FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cisatracurio Pharmathen 2 mg/ml solución inyectable y para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 2 mg de Citrasacurio (en forma de 2,68 mg de besilato de cisatracurio)

Una ampolla de 2,5 ml contiene 5 mg de cisatracurio Una ampolla de 5 ml contiene 10 mg de cisatracurio Una ampolla de 10 ml contiene 20 mg de cisatracurio

Excipiente(s):

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable/perfusión

Solución clara, de incolora a amarillo claro o amarillo verdoso.

El pH se encuentra comprendido entre 3,25 y 3,65.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Cisatracurio Pharmathen es un agente bloqueante neuromuscular no despolarizante, de duración intermedia para administración intravenosa. Cisatracurio Pharmathen está indicado para su empleo durante procedimientos quirúrgicos y otros procedimientos así como en cuidados intensivos en adultos y niños de al menos 1 mes de edad. Cisatracurio Pharmathen se puede utilizar como adyuvante en anestesia general, o sedación en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) para relajar los músculos esqueléticos y para facilitar la intubación traqueal y la ventilación mecánica.

4.2    Posología y forma de administración

Cisatracurio solo debe administrarse por o bajo la supervisión de anestesistas o de otros médicos que estén familiarizados con el uso y la acción de los bloqueantes neuromusculares. Se debe disponer de instalaciones para la intubación traqueal, el mantenimiento de la ventilación pulmonar y la oxigenación arterial adecuada.

Por favor, téngase en cuenta que cisatracurio no se debe mezclar en la misma jeringa o administrarse al mismo tiempo a través de la misma aguja, que una emulsión inyectable de propofol o con soluciones alcalinas como tiopentona sódica (ver sección 6.2).

Cisatracurio Pharmathen no contiene conservante antimicrobiano y se debe utilizar en un único paciente.

Recomendación de monitorización

Al igual que con otros agentes bloqueantes neuromusculares, se recomienda el control de la función neuromuscular durante el empleo de cisatracurio con el fin de individualizar los requerimientos de dosis.

Uso por inyección intravenosa en bolo

Posología en adultos

Intubación traqueal

La dosis recomendada de intubación de Cisatracurio Pharmathen para adultos es de 0,15 mg/kg (peso corporal). Esta dosis proporciona condiciones de buenas a excelentes para la intubación traqueal 120segundos después de la administración de Cisatracurio Pharmathen, tras la inducción de la anestesia con propofol.

Dosis más elevadas acortarán el tiempo de aparición del bloqueo neuromuscular.

La siguiente tabla resume los datos farmacodinámicos medios al administrarse Cisatracurio Pharmathen a dosis de entre 0,1 y 0,4 mg/kg (peso corporal) a pacientes adultos sanos durante anestesia con opiáceos (tiopentona/fentanilo/midazolam) o con propofol.

Dosis inicial de Cisatracurio Pharmathen mg/kg (peso corporal)	Tipo de anestésico	Tiempo hasta el 90% de la supresión T11 (min)	Tiempo hasta supresión T11 máxima (min)	Tiempo hasta el 25% de la recuperación espontánea de T1 (min)
0,1	Opiáceos	3,4	4,8	45
0,15	Propofol	2,6	3,5	55
0,2	Opiáceos	2,4	2,9	65
0,4	Opiáceos	1,5	1,9	91

*

Posología en población pediátrica

Intubación traqueal (población pediátrica con edades comprendidas entre 1 mes y 12 años de edad)

Al igual que en adultos, la dosis de intubación recomendada de Cisatracurio Pharmathen es de 0,15 mg/kg (peso corporal) administrada rápidamente durante 5 a 10 segundos. Esta dosis proporciona condiciones de buenas a excelentes para la intubación traqueal 120segundos después de la inyección de Cisatracurio Pharmathen. Los datos farmacodinámicos correspondientes a esta dosis se presentan en las tablas que se incluyen a continuación.

