FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cisatracurio Sandoz 2 mg/ml solución inyectable y para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución inyectable y para perfusión contiene 2,68 mg de cisatracurio besilato equivalente a 2 mg de cisatracurio.

Cada ampolla de 2,5 ml de solución inyectable y para perfusión contiene 6,7 mg de cisatracurio besilato equivalente a 5 mg de cisatracurio.

Cada ampolla de 5 ml de solución inyectable y para perfusión contiene 13,4 mg de cisatracurio besilato equivalente a 10 mg de cisatracurio.

Cada ampolla de 10 ml de solución inyectable y para perfusión contiene 26,8mg de cisatracurio besilato equivalente a 20 mg de cisatracurio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable y para perfusión (inyectable y perfusión).

Solución de incolora a amarilla pálida o amarilla verdosa, con pH 3,0-3,8.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Cisatracurio Sandoz está indicado para su empleo durante procedimientos quirúrgicos y otros procedimientos así como en cuidados intensivos en adultos y niños de al menos 1 mes. Cisatracurio Sandoz se puede utilizar como adyuvante en anestesia general, o sedación en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) para relajar los músculos esqueléticos y para facilitar la intubación endotraqueal y la ventilación mecánica.

4.2    Posología y forma de administración

Cisatracurio Sandoz sólo debe administrarse por o bajo la supervisión de anestesistas o de otros médicos que estén familiarizados con el uso y la acción de los bloqueantes neuromusculares. Se debe disponer de instalaciones para la intubación traqueal, el mantenimiento de la ventilación pulmonar y la oxigenación arterial adecuada.

Se recomineda la monitorización de la función neuromuscular durante el uso de Cisatracurio Sandoz para individualizar los requerimientos de dosis.

Posología

Uso por inyección intravenosa en bolus.

Adultos

Intubación endotraqueal.

La dosis recomendada de intubación de cisatracurio para adultos es de 0,15 mg/kg (peso corporal). La intubación endotraqueal se puede lograr 120 segundos después de la administración de cisatracurio, tras la inducción de la anestesia con propofol.

Dosis más elevadas acortarán el tiempo de aparición del bloqueo neuromuscular.

La siguiente tabla resume los datos farmacodinámicos medios al administrarse cisatracurio a dosis de 0,1 a 0,4 mg/kg (peso corporal) a pacientes adultos sanos durante anestesia con opiáceos (tiopentona/fentanilo/midazolam) o con propofol.

Dosis inicial de cisatracurio (mg/kg bw)	Tipo de anestésico	Tiempo hasta el 90% de la supresión T1* (min)	Tiempo hasta supresión T1* máxima (min)	Tiempo hasta el 25% de la recuperación espontánea de T1* (min)
0,1	Opioides	3,4	4,8	45
0,15	Propofol	2,6	3,5	55
0,2	Opioides	2,4	2,9	65
0,4	Opioides	1,5	1,9	91

*T₁ respuesta de contracción muscular única así como el primer componente de la respuesta Trendecuatro del músculo abductor del pulgar tras estimulación eléctrica supramáxima del nervio cubital.

La anestesia con enflurano o isoflurano puede aumentar la duración clínicamente eficaz de una dosis inicial de cisatracurio hasta en un 15%.

Mantenimiento

Se puede prolongar el bloqueo neuromuscular con dosis de mantenimiento de cisatracurio.

Una dosis de 0,03 mg/kg (peso corporal) proporciona aproximadamente 20 minutos de bloqueo neuromuscular adicional clínicamente eficaz durante la anestesia con opiáceos o propofol.

Las dosis consecutivas de mantenimiento no conducen a prolongación progresiva del efecto.

Recuperación espontánea

Una vez comienza la recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular, el tiempo hasta la recuperación completa es independiente de la dosis administrada de cisatracurio. Durante la anestesia con opiáceos o propofol, las medianas de los tiempos para una recuperación del 25 al 75% y del 5 al 95% son, aproximadamente, 13 y 30 minutos, respectivamente.

