Mylan Pharmaceuticals, S.L.

Cisplatin Mylan 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión

SPCE - p. 1/16 Enero 2012

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cisplatino Mylan 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1 mg de cisplatino.

Un vial de 50 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de cisplatino.

Un vial de 100 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de cisplatino.

Excipiente:

Cada ml de solución contiene 9 mg (< 1 mmol) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.

3.    FORMA FARMACEÚTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente, de incolora a amarilla pálida sin partículas.

El pH se sitúa entre 3,5 y 6,5.

La osmolaridad se sitúa entre 262 y 363 mOsmol/L.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Cisplatino Mylan está indicado para el tratamiento de:

Cáncer testicular metastásico o avanzado Cáncer de ovario metastásico o avanzado Carcicoma de vejiga metastásico o avanzado

Carcicoma de células escamosas de cabeza y cuello, metastásico o avanzado Carcicoma de pulmón no microcítico, metastásico o avanzado Carcicoma de pulmón microcítico, metastásico o avanzado.

Cisplatino está indicado en combinación con la radioterapia en el tratamiento del carcicoma cervical.

Cisplatino puede utilizarse como monoterapia o en terapia de combinación.

4.2    Posología y vía de administración

Cisplatino Mylan 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión tiene que diluirse antes de administrarse. Para más información sobre la dilución del producto antes de su administración, ver la sección 6.6.

La solución diluida debe administrarse sólo por perfusión intravenosa (ver más adelante). Para la administración debe evitarse cualquier material que contenga aluminio y que pueda

ponerse en contacto con el cisplatino (utensilios para perfusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas) (ver sección 6.2.).

Adultos y niños:

La dosis de cisplatino depende de la enfermedad principal, de la reacción esperada, y de si el cisplatino se utiliza como monoterapia o combinado con diferentes medicamentos quimioterápicos. Las pautas de dosificación son aplicables tanto para adultos como niños.

En monoterapia, se recomiendan los dos regímenes siguientes:

-    Dosis única de 50 a 120 mg/m2 de superficie corporal cada 3-4 semanas;

-    De 15 a 20 mg/m²día durante 5 días, cada 3-4 semanas.

Si el cisplatino se usa en quimioterapia de combinación la dosis de cisplatino debe reducirse. Una dosis típica son 20 mg/m² o más una vez cada 3-4 semanas.

Para el tratamiento del cáncer cervical, el cisplatino se utiliza combinado con radioterapia. Una dosis típica son 40 mg/m²/semana durante 6 semanas.

Para las advertencias y precauciones a tener en cuenta antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento, ver la sección 4.4.

En pacientes con disfunción renal o depresión de la médula ósea, la dosis debe reducirse adecuadamente.

La solución de cisplatino para perfusión preparada según las instrucciones (ver sección 6.6) debe administrarse por perfusión intravenosa durante un periodo de 6 a 8 horas.

Debe mantenerse una adecuada hidratación de 2 a 12 horas antes de la administración hasta un mínimo de seis horas después de la administración de cisplatino. Es necesaria la hidratación para provocar suficiente diuresis durante y después del tratamiento con cisplatino. Se realiza por perfusión intravenosa de una de las siguientes soluciones:

Solución de cloruro de sodio al 0,9%;

Mezcla de solución de cloruro de sodio al 0,9% y solución de glucosa al 5% (1:1). Hidratación antes del tratamiento con cisplatino:

Perfusión intravenosa de 100-200 ml/hora durante un período de 6 a 12 horas, con una cantidad total de 1L, como mínimo.

Hidratación después de terminar la administración de cisplatino:

Perfusión intravenosa de otros 2 litros a un ritmo de 100-200 ml/hora durante un período de 6 a 12 horas.

Puede ser necesaria una diuresis forzada en caso de que la secreción de orina sea inferior a 100-200 ml/hora después de la hidratación. La diuresis forzada puede realizarse administrando por vía intravenosa 37,5g de manitol como solución al 10% (375 ml de solución de manitol al 10%), o mediante administración de un diurético si la función renal es normal. La administración de manitol o un diurético es necesaria también cuando la dosis de cisplatino administrada es superior a 60 mg/m2 de superficie corporal.

Es necesario que el paciente beba grandes cantidades de líquidos durante 24 horas después de la perfusión de cisplatino para asegurar una adecuada secreción de orina.

