tratamiento con claritromicina se debe suspender inmediatamente y se deben iniciar los tratamientos apropiados (ver seccion 4.4).

Como con otros macrolidos, se han notificado raramente casos de prolongacion del intervalo QT, taquicardia ventricular, y torsade de pointes con claritromicina (ver secciones 4.4 y 4.5).

En algunos informes sobre rabdomiolisis, claritromicina fue coadministrada con estatinas, fibratos, colchicina o alopurinol (ver secciones 4.3 y 4.4).

Se han hecho estudios post-comercializacion de la toxicidad de colchicina con el uso concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en pacientes de edad avanzada y/o pacientes con insuficiencia renal, algunos con desenlace mortal.

Se han notificado en raras ocasiones informes de hipoglicemia, algunos de los cuales han ocurrido en pacientes que toman concomitantemente agentes hipoglicemicos o insulina (ver secciones 4.4. y 4.5).

Se han hecho estudios post-comercialziacion de la interaccion entre farmacos y los efectos en el sistema nervioso central (SNC) (p.ej., somnolencia y confusion) con el uso concomitante de claritromicina y triazolam. Se recomienda la monotorizacion de los pacientes con efectos sobre el sistema nervioso central incrementados.

Existe un riesgo de hemorragia grave y elevaciones significantes del INR y tiempos de protombina cuando la claritromicina se coadministra con warfarina. INR y los tiempos de protombina deben ser frecuentemente monotorizados mientras los pacientes estan recibiendo claritromicina y anticoagulantes orales al mismo tiempo (ver secciones 4.4 y 4.5).

Poblaciones especiales: Reacciones adversas en pacientes inmunocomprometidos (ver seccion e).

d.    Poblacion pediatrica

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Se han realizado ensayos clínicos con claritromicina pediátrica en suspensión en ninos de 6 meses a 12 anos de edad. Por tanto, los ninos menores de 12 anos deben tomar claritromicina en suspension.

Se supone que la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en ninos sean iguales que en adultos.

e. Otras poblaciones especiales

Pacientes inmnocomprometidos

En pacientes con infeccion por VIH y otros pacientes inmunocomprometidos tratados con las dosis mas elevadas de claritromicina en periodos largos de tiempo para tratar infecciones microbaterianas, es a menudo complicado distinguir las reacciones adversas posiblemente asociadas con la administracion de claritromicina de los signos subyacentes del VIH o enfermedades en curso.

En pacientes adultos, las reacciones adversas notificadas mas frecuentemente para pacientes tratados con las dosis diarias totales de 1000 mg y 2000 mg de claritromicina fueron: nauseas, vomitos, alteraciones del gusto, dolor abdominal, diarrea, sarpullido, flatulencia, jaqueca, estrenimiento, alteraciones de la audicion, y elevaciones de glutamato oxalacetato transaminasa en suero (GOTS) y glutamato piruvato transaminasa en suero (GPTS).

Las reacciones adicionales de baja frecuencia incluyen disnea, insomnio y sequedad de boca.

La incidencia fue comparable en pacientes tratados con 1000 mg y 2000 mg, pero fue generalmente sobre 3 a 4 veces mas frecuente para aquellos pacientes que recibieron dosis diarias totales de 4000 mg de claritromicina.

En pacientes inmunocomprometidos, la valoracion de los resultados obtenidos en laboratorio fue hecha analizando aquellos valores fuera de los niveles anormales graves (es decir, los extremos superiores e inferiores) para las pruebas especificas. En base a este criterio, sobre el 2% y 3% de estos pacientes que recibieron 1000 mg o 2000 mg de claritromicina al dia tuvieron niveles anormalmente elevados de GOTS y GPTS, y un recuento anormalmente bajo de celulas blancas y plaquetas. Un porcentaje bajo de pacientes en estos dos grupos de dosis tambien presento elevados niveles de urea nitrogenada en sangre. Apenas se notificaron incidencias altas de valores anormales para pacientes que recibieron 4000 mg diarios para todos los parametros excepto para celulas blancas.

4.9 Sobredosis

Sintomas de intoxicacion

Las notificaciones indican que tras la ingestion accidental de cantidades sensiblemente superiores a la dosis maxima recomendada de claritromicina cabe esperar la aparicion de sintomas gastrointestinales. Los sintomas de la sobredosis se corresponden ampliamente con el perfil de reacciones adversas. Un paciente que tenia una historia previa de trastorno bipolar, sufrio un estado mental alterado, comportamiento paranoide, hipopotasemia e hipoxia tras tomar 8 gramos de claritromicina.