Reversión

El bloqueo neuromuscular tras la administración de cisatracurio es fácilmente reversible con dosis estándar de agentes anticolinesterásicos. Los tiempos medios para una recuperación del 25 al 75% y para la recuperación clínica completa (ratio T4:T1 > 0,7) son, aproximadamente, de 4 y 9 minutos, respectivamente, tras la administración del agente de reversión a un promedio del 10% de la recuperación T1.

Población pediátrica

Intubación endotraqueal (pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 1 mes y 12 años)

Al igual que en adultos, la dosis de intubación recomendada de cisatracurio es de 0,15 mg/kg (peso corporal) administrada rápidamente durante 5 a 10 segundos. Esta dosis produce condiciones de buenas a excelentes para la intubación endotraqueal 120 segundos después de la administración de cisatracurio. Los datos farmacodinámicos correspondientes a esta dosis se presentan en las tablas siguientes

Cisatracurio no ha sido estudiado para intubación de pacientes pediátricos de Clase ASA III-IV.

Se dispone de un número limitado de datos relativos al uso de cisatracurio en niños con menos de 2 años de edad sometidos a cirugía mayor o prolongada.

En pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 1 mes y 12 años, cisatracurio presenta una duración clínicamente eficaz más corta, así como un perfil de recuperación espontánea más rápido que en el caso de los adultos sometidos a condiciones anestésicas similares. Se observaron pequeñas diferencias en las características farmacodinámicas entre los intervalos de edades de 1 mes a 11 meses y de 1 a 12 años, diferencias que se resumen en las tablas que se presentan a continuación.

Pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 1 y 11 meses

Dosis de cisatracurio mg/kg ( peso corporal)	Tipo de anestésico	Tiempo hasta el 90% de supresión (min)	Tiempo hasta supresión máxima (min)	Tiempo hasta el 25% de recuperación espontaneas T1 (min)
0,15	Halotano	1,4	2,0	52
0,15	Opiáceos	1,4	1,9	47

Pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 1 y 12 años

Dosis de cisatracurio mg/kg (peso corporal)	Tipo de anestésico	Tiempo hasta el 90% de supresión (min)	Tiempo hasta supresión máxima (min	Tiempo hasta el 25% de recuperación espontánea T1 (min)
0,15	Halotano	2,3	3,0	43
0,15	Opiáceos	2,6	3,6	38

Cuando cisatracurio no es necesario para la intubación: se puede utilizar una dosis de menos de 0,15 mg/kg. En la tabla que se presenta a continuación se incluyen los datos farmacodinámicos correspondientes a las dosis de 0,08 y 0,1 mg/kg en pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 2 y 12 años:

Dosis de cisatracurio mg/kg (peso corporal)	Tipo de anestésico	Tiempo hasta el 90% de supresión (min)	Tiempo hasta supresión máxima (min)	Tiempo hasta el 25% de recuperación espontánea T1 (min)
0,08	Halotano	1,7	2,5	31
0,1	Opiáceos	1,7	2,8	28

No se ha estudiado en pacientes pediátricos la administración de cisatracurio tras suxametonio (ver sección 4.5).

Cabe esperar que halotano prolongue la duración clínicamente eficaz de una dosis de cisatracurio en hasta un 20%.

No se dispone de información sobre el uso de cisatracurio en niños durante la anestesia con otros agentes anestésicos fluorocarbonados halogenados, pero es de esperar que estos medicamentos también prolonguen la duración clínicamente eficaz de una dosis de cisatracurio.

Mantenimiento (pacientes pediátricos con edades entre 2 y 12 años)

El bloqueo neuromuscular puede prolongarse con dosis de mantenimiento de cisatracurio. En pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 2 y 12 años, una dosis de 0,02 mg/kg (peso corporal) proporciona aproximadamente 9 minutos de bloqueo neuromuscular clínicamente eficaz adicional durante la anestesia con halotano. Dosis de mantenimiento consecutivas no conducen a una prolongación progresiva del efecto.