Preparación de la solución intravenosa - Advertencia

De la misma forma que con otras sustancias potencialmente tóxicas, deben guardarse las debidas precauciones al manipular la solución de cisplatino. Existe posibilidad de lesiones cutáneas en caso de una exposición accidental al producto. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de cisplatino entra en contacto con la piel o las mucosas, hay que lavar inmediatamente la zona expuesta con abundante agua y jabón.

Se recomienda seguir los procedimientos adecuados para la eliminación y manipulación de agentes citostáticos.

Antes de administrar la solución al paciente, compruebe que la solución tenga un aspecto claro y esté libre de partículas.

4.3    Contraindicaciones

Cisplatino está contraindicado en pacientes

-    hipersensibilidad al cisplatino u otros compuestos que contengan platino o a cualquiera de los excipientes;

-    con disfunción real (depuración de creatinina < 60 ml/min) - cistaplino es nefrotóxico;

-    con deshidratación (es necesaria una pre- y post-hidratación para prevenir una disfunción renal grave);

-    con mielosupresión;

-    con deterioro auditivo- cisplatino es neurotóxico (en particular ototóxico);

-    con neuropatía causada por cisplatino

-    en periodo de lactancia (ver sección 4.6.)

-    en combinación con la vacuna de la fiebre amarilla    (ver sección 4.5)

-    en combinación con fenitoína como uso profiláctico    (ver sección 4.5)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cisplatino reacciona con el aluminio , lo que provoca la formación de un precipitado negro de platino. Debe evitarse el contacto de cualquier utensilio para administración i.v., agujas, catéteres y jeringas que contengan aluminio.

Cisplatino únicamente puede ser administrado bajo supervisión de un médico cualificado en oncología con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos.

El control y gestión apropiados del tratamiento y sus complicaciones sólo podrán ser debidamente tratadas si se dispone de un diagnóstico adecuado y de facilidades de tratamiento.

Antes, durante y después de la administración de cisplatino, deben determinarse los siguientes parámetros de las funciones de los órganos:

- función renal;

- función hepática;

-    función hematopoyética (número de eritrocitos, leucocitos y plaquetas);

-    electrolitos en suero (calcio, sodio, potasio, magnesio).

Estas determinaciones deben repetirse cada semana durante toda la duración del tratamiento con cisplatino.

Debe retrasarse la repetición del tratamiento de cisplatino hasta que los siguientes parámetros muestren de nuevo valores normales:

-    Creatinina sérica < 130 qmol/l rsp. 1,5 mg/dl

-    Urea < 25 mg/dl

-    Número de leucocitos > 4.000/ql resp. > 4,0 x 10⁹/l

-    Plaquetas > 100.000/ql resp. > 100 x 10⁹/l

-    Audiograma: resultados dentro de la normalidad.

Nefrotoxicidad

Cisplatino produce nefrotoxicidad acumulativa grave. La diuresis forzada mediante hidratación o mediante hidratación y administración de un diurético antes y después del tratamiento con cisplatino reduce el riesgo de nefrotoxicidad. Una excreción urinaria de 100 ml/hora o superior tiende a disminuir al mínimo la nefrotoxicidad por cisplatino. Para ello es preciso prehidratar con 2 litros de una solución IV apropiada, e hidratación similar después de cisplatino (se recomiendan 2.500 mL/m²/24 horas). Si la hidratación no es capaz de inducir o mantener una excreción urinaria adecuada, es aconsejable la administración de un diurético osmótico (p.ej., manitol).

La hiperuricemia y la hiperalbuminemia pueden predisponer a nefrotoxicidad inducida por cisplatino.

Neurotoxicidad

Se han descrito casos graves de neuropatías.

Estas neuropatías pueden ser irreversibles y manifestarse a través de parestesia, arreflexia y una pérdida propioceptiva y una sensación de vibraciones. También se ha descrito una pérdida de la función motora. Deberá realizarse un examen neurológico a intervalos regulares.

Se deben tomar precauciones especiales en pacientes con neuropatía periférica no causada por el cisplatino.