Tratamiento de la intoxicacion

No hay un antidoto especifico para la sobredosis. Los niveles sericos de claritromicina no se reducen mediante hemodialisis o dialisis peritoneal.

Las reacciones adversas que acompanan a la sobredosis deberan tratarse mediante el lavado gastrico y medidas de sosten. Raramente se han visto reacciones alergicas agudas graves, tales como shock anafilactico. A los primeros signos de reacciones de hipersensibilidad, el tratamiento con claritromicina debe ser discontinuado y deben iniciarse inmediatamente las medidas necesarias.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Propiedades generales

Grupo farmacoterapéutico: Macrolidos Codigo ATC: J01FA09

Mecanismo de accion

Claritromicina es un derivado semisintetico de la eritromicina, que ejerce su accion antibacteriana uniendose a la subunidad 50S de los ribosomas de las bacterias sensibles, suprimiendo la sintesis de proteinas. Es muy potente frente a una amplia variedad de organismos aerobios y anaerobios gram-positivos y gram-negativos. Las Concentraciones Minimas Inhibitorias (CMI) de claritromicina son generalmente dos veces menores que las CMI de eritromicina.

El metabolito 14-hidroxilado de claritromicina, tambien tiene actividad antimicrobiana. Las CMI de este metabolito son iguales o dos veces mayores que las CMI del compuesto original, excepto para H. influenzae, en cuyo caso el metabolito 14-hidroxi es dos veces mas activo que el compuesto original.

Relacion PK/PD:

Claritromicina se distribuye ampliamente en los tejidos corporales y en los fluidos. Debido a la elevada penetracion tisular, las concentraciones intracelulares son mayores que las concentraciones plasmaticas. Los parametros farmacodinamicos mas importantes para predecir la actividad de los macrolidos no se han establecido de manera concluyente. El tiempo por encima de la CMI (T/CMI) puede correlacionarse mejor con la eficacia para claritromicina, sin embargo dado que las concentraciones de claritromicina alcanzadas en tejidos respiratorios y fluidos recubriendo tejidos epiteliales superan las plasmaticas, la utilizacion de parametros basados en las concentraciones plasmaticas puede no predecir con exactitud la respuesta a las infecciones del tracto respiratorio.

Mecanismos de resistencia

Los mecanismos de resistencia frente a los antibioticos macrolidos incluyen la alteracion del lugar diana del antibiotico o se basan en la modificacion y/o bomba de expulsion activa del antibiotico.

El desarrollo de resistencias puede ser mediado via cromosomas o plasmidos, ser inducido para existir constitutivamente. Las bacterias resistentes a los macrolidos generan enzimas que producen la metilacion de la adenina residual en el ARN ribosomico y consecuentemente la inhibicion de la union del antibiotico con el ribosoma. Los organismos resistentes a los macrolidos tienen generalmente resistencia cruzada a las lincosamidas y a estreptogramina B, basada en la metilacion del lugar de union ribosomico. Claritromicina se halla tambien entre los inductores fuertes de esta enzima. Ademas, los macrolidos tienen una accion bacteriostatica mediante la inhibicion de la peptidiltransferasa de los ribosomas.

Existe una resistencia cruzada completa entre claritromicina, eritromicina y azitromicina.

Los Staphylococcus meticilin-resistentes y los Staphylococcus oxacilin-resistentes y los Streptococcus pneumoniae penicilin-resistentes son resistentes a todos los antibioticos actuales disponibles y a macrolidos como claritromicina.

Puntos de corte

El Comité Europeo de Evaluación de la Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) ha establecido los siguientes puntos de corte para claritromicina, separando los organismos sensibles de los resistentes (EUCAST) 2010-12-20 (v 1.2).

	Especies relacionadas con puntos de corte para claritromicinaB,C
Patógenos	Sensibles < (mg/L)	Resistentes > (mg/L)
Enterobacteriaceae	-	-
Pseudomonas spp.	-	-
Acinetobacter spp.	-	-
Staphylococcus spp.	1	2
Enterococcus spp.	-	-
Streptococcus grupos A,B, C,G	0,25	0,5
Streptococcus pneumoniaeD	0,25	0,5
3 streptococci	IE	IE
Haemophilus influenzae	1	32
Moraxella catarrhalis	0,25	0,5
Neisseria gonorrhoeae	-	-
Neisseria meningitidis	-	-
Anaerobios Gram-positivos (excepto Clostridium difficile)	-	-
Anaerobios Gram-negativos	-	-
Puntos de corte no relacionados con especies especificasA	IE	IE

A.    Los puntos de corte no relacionados con una especie especifica se determinan principalmente a partir de la informacion PK/PD y en independientes de las distribuciones de CMI de las especies en cuestion. Son solo se utilizan para especies no mencionadas en la tabla o en notas a pie de pagina. Sin embargo, los datos farmacodinamicos para el calculo de puntos de corte de macrolidos, lincosaminas y estreptograminas no relacionados con especies, no son robustos, por tanto, IE.