No existen datos suficientes que permitan realizar una recomendación específica sobre dosis de mantenimiento en pacientes pediátricos con menos de 2 años de edad. Sin embargo, datos muy limitados procedentes de los ensayos clínicos en pacientes pediátricos de menos de 2 años de edad sugieren que una dosis de mantenimiento de 0,03 mg/kg puede prolongar el bloqueo neuromuscular clínicamente eficaz durante un periodo de hasta 25 minutos durante la anestesia con opiáceos.

Recuperación espontánea

Una vez que se inicia la recuperación del bloqueo neuromuscular, la duración hasta la inversión total es independiente de la dosis de cisatracurio administrada. Durante la anestesia llevada a cabo con opiáceos o halotano, las medianas de los tiempos para la recuperación del 25 al 75% y del 5 al 95% son, aproximadamente, 11 y 28 minutos, respectivamente.

Reversión

El bloqueo neuromuscular tras la administración de cisatracurio es fácilmente reversible con dosis estándares de agentes anticolinesterásicos. Los tiempos medios para una recuperación del 25 al 75% y para la recuperación clínica completa (ratio T₄:T₁ > 0,7) son, aproximadamente, 2 y 5 minutos, respectivamente, tras la administración del agente de reversión a un promedio del 13% de recuperación T₁.

Uso en perfusión intravenosa

Adultos y niños de 2 a 12 años

Se puede conseguir el mantenimiento del bloqueo neuromuscular por perfusión de cisatracurio. Se recomienda una velocidad inicial de perfusión de 3 pg/kg/min (0,18 mg/kg/h) para restablecer el 89 - 99% de supresión T₁, tras la evidencia de recuperación espontánea. Tras un periodo inicial de estabilización del bloqueo neuromuscular, una velocidad de 1 a 2 pg/kg /min (0,06 a 0,12 mg/kg/h) debe ser adecuada para mantener el bloqueo en este intervalo en la mayoría de los pacientes.

Se puede precisar una reducción de la velocidad de perfusión hasta en un 40% cuando cisatracurio se administre durante anestesia con isoflurano o enflurano (ver sección 4.5).

La velocidad de perfusión dependerá de la concentración de cisatracurio en la solución de perfusión, del grado deseado de bloqueo neuromuscular y del peso del paciente. La siguiente tabla presenta pautas para la administración de cisatracurio no diluido.

Velocidad de perfusión de cisatracurio

Paciente( peso	Dosis (pg/kg/min)				Velocidad de
corporal) (kg)	1.0	1.5	2.0	3.0	perfusión
20	0,6	0,9	1,2	1,8	ml/h
70	2,1	3,2	4,2	6,3	ml/h
100	3,0	4,5	6,0	9,0	ml/h

La perfusión continua de cisatracurio a una velocidad en equilibrio no está relacionada con una disminución o aumento progresivo del efecto de bloqueo neuromuscular.

Tras la interrupción de la perfusión, tiene lugar la recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular, a una velocidad comparable a la que sigue a la administración de un único bolus.

Uso en inyección intravenosa en bolus y / o en perfusión intravenosa

Adultos

Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)

Cisatracurio se puede administrar en bolus y/o perfusión a pacientes adultos en la UCI.

Para pacientes adultos en UCI, se recomienda una velocidad de perfusión inicial de 3 pg/kg/min (0,18 mg/kg/h). Puede existir una amplia variación entre pacientes en cuanto a los requerimientos de dosis pudiendo éstos aumentar o disminuir con el tiempo. En los estudios clínicos, la velocidad media de perfusión fue de 3 pg/kg/min [intervalo de 0,5 a 10,2 pg/kg (peso corporal)/min (0,03 a 0,6 mg/kg/h)].

La mediana del tiempo necesario para la recuperación espontánea completa tras una perfusión de larga duración (hasta 6 días) de cisatracurio en pacientes en UCI, fue de aproximadamente 50 minutos.

El perfil de recuperación tras perfusiones de cisatracurio a pacientes de UCI es independiente de la duración de la perfusión.

Poblaciones especiales

Posología en recién nacidos (con menos de 1 mes de edad)

No se recomienda la utilización de cisatracurio en recién nacidos ya que no se ha estudiado en este grupo de pacientes.