Ototoxicidad

Se ha observado ototoxicidad en hasta el 31% de los pacientes tratados con una dosis única de 50 mg/m² de cisplatino, que se manifiesta por tinnitus y/o pérdida de audición en las frecuencias altas (4.000 a 8.000 Hz). Ocasionalmente puede aparecer disminución auditiva en los tonos normales de conversación. Los efectos ototóxicos pueden ser más graves en niños tratados con cisplatino. La pérdida auditiva puede ser unilateral o bilateral, y tiende a ser más frecuente y grave con la repetición de las dosis. Sin embargo, en raras ocasiones tras la dosis inicial de cisplatino se ha descrito sordera. La ototoxicidad puede potenciarse por irradiación craneal previa o simultánea y puede estar relacionada con la concentración plasmática máxima de cisplatino. No está claro si la ototoxicidad inducida por cisplatino es reversible. Deben realizarse pruebas audiométricas antes y durante el tratamiento. También se ha descrito toxicidad vestibular (ver sección 4.8). También deberán realizarse audiometrías antes de iniciar el tratamiento con cisplatino y siempre después de iniciar otro ciclo de tratamiento (ver sección 4.8).

Reacciones alérgicas

Al igual que otros productos basados en platino, pueden darse reacciones de hipersensibilidad (reacciones anafiláticas) que aparecen en la mayoría de casos durante la perfusión y requieren una interrupción de la misma y un tratamiento sintomático adecuado (antihistamínicos, adrenalina y/o glucocorticoides). Se han descrito reacciones cruzadas, en ocasiones mortales, con todos los componentes de platino (ver sección 4.8 y sección 4.3).

Función hepática y parámetros hematológicos

Debe controlarse la función hepática y los parámetros hematológicos a intervalos regulares.

Potencial carcinogénico

Raramente se ha observado en humanos el desarrollo de leucemia aguda de manera coincidente con el uso de cisplatino. En estos casos, cisplatino fue administrado generalmente en combinación con otros agentes leucemogénicos.

Cisplatino es mutagénico en bacterias y produce alteraciones cromosómicas en cultivos tisulares de células animales. Es posible la carcinogenicidad, aunque no se haya demostrado. Cisplatino es teratogénico y embriotóxico en ratones.

Reacciones en el lugar de la inyección

Pueden tener lugar reacciones en el lugar de la inyección durante la administración de cisplatino. Teniendo en cuenta la posibilidad de extravasación, se recomienda monitorizar estrechamente el lugar de la perfusión para posibles infiltraciones durante la administración del medicamento. Se desconoce por el momento un tratamiento para las reacciones por extravasación.

Es necesario un cuidado especial en pacientes con infecciones agudas bacterianas o víricas.

En casos de extravasación:

-    finalizar inmediatamente la perfusión de cisplatino;

-    no mover la aguja, aspirar el extravasado del tejido, y aclarar con solución de cloruro de sodio al 0,9% (si se utilizan soluciones con concentraciones más altas de cisplatino que las recomendadas ver sección 6.6.).

ADVERTENCIA

Este agente citostático tiene una toxicidad más marcada que la que habitualmente se detecta en la quimioterapia antineoplástica.

La toxicidad causada por cisplatino puede incrementarse por el uso combinado con otros medicamentos que son tóxicos para dichos órganos o sistemas.

Pueden experimentarse nauseas y vómitos intensos que requieran un tratamiento antiemético.

A menudo después de la administración de cisplatino se producen náuseas, vómitos y diarrea (ver sección 4.8). Estos síntomas desaparecen en la mayoría de pacientes después de 24 horas. Pueden continuar náuseas y anorexia menos graves hasta siete días después del tratamiento.

La administración profiláctica de un antiemético puede ser efectiva para aliviar o prevenir las náuseas y los vómitos.

La pérdida de líquidos por vómitos y diarrea debe ser compensada.

Deberá supervisarse detenidamente la ototoxicidad, la mielodepresión y las reacciones anaflilácticas (see section 4.8).

Cisplatino ha demostrado ser mutágeno y también afecta la fertilidad. Otras sustancias antineoplásticas han demostrado ser carcinogénicas y esta posibilidad debe tenerse en cuenta en un uso a largo plazo del cisplatino.

Pacientes varones y mujeres deben usar anticonceptivos durante y por lo menos 6 meses después del tratamiento con cisplatino (ver sección 4.6).