Cisatracurio Pharmathen no ha sido estudiado para intubación de población pediátrica de Clase ASA III-IV. Se dispone de un número limitado de datos relativos al uso de Cisatracurio Pharmathen en niños con menos de 2 años de edad sometidos a cirugía mayor o prolongada.

En población pediátrica con edades comprendidas entre 1 mes y 12 años, Cisatracurio Pharmathen presenta una duración clínicamente eficaz más corta, así como un perfil de recuperación espontánea más rápido que en el caso de los adultos sometidos a condiciones anestésicas similares. Se observaron pequeñas diferencias en las características farmacodinámicas entre los intervalos de edades de 1 mes a 11 meses y de 1 a 12 años, que se resumen en las tablas que se presentan a continuación.

Tiempo hasta el 25% de recuperación espontánea de T1 (min)

52

47

Población pediátrica de entre 1 y 12 años de edad
Dosis de Cisatracurio Pharmathen mg/kg (peso corporal)	Tipo de anestésico	Tiempo hasta el 90% de supresión (min)	Tiempo hasta supresión máxima (min)	Tiempo hasta el 25% de recuperación espontánea de T1 (min)
0,15	Halotano	2,3	3,0	43
0,15	Opiáceos	2,6	3,6	38

Cuando Cisatracurio Pharmathen no es necesario para la intubación:

Se puede utilizar una dosis inferior a 0,15 mg/kg. En la siguiente tabla se presentan los datos farmacodinámicos correspondientes a las dosis de 0,08 y 0,1 mg/kg en población pediátrica con edades comprendidas entre 2 y 12 años:

Dosis de    Tipo de anestésico Tiempo hasta el Tiempo hasta Tiempo hasta el

Cisatracurio    90% de supresión supresión máxima 25% de

Pharmathen    (min)    (min)    recuperación

mg/kg (peso corporal)				espontánea de T1 (min)
0,08	Halotano	1,7	2,5	31
0,1	Opiáceos	1,7	2,8	28

No se ha estudiado en población pediátrica la administración de Cisatracurio Pharmathen tras suxametonio (ver sección 4.5).

Cabe esperar que halotano prolongue la duración clínicamente eficaz de una dosis de Cisatracurio Pharmathen en hasta un 20%. No se dispone de información sobre el uso de Cisatracurio Pharmathen en niños durante la anestesia con otros agentes anestésicos fluorocarbonados halogenados, pero es de esperar que estos fármacos también prolonguen la duración clínicamente eficaz de una dosis de Cisatracurio Pharmathen.

Mantenimiento (población pediátrica de entre 2 y 12 años de edad)

Se puede prolongar el bloqueo neuromuscular con dosis de mantenimiento de Cisatracurio Pharmathen. En población pediátrica con edades comprendidas entre 2 y 12 años, una dosis de 0,02 mg/kg (peso corporal) proporciona aproximadamente 9 minutos de bloqueo neuromuscular clínicamente eficaz adicional durante la anestesia con halotano. Las dosis consecutivas de mantenimiento no conducen a una prolongación progresiva del efecto.

No existen datos suficientes que permitan realizar una recomendación específica sobre dosis de mantenimiento en población pediátrica con menos de 2 años de edad. Sin embargo, datos muy limitados procedentes de los ensayos clínicos en población pediátrica de menos de 2 años de edad sugieren que una dosis de mantenimiento de 0,03 mg/kg puede prolongar el bloqueo neuromuscular clínicamente eficaz durante un periodo de hasta 25 minutos durante la anestesia con opiáceos.

Recuperación espontánea

Una vez comienza la recuperación del bloqueo neuromuscular, la velocidad es independiente de la dosis administrada de Cisatracurio Pharmathen. Durante la anestesia con opiáceos o halotano, las medianas de los tiempos para una recuperación del 25% al 75% y del 5% al 95% son, aproximadamente, 11 y 28 minutos, respectivamente.