Posología en pacientes de edad avanzada

No se precisan alteraciones en la dosificación en el caso de pacientes en edad avanzada. En estos pacientes, cisatracurio presenta un perfil farmacodinámico similar al observado en pacientes jóvenes adultos, pero, como ocurre con otros agentes bloqueantes neuromusculares, puede que la acción se inicie algo más despacio.

Posología en pacientes con insuficiencia renal

No se precisan alteraciones de dosificación en pacientes con fallo renal. Estos pacientes, presentan un perfil farmacodinámico similar al observado en pacientes con la función renal normal, aunque puede ocurrir un retraso en la aparición de la acción.

Posología en pacientes con insuficiencia hepática

No se requieren alteraciones posológicas en pacientes con enfermedad hepática en fase terminal. En estos pacientes se presenta un perfil farmacodinámico similar al observado en pacientes con la función hepática normal pero la acción puede aparecer ligeramente más deprisa.

Posología en pacientes con enfermedad cardiovascular

Administrado por inyección rápida en bolus (durante 5 a 10 segundos) a pacientes adultos con enfermedad cardiovascular grave (New York Heart Association Clase I-III) sometidos a cirugía de bypass de las arterias coronarias (CABG), cisatracurio no se ha relacionado con efectos cardiovasculares clínicamente significativos a ninguna de las dosis estudiadas (hasta 0,4 mg/kg (8xDE95). No obstante se dispone de datos limitados con dosis superiores a 0,3 mg/kg en este grupo de pacientes.

Cisatracurio no se ha estudiado en niños sometidos a cirugía cardiaca.

Forma de administración

Cisatracurio es un agente bloqueante neuromuscular, no-despolarizante, de duración intermedia, para la administración intravenosa.

Cisatracurio no contiene conservantes antimicrobianos y está destinado a un uso como dosis únicas.

El producto debe ser inspeccionado visualmente antes de su uso. La solución sólo debe utilizarse si es transparente e incolora o casi incolora a ligeramente amarilla / amarilla verdosa, prácticamente libre de partículas y con el envase no dañado. Si el aspecto visual ha cambiado o si el recipiente está dañado, el producto debe ser desechado.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cisatracurio, atracurio o ácido bencenosulfónico.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Características específicas del producto

Cisatracurio paraliza los músculos respiratorios así como otros músculos esqueléticos, pero carece de efecto sobre la consciencia o sobre el umbral del dolor.

Se debe tener precaución cuando se administra cisatracurio a pacientes que han mostrado hipersensibilidad a otros agentes bloqueantes neuromusculares ya que se ha informado de una alta tasa de sensibilidad cruzada (superior al 50%) entre los agentes bloqueadores neuromusculares.

Cisatracurio no presenta propiedades vagolíticas significativas o de bloqueo ganglionar. En consecuencia, cisatracurio carece de efecto clínicamente significativo sobre el ritmo cardiaco y no contrarrestará la bradicardia producida por muchos agentes anestésicos o por estimulación vagal durante la cirugía. Los pacientes con miastenia gravis y otras formas de enfermedad neuromuscular han mostrado una sensibilidad muy incrementada a agentes bloqueantes no despolarizantes. Se recomienda una dosis inicial no superior a 0,02 mg/kg en estos pacientes.

Alteraciones graves de tipo ácido-base y/o electrolitos séricos pueden incrementar o disminuir la sensibilidad de los pacientes a los agentes bloqueantes neuromusculares.

No existe información sobre el empleo de cisatracurio en recién nacidos con menos de 1 mes de edad, dado que no ha sido estudiado en este grupo de pacientes.

Cisatracurio no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de hipertermia maligna. Estudios en cerdos susceptibles a hipertermia maligna indicaron que cisatracurio no desencadena este síndrome.

No se han realizado estudios con cisatracurio en pacientes sometidos a cirugía con hipotermia inducida (25 a 28°C). La velocidad de perfusión necesaria para mantener la relajación quirúrgica adecuada bajo estas condiciones se puede esperar que se reduzca significativamente.