Información importante sobre alguno de los componentes de Cisplatino

Este medicamento por contener 9 mg de sodio por ml puede ser perjudicial en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras forma de interacción Sustancias nefrotóxicas:

La administración concomitante de medicamentos nefrotóxicos (p.e. cefalosporinas, aminoglucósidos o Anfotericina B o medios de contraste) u ototóxicos (p.e. aminoglucósidos) potenciarán los efectos tóxicos del cisplatino en estos órganos. Se aconseja precaución durante o después del tratamiento con cisplatino con las sustancias eliminadas principalmente por vía renal, por ejemplo agentes citostáticos tales como bleomicina y metotrexato, ya que la eliminación renal puede ser reducida.

La toxicidad renal de ifosfamidas puede ser mayor cuando se utiliza con cisplatino o en pacientes a quienes se les haya administrado cisplatino anteriormente.

Se observó una reducción de los valores de litio en sangre en unos cuantos casos después del tratamiento con cisplatino combinado con bleomicina y etopósido. Se recomienda, por lo tanto, monitorizar los valores de litio.

La aparición de nefrotoxicidad causada por cisplatino puede ser intensificada por el tratamiento concomitante con antihipertensivos que contengan furosemida, hidralazina, diazoxido, y propranolol.

Puede ser necesario ajustar la dosis de alopurinol, colchicina, probenecid o sulfinpirazona si se utilizan conjuntamente con cisplatino, ya que cisplatino causa un aumento de la concentración de ácido úrico sérico.

Excepto en pacientes que reciben dosis de cisplatino superiores a 60 mg/m2, cuya secreción de orina es inferior a 1.000 ml por 24 horas, no debe aplicarse diuresis forzada con diuréticos del asa en vista de una posible lesión en las vías renales y ototoxicidad.

El uso simultáneo de ifosfamida incrementa la excreción de proteínas.

Sustancias ototóxicas:

La administración concomitante de medicamentos ototóxicos (p.ej. aminoglicósidos, diuréticos del asa) potenciará el efecto tóxico de cisplatino en la función auditiva. Excepto en pacientes que reciben dosis de cisplatino superiores a 60 mg/m2, cuya secreción de orina es inferior a 1.000 ml por 24 horas, no debe aplicarse diuresis forzada con diuréticos del asa en vista de una posible lesión en las vías renales y ototoxicidad.

La ifosfamida puede aumentar la pérdida auditiva debido al cisplatino.

Vacunas inactivas:

La vacuna de la fiebre amarilla está estrictamente contraindicada debido al riesgo de una enfermedad vacunal sistémica mortal (ver sección 4.3.). En vista del riesgo de enfermedades generalizadas se recomienda el uso de una vacuna inactiva, si está disponible.

No deben administrarse vacunas de virus vivos durante los tres meses siguientes al final del tratamiento con cisplatino.

Anticoagulantes orales:

El uso simultáneo de anticoagulantes orales requiere un aumento en la frecuencia de la monitorización INR.

Antihistamínicos, fenotiazinas y otros:

El uso simultáneo de antihistamínicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazinas, tioxantenos o trimetobenzamidas pueden enmascarar síntomas de ototoxicidad (tales como mareo y tinnitus).

Sustancias anticonvulsivas:

Las concentraciones séricas de medicamentos anticonvulsivos puede permanecer a niveles subterapéuticos durante el tratamiento con cisplatino.

Cisplatino puede reducir la absorción de fenitoína con un menor control de la epilepsia cuando la fenitoína se administra como tratamiento actual. Durante la terapia con cisplatino está estrictamente contraindicado el inicio de un nuevo tratamiento anticonvulsivante con fenitoína (ver sección 4.3.).

Combinación piridoxina + altretamina:

En un estudio aleatorizado con pacientes que presentaban carcinoma avanzado de ovario la respuesta a la terapia fue influenciada negativamente por la administración simultánea de piridoxina y altretamina (hexametilmelamina) y Cisplatino.

Paclítaxel:

Se ha demostrado que el tratamiento con cisplatino previo a una perfusión con paclitaxel puede reducir el aclaramiento de paclitaxel en un 70-75% y por tanto puede intensificar la neurotoxicidad (en el 70% de los pacientes o más).

Otros:

El uso simultáneo de mielosupresores o radiación aumentará los efectos de la actividad mielosupresora del cisplatino.

Cisplatino administrado en combinación con bleomicina y vinblastina puede conducir al fenómeno de Raynaud.