B.    Eritromicina puede utilizarse para determinar la sensibilidad de las bacterias citadas al resto de macrolidos (azitromicina, claritromicina y roxitromicina.

C.    Claritromicina se utiliza para la erradicación de H. pylori (CMI <0,25 mg/L para colonias aisladas salvajes).

D.    La correlacion entre las CMI de los macrolidos para H. influenzae y el resultado clinico es debil. Por lo tanto, los puntos de corte para los macrolidos y los antibioticos relacionados permitieron clasificar las colonias salvajes de H. influenzae como de resistencia intermedia.

“IE” indica que hay evidencias insuficientes de las especies en cuestion y es una buena diana para la terapia con la droga.

Claritromicina se utiliza para la erradicacion de H. pylori; con una concentracion minima inhibitoria (CMI) < 0.25 microgramos/ml que se ha establecido como el punto de corte sensible por el Instituto de Estandares Clinicos y de Laboratorio (CLSI).

Sensibilidad

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geograficamente y en funcion del tiempo para la especie seleccionada, por lo que conviene disponer de informacion local, especialmente al tratar infecciones graves. Si es necesario, se solicitara el asesoramiento de expertos cuando la prevalencia local de resistencias sea tal que la utilidad de claritromicina en algunas infecciones sea cuestionable.

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La mayor parte de la experiencia clinica disponible a partir de ensayos clinicos controlados aleatorizados indica que claritromicina 500 mg dos veces al dia en combinacion con otro antibiotico, por ejemplo amoxicilina o metronidazol y por ejemplo omeprazol (administrado a dosis aprobadas) durante siete dias consigue la erradicacion de H. pylori en el 80 % de pacientes con ulceras gastroduodenales. Tal y como se esperaba, se observaron tasas de erradicacion significativamente menores en pacientes que tenian cultivos de H. pylori resistentes a metronidazol. Por lo tanto, deben tenerse en cuenta la informacion local sobre la prevalencia de la resistencia y las directrices terapeuticas locales en la eleccion de un regimen apropiado de combinacion para el tratamiento de la erradicacion de H. pylori.

Ademas, en pacientes con infeccion persistente, el desarrollo potencial de resistencia secundaria (en pacientes con cepas primarias sensibles) a un agente antimicrobiano debe tenerse en cuenta para determinar el regimen de un nuevo tratamiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Biotransformación y eliminación

Claritromicina se absorbe rapida y ampliamente en el higado. El metabolismo sucede en el higado, con la participacion del citocromo P450. Se han descrito tres metabolitos: N-demetil claritromicina, decladinosil claritromicina y 14-hidroxil claritromicina.

La farmacocinetica de claritromicina no es lineal debido a la saturacion del metabolismo hepatico a dosis altas. La semivida de eliminacion aumento de 2-4 horas tras la administracion de 250 mg de claritromicina dos veces al dia a 5 horas tras la administracion de 500 mg de claritromicina dos veces al dia. La semivida del metabolito activo 14-hidroxilo oscila entre de 5 a 6 horas despues de la administracion de 250 mg de claritromicina dos veces al dia.

Aproximadamente 20-40 % de claritromicina se excreta como el principio activo inalterado en la orina. Esta proporcion aumenta cuando aumenta la dosis. De un 10% a un 15% adicional se excreta en la orina como metabolito 14-hidroxilado. El resto se excreta en heces. La insuficiencia renal aumenta los niveles de claritromicina en plasma, si la dosis no disminuye.

Se ha estimado que el aclaramiento total plasmatico es aproximadamente 700 ml/min (11,7 ml/s), con un aclaramiento renal de aproximadamente 170 ml/min (2,8 ml/s).

Poblaciones especiales

Alteracion renal: La funcion renal disminuida produce aumento en los niveles de claritromicina y en los niveles de metabolitos activos en plasma.