No se ha estudiado cisatracurio en pacientes con quemaduras; en cualquier caso, la posibilidad de tener que necesitar una dosificación mayor y una duración de acción más corta, debe tenerse en consideración si cisatracurio va a ser administrado a este tipo de pacientes.

Cisatracurio es hipotónico y no se debe administrar en la línea de perfusión de una transfusión sanguínea.

Pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)

Cuando se administra a animales de laboratorio a dosis elevadas, laudanosina, un metabolito de cisatracurio y atracurio, se ha relacionado con hipotensión pasajera y, en algunas especies, con efectos cerebrales excitantes. En las especies animales más sensibles, estos efectos ocurrieron a concentraciones plasmáticas de laudanosina similares a las observadas en algunos pacientes de UCI tras una perfusión prolongada de atracurio.

En concordancia con la menor velocidad de perfusión requerida con cisatracurio, las concentraciones plasmáticas de laudanosina representan aproximadamente un tercio de las encontradas tras la perfusión de atracurio.

Raramente se han notificado casos de crisis en pacientes en UCI que hayan recibido atracurio y otros agentes. Estos pacientes normalmente presentaban una o más patologías predisponentes a las crisis (por ejemplo, trauma craneal, encefalopatía hipóxica, edema cerebral, encefalitis vírica, uremia). No se ha establecido una relación causal con laudanosina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Muchos medicamentos han demostrado influir en la magnitud y/o duración de la acción de agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, incluyendo los siguientes:

Incremento del efecto:

-    por agentes anestésicos como enflurano, isoflurano, halotano (ver sección 4.2) y ketamina,

-    por otros bloqueantes neuromusculares no despolarizantes,

-    por otros medicamentos como antibióticos (incluyendo aminoglucósidos, polimixinas, espectinomicina, tetraciclinas, lincomicina y clindamicina),

-    por medicamentos antiarrítmicos (incluyendo propranolol, bloqueantes de los canales del calcio, lidocaína, procainamida y quinidina),

-    por diuréticos (incluyendo furosemida y posiblemente tiazidas, manitol y acetazolamida),

-    por sales de magnesio y litio y, - por bloqueantes ganglionares (trimetafán, hexametonio).

Se observa un menor efecto después de la administración previa crónica de fenitoína o carbamazepina.

La administración previa de suxametonio carece de efecto sobre la duración del bloqueo neuromuscular tras dosis en bolus de cisatracurio o sobre los requerimientos en la velocidad de perfusión. La administración de suxametonio para prolongar los efectos de bloqueantes neuromusculares no despolarizantes puede conducir a un bloqueo prolongado y complejo cuya reversión por agentes anticolinesterásicos puede ser difícil.

Raramente, ciertos medicamentos pueden agravar o desenmascarar una miastenia gravis latente o inducir realmente un síndrome miasténico; podría producirse una mayor sensibilidad a agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes. Tales medicamentoss incluyen varios antibióticos, betabloqueantes (propranolol, oxprenonol), medicamentos antiarrítmicos (procainamida, quinidina), medicamentos antirreumáticos (cloroquina, D-penicilamina), trimetafán, clorpromazina, esteroides, fenitoína y litio.

El tratamiento con anticolinesterasas, normalmente utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo donepezilo, puede acortar la duración y disminuir la magnitud del bloqueo neuromuscular con cisatracurio.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de cisatracurio en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes para determinar los efectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto y desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Cisatracurio no debe utilizarse durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si cisatracurio o sus metabolitos se excreta en la leche materna.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Cisatracurio Sandoz, como todos los anestésicos, tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinas. Los pacientes no deben conducir o utilizar máquinas tras la anestesia con cisatracurio.

El factor tiempo debe ser decidido individualmente por el médico.

4.8    Reacciones adversas

Las frecuencias se definen como:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos del sistema inmunológico Muy raras: reacción anafiláctica.

Se han observado reacciones anafilácticas de gravedad variable tras la administración de agentes bloqueantes neuromusculares. Muy raramente se han comunicado reacciones anafilácticas graves en pacientes a los que se les administró cisatracurio junto con uno o más agentes anestésicos

Trastornos cardiacos Frecuentes: bradicardia.