Reversión

El bloqueo neuromuscular tras la administración de Cisatracurio Pharmathen es fácilmente reversible con dosis estándar de agentes anticolinesterásicos. Los tiempos medios para una recuperación del 25% al 75% y para la recuperación clínica completa (cociente T₄:T₁ = 0,7) son, aproximadamente, de 2 y 5 minutos, respectivamente, tras la administración del agente de reversión a un promedio del 13% de la recuperación T1.

Uso en perfusión intravenosa

Posología en adultos y niños de entre 2 y 12 años de edad

Se puede conseguir el mantenimiento del bloqueo neuromuscular por perfusión de Cisatracurio Pharmathen. Se recomienda una velocidad inicial de perfusión de 3 pg/kg (peso corporal)/min (0,18 mg/kg/h) para restablecer el 89% - 99% de supresión T tras la evidencia de recuperación espontánea. Tras un periodo inicial de estabilización del bloqueo neuromuscular, una velocidad de entre 1 y 2 pg/kg (peso corporal)/min (0,06 - 0,12 mg/kg/h) debe ser adecuada para mantener el bloqueo en este intervalo en la mayoría de los pacientes.

Puede precisarse una reducción de la velocidad de perfusión hasta en un 40% cuando Cisatracurio Pharmathen se administre durante anestesia con isoflurano o enflurano (ver sección 4.5).

La velocidad de perfusión dependerá de la concentración de cisatracurio en la solución de perfusión, del grado deseado de bloqueo neuromuscular y del peso del paciente. La siguiente tabla presenta pautas para la administración de Cisatracurio Pharmathen no diluido.

Velocidad de perfusión de la inyección de cisatracurio 2 mg/ml

Paciente (peso corporal)	Dosis (pg/kg/min)
(kg)	1,0	1,5
20	0,6	0,9
70	2,1	3,2
100	3,0	4,5

La perfusión continua de Cisatracurio Pharmathen a una velocidad en equilibrio no está relacionada con una disminución o aumento progresivo del efecto de bloqueo neuromuscular.

Tras la interrupción de la perfusión de Cisatracurio Pharmathen tiene lugar la recuperación espontánea del bloqueo neuromuscular, a una velocidad comparable a la que sigue a la administración de un único bolo.

Posología en neonatos (con menos de 1 mes de edad)

No se recomienda la utilización de Cisatracurio Pharmathen en recién nacidos, ya que no se ha estudiado en este grupo de pacientes.

Posología en pacientes de edad avanzada

No es necesario modificar la dosis en pacientes de edad avanzada. En estos pacientes, Cisatracurio Pharmathen presenta un perfil farmacodinámico similar al observado en pacientes jóvenes adultos, pero como ocurre con otros agentes bloqueantes neuromusculares, puede que la acción se inicie algo más despacio.

Posología en pacientes con insuficiencia renal

No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, Cisatracurio Pharmathen presenta un perfil farmacodinámico similar al observado en pacientes con la función renal normal, pero puede que la aparición de la acción sea ligeramente más lenta.

Posología en pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática en fase terminal. En estos pacientes, Cisatracurio Pharmathen presenta un perfil farmacodinámico similar al observado en pacientes con la función hepática normal, pero la acción puede aparecer ligeramente más deprisa.

Posología en pacientes con enfermedad cardiovascular

Administrado por inyección rápida en bolo (durante 5 a 10 segundos) a pacientes adultos con enfermedad cardiovascular grave (New York Heart Association Clase I-III) sometidos a cirugía de bypass de las arterias coronarias (CABG), Cisatracurio Pharmathen no se ha relacionado con efectos cardiovasculares clínicamente significativos a ninguna de las dosis estudiadas (hasta 0,4 mg/kg [8x ED₉₅] inclusive). No obstante, se dispone de datos limitados con dosis superiores a 0,3 mg/kg en este grupo de pacientes.