En un estudio en pacientes con cáncer con tumores metastásicos o avanzados, el docetaxel en combinación con cisplatino indujo más efectos neurotóxicos graves (relacionados con la dosis y sensoriales) que el fármaco como agente solo en dosis similares.

Los agentes quelantes como la penicilamina pueden disminuir la efectividad del cisplatino.

Debe tenerse en consideración la excesiva inmunosupresión con riesgo de linfoproliferación en el uso concomitante de cisplatino y ciclosporina.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad de concebir/anticonceptivos en hombres y mujeres

Tanto los pacientes varones como mujeres deben usar anticonceptivos para prevenir la

concepción y/o reproducción durante y por lo menos 6 meses después del tratamiento con

cisplatino.

Embarazo

No existen datos adecuados del uso del cisplatino en mujeres embarazadas, pero basado en sus propiedades farmacológicas se sospecha que el cisplatino causa graves defectos congénitos. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva y carcinogenicidad trasplacentaria (ver sección 5.3). El cisplatino está contraindicado durante el período de embarazo, salvo que sea claramente necesario.

Lactancia

El cisplatino se excreta en la leche humana. Está contraindicada la lactancia durante el tratamiento.

Fertilidad

Se recomienda asesoramiento genético si el paciente desea tener niños tras la finalización del tratamiento. Debido a que el tratamiento con cisplatino puede causar esterilidad irreversible, se recomienda que los hombres que deseen ser padres en el futuro, pidan consejo referente a la crioconservación de su esperma (ver también sección 4.4).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, el perfil de reacciones adversas (como la nefrotoxicidad) puede tener una ligera o

moderada influencia en la habilidad de los pacientes para conducir y para utilizar máquinas. Los pacientes que sufran estas reacciones adversas (p.e. somnolencia o vómitos) deben evitar conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas dependen de la dosis utilizada y pueden tener efectos acumulativos.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (>10%) de cisplatino fueron hematológicas (leucopenia, trombocitopenia y anemia), gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos y diarrea), trastornos del oído (deterioro auditivo), trastornos renales (fallo renal, nefrotoxicidad, hiperuricemia) y fiebre.

Se han notificado efectos tóxicos graves en los riñones, médula ósea y oídos hasta en un tercio de los pacientes administrados con una dosis única de cisplatino; los efectos están generalmente relacionados con la dosis y son acumulativos. La otoxicidad puede ser más grave en niños.

Las frecuencias se definen utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla de reacciones adversas notificadas durante la experiencia clínica o posterior a la

comercialización (términos MedDRA).

Clase órgano del sistema	Frecuencia	Término MedDRA
Infecciones e infestaciones	Frecuentes	Sepsis
	No conocidas	Infeccióna
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas	Raras	Leucemia aguda
Trastornos del sistema linfático y sanguíneo	Muy frecuentes	Fallo de la médula ósea, thrombocitopenia, leucopenia, anemia
	Muy raras	Microangiopatía trombótica combinada con síndrome urémico hemolítico
	No conocidas	Anemia hemolítica con prueba de Coombs
Trastornos del sistema inmunológico	Muy raras	Reacción anafilactoida
	Raras	Inmunosupresión
Trastornos endocrinos	No conocidas	Aumento de amilasa en sangre, secreción inapropiada de hormona antidiurética
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Muy frecuentes	Hiponatremia
	Poco frecuentes	Hipomagnesemia
	Raras	Hipercolesterolemia
	Muy raras	Aumento de hierro en sangre
	No conocidas	Deshidratación, hipocalemia, hipofosfatemia, hiperuricamia, tetania
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Neurotoxicidad
	Raras	Convulsión, neuropatía periférica, , leucoencefalopatía, síndrome de leucoencefalopatía reversible posterior
	Muy raras	Convulsiones
	No conocidas	Accidente cerebrovascular, hemorrágico, ageusia iscaémica, artetitis cerebral, síndrome de Lhermitte, mielopatía, neuropatía autonómica
Trastornos oculares	Raras	Neuritis óptica retrobulbar, pérdida en el movimiento de los ojos
	No conocidas	Visión borrosa, ceguera de colores, ceguera cortical, neuritis óptica, papiloedema, pigmentación retinal
Trastornos del oído y del laberinto	Poco frecuentes	Ototoxicidad
	No conocidas	Tinnitus, sordera
Trastornos cardíacos	Frecuentes	Arritmia, bradicardia, taquicardia
	Raras	Infarto de miocardio, enfermedad de las arterias coronarias
	Muy raras	Paro cardíaco
	No conocidas	Trastorno cardiaco

4.9 Sobredosis

La sobredosificación aguda con este medicamento puede producir fallo renal, fallo hepático, sordera, toxicidad ocular (incluyendo desprendimiento de retina), mielosupresión significativa, náuseas y vómitos intratables y/o neuritis. Además, tras una sobredosis, puede sobrevenir la muerte.