Trastornos vasculares Frecuentes: hipotensión.

Poco frecuentes: rubor cutáneo.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: broncoespasmo.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: erupción.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy raras: miopatía, debilidad muscular.

Se han notificados casos de debilidad muscular y/o miopatía tras el uso prolongado de relajantes musculares en pacientes gravemente enfermos en la UCI. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo corticoesteroides al mismo tiempo. Estos efectos se han notificado con poca frecuencia en asociación con cisatracurio no habiéndose establecido una relación causal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas

Es de esperar que la parálisis muscular prolongada y sus consecuencias sean los signos principales de sobredosis con cisatracurio.

Tratamiento

Es esencial mantener la ventilación pulmonar y la oxigenación arterial hasta que vuelva a tener lugar una respiración espontánea adecuada. Se precisará sedación completa dado que la consciencia no se ve afectada por cisatracurio. Se puede acelerar la recuperación por la administración de agentes anticolinesterásicos una vez se tenga evidencia de recuperación espontánea.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes relajantes musculares de acción periférica, otros compuestos de amonio cuaternario, código ATC: M03AC11

Cisatracurio es un relajante bencilisoquinolínico del músculo esquelético, no despolarizante y de duración intermedia.

Estudios clínicos en humanos indicaron que cisatracurio no está asociado con liberación de histamina dependiente de la dosis, incluso a dosis de hasta 8 x DE₉₅

Mecanismo de acción

Cisatracurio se une a los receptores colinérgicos de la placa motora terminal para antagonizar la acción de acetilcolina, dando lugar a un bloqueo competitivo de la transmisión neuromuscular. Esta acción puede revertir fácilmente por agentes anticolinesterásicos como neostigmina o edrofonio.

La DE₉₅ (dosis requerida para producir una depresión del 95% de la respuesta espasmódica del músculo abductor del pulgar al estimular el nervio cubital) de cisatracurio, se estima en 0,05 mg/kg de peso corporal durante la anestesia con opiáceos (tiopentona/ fentanilo/ midazolam).

La DE₉₅ de cisatracurio en niños durante la anestesia con halotano es de 0,04 mg/kg.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Cisatracurio sufre degradación en el organismo a pH y temperatura fisiológicos por vía de eliminación de Hofmann (un proceso químico) para formar laudanosina y el metabolito acrilato monocuaternario. El acrilato monocuaternario sufre hidrólisis por estearasas del plasma no específicas para formar el metabolito alcohol monocuaternario. La eliminación de cisatracurio es bastante independiente de los órganos pero el hígado y los riñones constituyen las vías principales para el aclaramiento de sus metabolitos.

Estos metabolitos no poseen actividad bloqueante neuromuscular.

Farmacocinética en pacientes adultos

La farmacocinética no compartimental de cisatracurio es independiente de la dosis en el intervalo estudiado (0,1 a 0,2 mg/kg, es decir 2 a 4 veces la DE 95)

El modelo farmacocinético de la población confirma y amplía estos hallazgos hasta 0,4 mg/kg (8 x DE 95). Los parámetros farmacocinéticos tras dosis de 0,1 y 0,2 mg/kg de cisatracurio, administradas a pacientes quirúrgicos adultos sanos, se resumen en la siguiente tabla:

Parámetro	Intervalo de valores medios
Aclaramiento	4,7 a 5,7 ml/min/kg
Volumen de distribución en estado de equilibrio	121 a 161 ml/kg
Semivida de eliminación	22 a 29 min

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada

No existen diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de cisatracurio entre pacientes de edad avanzada y pacientes adultos jóvenes. El perfil de recuperación también permanece inalterado.

Farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal /hepática

No existen diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de cisatracurio entre pacientes con fallo renal en fase terminal o con enfermedad hepática en fase terminal y pacientes adultos sanos. Sus perfiles de recuperación tampoco varían.