Cisatracurio Pharmathen no se ha estudiado en niños sometidos a cirugía cardíaca.

Posología en pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)

Cisatracurio Pharmathen puede ser administrado en bolo y/o perfusión a pacientes adultos en la UCI.

Para pacientes adultos en UCI, se recomienda una velocidad de perfusión inicial de Cisatracurio Pharmathen de 3 pg/kg (peso corporal)/min (0,18 mg/kg/h). Puede darse una amplia variación entre

pacientes en cuanto a los requerimientos de dosis, que pueden aumentar o disminuir con el tiempo. En los estudios clínicos, la velocidad media de perfusión fue de 3 pg/kg/min [intervalo 0,5 a 10,2 pg/kg (peso corporal)/min (0,03 a 0,6 mg/kg/h)].

La mediana del tiempo necesario para la recuperación espontánea completa tras una perfusión de larga duración (hasta 6 días) de Cisatracurio Pharmathen en pacientes en UCI, fue de aproximadamente 50 minutos.

Velocidad de perfusión de la inyección de cisatracurio 5 mg/ml

Paciente (peso corporal)	Dosis (pg/kg/min)				Velocidad de perfusión
(kg)	1,0	1,5	2,0	3,0
70	0,8	1,2	1,7	2,5	ml/h
100	1,2	1,8	2,4	3,6	ml/h

El perfil de recuperación tras perfusiones de Cisatracurio Pharmathen a pacientes de UCI es independiente de la duración de la perfusión.

4.3    Contraindicaciones

Cisatracurio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cisatracurio, atracurio o ácido bencenosulfónico.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cisatracurio paraliza los músculos respiratorios así como otros músculos esqueléticos, pero carece de efecto sobre la consciencia o sobre el umbral del dolor. Cisatracurio sólo debe administrarse por o bajo la supervisión de anestesistas o de otros médicos que estén familiarizados con el uso y la acción de los bloqueantes neuromusculares. Se debe disponer de instalaciones para la intubación traqueal, el mantenimiento de la ventilación pulmonar y la oxigenación arterial adecuada.

Se debe tener precaución cuando se administre cisatracurio a pacientes que hayan mostrado tener una hipersensibilidad a otros agentes bloqueantes neuromusculares, debido a la elevada tasa de sensibilidad cruzada notificada (superior al 50%) entre agentes bloqueantes neuromusculares (ver sección 4.3).

Cisatracurio no presenta propiedades vagolíticas significativas ni de bloqueo ganglionar. En consecuencia, cisatracurio carece de efecto clínicamente significativo sobre el ritmo cardíaco y no contrarrestará la bradicardia producida por muchos agentes anestésicos o por estimulación vagal durante la cirugía.

Los pacientes con miastenia gravis y otras formas de enfermedad neuromuscular han mostrado una sensibilidad mucho mayor a agentes bloqueantes no despolarizantes. Se recomienda una dosis inicial no superior a 0,02 mg/kg de cisatracurio para estos pacientes.

Anomalías graves de tipo ácido-base y/o electrolitos séricos pueden incrementar o disminuir la sensibilidad de los pacientes a los agentes bloqueantes neuromusculares.

No existe información sobre el empleo de cisatracurio en neonatos con menos de 1 mes de edad, dado que no ha sido estudiado en esta población de pacientes.

Cisatracurio no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de hipertermia maligna. Estudios en cerdos susceptibles a hipertermia maligna indicaron que cisatracurio no desencadena este síndrome.

No se han realizado estudios con cisatracurio en pacientes sometidos a cirugía con hipotermia inducida (25°C a 28°C). Como ocurre con otros agentes bloqueantes neuromusculares, se puede esperar que la velocidad de perfusión necesaria para mantener una relajación quirúrgica adecuada bajo estas condiciones se reduzca significativamente.

No se ha estudiado cisatracurio en pacientes con quemaduras; en cualquier caso, como ocurre con otros bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, la posibilidad de necesitar una dosis mayor y una duración de acción más corta debe tenerse en consideración si cisatracurio va a ser administrado a este tipo de pacientes.