No se han establecido antídotos probados para los casos de sobredosificación por cisplatino. La hemodiálisis, incluso cuando se inicia cuatro horas después de la sobredosificación, parece tener poco efecto en la eliminación del platino del organismo debido a la rápida y elevada fijación de cisplatino a las proteínas. El tratamiento de la sobredosificación debe incluir medidas generales de soporte.

5.    DATOS FARMACOLÓGICOS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, Compuestos del platino, código ATC: L01XA01

Cisplatino es una sustancia anorgánica que contiene un metal pesado [cis-diamino dicloroplatino (II)]. Esta sustancia inhibe la síntesis de ADN produciendo enlaces cruzados dentro y entre las cadenas del ADN. La síntesis de proteínas y ARN es inhibida en menor grado.

Aunque la actividad principal del cisplatino parece ser la inhibición de la síntesis de ADN, el proceso antineoplásico incluye otras actividades, tales como ampliación de la inmunogenicidad inmoral. Las funciones oncolíticas del cisplatino son comparables con las funciones de los agentes alquilantes. El cisplatino también ofrece propiedades inmunosupresoras, radiosensibilizantes y antibacterianas. El cisplatino no parece ser específico del ciclo celular. Las actividades citotóxicas del cisplatino se producen por unión a todas las bases de ADN, con preferencia por la posición N-7 de guanina y adenosina.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras una administración intravenosa, la eliminación de la parte filtrable no unida a las proteínas se ejecuta de forma bifásica, con una semivida inicial y terminal de 10-20 minutos y 32-53 minutos, respectivamente. La eliminación de la cantidad total de platino se ejecuta de forma trifásica con vidas medias de 14 minutos, y 274 minutos y 53 días, respectivamente.

Más del 90% de cisplatino en plasma total se une a proteínas.

La secreción tiene lugar principalmente a través de la orina: el 27-43% de la dosis administrada se recupera en la orina en los primeros cinco días tras el tratamiento. El platino también se excreta en la bilis.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad crónica

Los modelos de toxicidad crónica indican lesión renal, depresión de la médula ósea, trastornos gastrointestinales y ototoxicidad.

Mutagénesis y carcinogénesis

Cisplatino es mutágeno en numerosas pruebas in vitro e in vivo (sistemas de pruebas bacterianas y deficiencias cromosómicas en células animales y cultivos de tejidos). Estudios a largo plazo con cisplatino en ratones y ratas han detectado efectos carcinogénicos.

Toxicidad de la reproducción

En ratas, la supresión gonadal que produce amenorrea o azoospermia puede ser irreversible y causar infertilidad definitiva. En ratas hembra cistaplino indujo cambios morfológicos en los ovarios, causando infertilidad reversible y parcial.

Estudios en ratas han mostrado que la exposición durante el embarazo produce tumores en la descendencia del adulto.

Cisplatino es embriotóxico y teratogénico para ratones y ratas, y se han descrito defectos en ambas especies. El cisplatino se detectó en la leche.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Agua para preparaciones inyectables Cloruro de sodio

Acido clorhídrico para ajuste de pH Hidróxido de sodio para ajuste de pH

6.2    Incompatibilidades

Cisplatino reacciona con el aluminio, lo que resulta en la producción de un precipitado negro de platino. Por lo tanto, debe evitarse el contacto de cualquier utensilio que contenga aluminio (utensilios para perfusión intravenosa, agujas, catéteres, jeringas) con el cisplatino. El cisplatino se descompone en una solución con bajo contenido de cloruro; la concentración de cloruro deberá ser como mínimo equivalente a un 0,45% de cloruro de sodio.

Los antioxidantes (como el metabisulfito sódico), bicarbonatos (bicarbonato sódico), sulfatos, fluorouracilo y paclitaxel pueden inactivar el cisplatino en sistemas de perfusión.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con aquellos mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periode de validez

Antes de su apertura: 2 años

Tras dilución en fluidos de perfusión descritos en la sección 6.6:

Se ha demostrado estabilidad química y física de la solución lista para su uso de 14 días a 15-25°C protegido de la luz.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. .