Farmacocinética durante perfusiones

La farmacocinética de cisatracurio tras perfusiones de cisatracurio es similar a la encontrada tras una única inyección en bolus. El perfil de recuperación tras la perfusión de cisatracurio es independiente de la duración de la perfusión y es similar al registrado tras una única inyección en bolus.

Farmacocinética de pacientes en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI)

La farmacocinética de cisatracurio en pacientes de UCI que reciben perfusiones prolongadas es similar a la de pacientes quirúrgicos adultos sanos, que reciben perfusiones o inyecciones en bolus únicas. El perfil de recuperación tras perfusiones de cisatracurio en pacientes en UCI es independiente de la duración de la perfusión.

Las concentraciones de metabolitos son más elevadas en pacientes en UCI con función renal y/o hepática anormal (ver sección 4.4). Estos metabolitos no contribuyen al bloqueo neuromuscular.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Cisatracurio no fue mutagénico en un estudio microbiano de mutagenicidad in vitro a concentraciones de hasta 5.000 pg/placa.

En un estudio citogenético in vivo en ratas, no se observaron anormalidades cromosómicas significativas a dosis s.c. de hasta 4 mg/kg.

Cisatracurio fue mutagénico en un ensayo de mutagenicidad in vitro en linfoma de ratón a concentraciones de 40 pg/ml y mayores.

Una respuesta mutagénica positiva única para un medicamento que se utiliza con poca frecuencia y/o en periodos cortos es de relevancia clínica cuestionable.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

No se han realizado estudios de tolerancia local de fertilidad. Los estudios reproductivos en ratas no han mostrado ningún efecto adverso en el desarrollo fetal con cisatracurio.

El resultado de un estudio intra-arterial en conejos mostró que cisatracurio inyectable se tolera bien y no se observaron cambios relacionados con el medicamento.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ácido bencenosulfónico al 1% (para el ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Dado que cisatracurio sólo es estable en soluciones ácidas, no debe mezclarse en la misma jeringa o administrarse simultáneamente a través de la misma aguja con soluciones alcalinas, como por ejemplo tiopentona sódica. No es compatible con ketorolaco trometamol ni con emulsión inyectable de propofol.

6.3    Periodo de validez

Periodo de validez sin apertura de la ampolla: 24 meses

Periodo de validez tras la primera apertura: El producto debe ser utilizado inmediatamente después de la apertura de la ampolla.

Preparado de la solución para perfusión:

Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante al menos 24 horas 25°C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa de forma inmediata, los tiempos y condiciones de almacenamiento previos a la utilización, son responsabilidad de la persona que lo vaya a utilizar y normalmente no deben ser superiores a 24 horas a 2-8°C.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar las ampollas en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cisatracurio Sandoz 2 mg/ml se presenta en ampollas de vidrio tipo I incoloras de 2,5ml, 5ml y 10 ml.

Formatos:

1 ampolla de 2,5 ml 5 ampollas de 2,5 ml 10 ampollas de 2,5 ml 50 ampollas de 2,5 ml 1 ampolla de 5 ml 5 ampollas de 5 ml 10 ampollas de 5 ml 50 ampollas de 5 ml 1 ampolla de 10 ml 5 ampollas de 10 ml 10 ampollas de 10 ml 50 ampollas de 10 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Cisatracurio diluido permanece física y químicamente estable durante al menos 24 horas a 25° C a concentraciones entre 0,1 y 2 mg/ml en solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%), en solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) y glucosa 50 mg/ml (5%); y en solución de glucosa 50 mg/ml (5%).

Cisatracurio ha demostrado ser compatible con los siguientes medicamentos normalmente utilizados en operaciones quirúrgicas, cuando se mezclan en condiciones que simulan la administración vía perfusión intravenosa a través de un dispositivo en Y: hidrocloruro de alfentanilo, droperidol, citrato de fentanilo, hidrocloruro de midazolam y citrato de su fentanilo. Cuando se administran otros medicamentos a través de la misma aguja o cánula que cisatracurio, se recomienda que cada medicamento se arrastre con un volumen adecuado de un fluido intravenoso apropiado como por ejemplo, perfusión intravenosa de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%).

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2014