Absorción

Claritromicina se absorbe rapidamente y con facilidad en el tracto gastrointestinalfundamentalmente en el yeyuno- pero sufre un amplio metabolismo de primer paso despues de la administracion oral. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 250 mg de claritromicina es aproximadamente del 50%. Los alimentos retrasan ligeramente la absorcion pero no afectan a la amplitud de la biodisponibilidad. Por lo tanto, claritromicina comprimidos puede administrarse sin tener en cuenta los alimentos. Debido a su estructura quimica (6-OMetileritromicina), claritromicina es bastante resistente a la degradacion por parte del acido del estomago. Se observaron picos de 1- 2 mcg/ml de claritromicina en los niveles plasmaticos en los adultos despues de la administracion oral de 250 mg dos veces al dia. Despues de la administracion de 500 mg de claritromicina dos veces al dia el pico plasmatico fue de 2,8 mcg/ml.

Despues de la administracion de 250 mg de claritromicina dos veces al dia el metabolito 14- hidroxilado microbiologicamente activo alcanza picos plasmaticos de 0,6 microgramos/ml. El estado estacionario se alcanza a los dos dias de administrar la dosis.

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Distribución

Claritromicina penetra bien en los distintos compartimentos, con un volumen estimado de distribución de 200-400 L. Claritromicina proporciona concentraciones en algunos tejidos que son varias veces mayores que el nivel circulante de principio activo. Se han encontrado niveles elevados tanto en amigdalas como en tejido pulmonar. Claritromicina tambien penetra la mucosa gastrica.

Claritromicina tiene una union de aproximadamente el 70% a las proteinas plasmaticas a niveles terapeuticos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de 4 semanas en animales, se encontro que la toxicidad de claritromicina estaba relacionada con la dosis y con la duracion del tratamiento. En todas las especies, los primeros signos de toxicidad se observaron en el higado, en el que se vieron lesiones a los 14 dias en perros y monos. Los niveles de exposicion sistemica a los que se produjo esta toxicidad no se conocen con detalle, pero las dosis toxicas (300 mg/kg/dias) fueron claramente mayores que las dosis terapeuticas recomendadas en humanos. Otros tejidos afectados incluyeron el estomago, timo y otros tejidos linfoides asi como los rinones. A dosis cercanas a las terapeuticas se produjo inyeccion conjuntiva y lacrimacion, unicamente en perros. A una dosis de 400 mg/kg/dias a lgunos perros y monos desarrollaron opacidad corneal y/o edema.

Los estudios in vitro e in vivo mostraron que claritromicina no tenia potencial genotoxico.

Los estudios sobre la toxicidad para la reproduccion mostraron que la administracion de claritromicina a dosis dos veces superiores a la dosis clinica en conejos (iv) y 10 veces superiores a la dosis clinica en monos (via oral) resultaron en un aumento de la incidencia de abortos espontaneos. Estas dosis estuvieron relacionadas con la toxicidad materna. No se observo embriotoxicidad ni teratogenicidad en general en los estudios en ratas. Sin embargo, se observaron malformaciones cardiovasculares en dos estudios en ratas tratadas con dosis de 150 mg/kg/dia. En ratones, se produjo paladar hendido con incidencia variable (3-30%), a dosis 70 veces superiores a la dosis clinica.

Se ha encontrado claritromicina en la leche de animales en periodo de lactancia.

En ratones de 3 dias de edad y en ratas, los valores de LD50 fueron aproximadamente la mitad que los de los animales adultos. Los animales jovenes presentaron perfiles de toxicidad similares a los animales maduros aunque se ha comunicado en algunos estudios aumento de la nefrotoxicidad en ratas neonatas. Se han encontrado tambien ligeras reducciones de los eritrocitos, plaquetas y leucocitos en animales jovenes.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con claritromicina.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Nucleo del comprimido Croscarmelosa sodica (E 468)

Celulosa microcristalina (E 460)

Povidona

Estearato de magnesio (E 572)

Silice coloidal anhidra (E 551)

Talco (E 553b)

Recubrimiento

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Hipromelosa (E 464)

Propilenglicol (E 1520)

Dioxido de titanio (E171)

Hidroxipropilcelulosa (E463)

Sorbitano monooleato (E494)

Amarillo de quinoleina (E104)

Vainilla

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conserrvacion.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/PVDC/Aluminio Tamanos de envase

Claritromicina Sandoz 250 mg comprimidos recubiertos con pelicula:

7, 10, 12, 14, 21 comprimidos recubiertos con pelicula.

Claritromicina Sandoz 500 mg comprimidos recubiertos con pelicula:

7, 10, 14, 21 comprimidos recubiertos con pelicula.

Puede que solamente esten comercializados algunos tamanos de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminacion del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con el, se realizara de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmaceutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, no 4 28023 (Aravaca) Madrid Espana

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8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2011

21 de 21