Cisatracurio Pharmathen es hipotónico y no se debe administrar en la línea de perfusión de una transfusión sanguínea.

Pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)

Cuando se administra a animales de laboratorio a dosis elevadas, laudanosina, un metabolito de cisatracurio y atracurio, se ha relacionado con hipotensión pasajera y, en algunas especies, con efectos excitatorios cerebrales. En las especies animales más sensibles, estos efectos ocurrieron a concentraciones plasmáticas de laudanosina similares a las observadas en algunos pacientes de UCI tras una perfusión prolongada de atracurio.

En concordancia con la menor velocidad de perfusión requerida con cisatracurio, las concentraciones plasmáticas de laudanosina representan aproximadamente un tercio de las observadas tras la perfusión de atracurio.

Se han notificado casos muy infrecuentes de crisis en pacientes en UCI que habían recibido atracurio y otros agentes. Estos pacientes normalmente presentaban una o más patologías predisponentes a las crisis (p. ej., traumatismo craneal, encefalopatía hipóxica, edema cerebral, encefalitis vírica o uremia). No se ha establecido una relación causal con laudanosina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se ha mostrado que muchos fármacos influyen en la magnitud y/o duración de la acción de agentes bloqueantes neuromusculares no despolarizantes, incluyendo los siguientes:

Incremento del efecto

Por agentes anestésicos como enflurano, isoflurano, halotano (ver sección 4.2) y ketamina, por otros bloqueantes neuromusculares no despolarizantes o por otros fármacos como antibióticos (incluyendo aminoglucósidos, polimixinas, espectinomicina, tetraciclinas, lincomicina y clindamicina), fármacos antiarrítmicos (como propranolol, bloqueantes de los canales del calcio, lignocaína, procainamida y quinidina), diuréticos (incluyendo furosemida y posiblemente tiazidas, manitol y acetazolamida), sales de magnesio y litio y bloqueantes ganglionares (trimetafán y hexametonio).

Se observa un menor efecto después de la administración previa crónica de fenitoína o carbamazepina.

La administración previa de suxametonio carece de efecto sobre la duración del bloqueo neuromuscular tras dosis en bolo de cisatracurio o sobre los requerimientos en la velocidad de perfusión.

La administración de suxametonio para prolongar los efectos de bloqueantes neuromusculares no despolarizantes puede conducir a un bloqueo prolongado y complejo cuya reversión por agentes anticolinesterásicos puede ser difícil.

Raramente, ciertos fármacos pueden agravar o desenmascarar una miastenia gravis latente o inducir realmente un síndrome miasténico; podría producirse una mayor sensibilidad a agentes bloqueantes

neuromusculares no despolarizantes. Tales fármacos incluyen diversos antibióticos, betabloqueantes (propranolol y oxprenonol), fármacos antiarrítmicos (procainamida y quinidina), antirreumáticos (cloroquina y D-penicilamina), trimetafán, clorpromazina, corticosteroides, fenitoína y litio.

El tratamiento con anticolinesterasas, normalmente utilizado para la enfermedad de Alzheimer, p. ej. donepezilo, puede acortar la duración y disminuir la magnitud del bloqueo neuromuscular con cisatracurio.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No hay datos suficientes relativos al uso de cisatracurio en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de los efectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto y el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos.

Cisatracurio no se debe utilizar durante el embarazo.

Se desconoce si cisatracurio o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños en periodo de lactancia. Debido a su corta semivida, no se espera influencia alguna sobre el niño lactante si la madre reanuda la lactancia una vez desaparecidos los efectos de la sustancia. Como medida de precaución, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento y durante un mínimo de 24 horas tras la administración de este fármaco.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Esta precaución no es relevante en lo que respecta a la utilización de cisatracurio. Cisatracurio siempre se utilizará en combinación con un anestésico general y, por lo tanto, son aplicables las precauciones normales relativas a la realización de tareas tras la anestesia general.