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. No refrigerar o congelar. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Si la solución no es clara o se formado un precipitado no disoluble, no deberá utilizarse el producto.

Para las precauciones de conservación del medicamento diluido, consulte la sección 6.3.

No conservar las soluciones diluidas en la nevera o congelador.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

El vial contiene 50ml o 100 ml concentrado para solución para perfusión.

El vial de 50 ml concentrado para solución para perfusión se acondiciona en

vial de vidrio tipo I ámbar con tapón de goma bromobutílica sellado con aluminio blanco.

El vial de 50 ml concentrado para solución para perfusión se acondiciona en

vial de vidrio tipo I ámbar con tapón de goma bromobutílica sellado con aluminio azul.

Puede que solamente estén comercializados algunos de los tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Preparación y eliminación del producto

Consulte las directrices citotóxicas locales.

Del mismo modo que con todos los productos antineoplásicos, se requiere precaución en el procesamiento de cisplatino. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas en una caja de protección y debe llevarla a cabo personal formado en un área específicamente prevista para ello. Si no está disponible ninguna caja de protección, el equipo deberá complementarse con una máscara y guantes de protección. Deberán extremarse las precauciones para evitar el contacto con la piel y las membranas mucosas. En caso de contacto con la piel, lavar con agua y jabón inmediatamente. En los casos de contacto cutáneo se han observado hormigueos, quemaduras y enrojecimiento. En caso de contacto con las membranas mucosas, éstas deben aclararse con agua abundante. Tras la inhalación, se ha notificado disnea, dolor torácico, irritación de la garganta y nauseas.

En caso de vertido, el personal debe ponerse guantes y limpiar el material contaminado con una esponja guardada en la zona para este fin. Lavar el área dos veces con agua. Depositar las soluciones y las esponjas en una bolsa de plástico y sellarla.

Las mujeres embarazadas deben evitar el contacto con citostáticos.

El material de desecho orgánico y el vómito deben desecharse con cuidado.

Si la solución está turbia o se observa un depósito que no se disuelve, debe desecharse el

frasco.

Los frascos dañados deben considerarse y tratarse con las mismas precauciones que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben depositarse en contenedores de residuos específicos para ello. Ver sección “Eliminación”.

Preparación para la administración intravenosa

Tome la cantidad de solución necesaria del frasco y dilúyala con al menos 1 l de las soluciones siguientes:

-    cloruro de solio al 9mg/ml (0.9%);

-    mezcla de cloruro de sodio al 9mg/ml (0,9%)/ glucosa 50mg/ml (5%) (1:1), (concentraciones finales resultantes: cloruro de sodio al 4,5mg/ml (0,45%), glucosa al 25mg/ml (2,5%));

-    cloruro de sodio al 9mg/ml (0,9%) y manitol al 18,75mg/ml (1,875%) para inyección;

-    cloruro de sodio al 4,5mg/ml (0,45%), glucosa al 25mg/ml (2,5%) y manitol al 18,75mg/ml (1,875%), para inyección.

Se ha demostrado la compatibilidad con las soluciones anteriores a una concentración de 0,1mg/ml.

Mire siempre la inyección antes de su uso. Sólo deben administrarse soluciones claras y sin partículas visibles.

NO lo ponga en contacto con material para inyecciones que contenga aluminio.

NO lo administre sin diluir.

Para consultar la estabilidad química y física en el uso de las soluciones sin diluir, ver sección 6.3.

Solo para uso único. Cualquier producto no utilizado o debe eliminarse de acuerdo con los requerimientos locales

Eliminación

Todos los materiales utilizados para la preparación y la administración, o los que hayan entrado en contacto con cisplatino de cualquier modo, deben eliminarse de acuerdo con los requerimientos locales de citotóxicos. Los restos de medicamentos y los materiales utilizados para la preparación y la administración deben destruirse según los procedimientos hospitalarios estándar aplicables a agentes citotóxicos y de conformidad con los requisitos locales relativos a la eliminación de residuos peligrosos

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

Plom 2-4, 5° Planta 08038- Barcelona España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

<para completar a nivel nacional>.

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2013

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2012