4.8    Reacciones adversas

Los datos obtenidos de ensayos clínicos internos agrupados se han usado para determinar la frecuencia de l as reacciones adversas desde muy frecuentes a poco frecuentes.

Se ha utilizado el siguiente convenio para la clasificación de la frecuencia: muy frecuentes > 1/10, frecuentes > 1/100 a <1/10, poco frecuentes > 1/1.000 a <1/100, raras > 1/10.000 a < 1/1.000, muy raras (<1/10.000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Datos de ensayos clínicos

Trastornos cardíacos
Frecuentes	Bradicardia
Trastornos vasculares
Frecuentes	Hipotensión
Poco frecuentes	Rubor cutáneo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes	Broncoespasmo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes	Exantema

Datos de farmacovigilancia

Muy raros	Reacción anafiláctica Se han observado reacciones anafilácticas de gravedad variable tras la administración de agentes bloqueantes neuromusculares. De forma muy infrecuente se han notificado reacciones anafilácticas graves en pacientes que recibían cisatracurio junto con uno o más agentes anestésicos.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy raros	Miopatía, debilidad muscular Se han notificado algunos casos de debilidad muscular y/o miopatía tras el uso prolongado de relajantes musculares en pacientes gravemente enfermos en la UCI. La mayoría de los pacientes estaba recibiendo corticosteroides al mismo tiempo. Estos efectos se han comunicado de forma infrecuente en asociación con cisatracurio y no se ha establecido una relación causal.

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

Signos y síntomas

Es de esperar que la parálisis muscular prolongada y sus consecuencias sean los signos principales de una sobredosis de cisatracurio.

Tratamiento

Es esencial mantener la ventilación pulmonar y la oxigenación arterial hasta que vuelva a tener lugar una respiración espontánea adecuada. Se precisará sedación completa dado que la consciencia no se ve afectada por cisatracurio. Se puede acelerar la recuperación mediante la administración de agentes anticolinesterásicos una vez se detecten signos de recuperación espontánea.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente bloqueante neuromuscular, código ATC: M03AC11.

Cisatracurio es un relajante benzilisoquinolínico del músculo esquelético, no despolarizante y de duración intermedia.

Estudios clínicos en el ser humano indicaron que cisatracurio no está asociado con una liberación de histamina dependiente de la dosis, incluso a dosis de hasta 8 x ED₉₅.

Mecanismo de acción

Cisatracurio se une a los receptores colinérgicos de la placa motora terminal para inhibir la acción de acetilcolina, lo que da lugar a un bloqueo competitivo de la transmisión neuromuscular. Esta acción se puede revertir fácilmente mediante agentes anticolinesterásicos como neostigmina o edrofonio.

La DE₉₅ (dosis requerida para producir una depresión del 95% de la respuesta espasmódica del músculo abductor del pulgar al estimular el nervio cubital) de cisatracurio, se estima en 0,05 mg/kg de peso corporal durante la anestesia con opiáceos (tiopentona/ fentanilo/ midazolam).

La DE₉₅de cisatracurio en niños durante la anestesia con halotano es de 0,04 mg/kg.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Cisatracurio es degradado en el organismo a temperatura y pH fisiológicos vía eliminación de Hofmann (un proceso químico) para formar laudanosina y el metabolito acrilato monocuaternario. El acrilato monocuaternario es hidrolizado por estearasas plasmáticas inespecíficas para formar el metabolito alcohol monocuaternario. La eliminación de cisatracurio es mayormente independiente de los órganos pero el hígado y los riñones constituyen las vías principales para el aclaramiento de sus metabolitos. Estos metabolitos no poseen actividad bloqueante neuromuscular.

Farmacocinética en pacientes adultos

La farmacocinética no compartimental de cisatracurio es independiente de la dosis en el intervalo estudiado (0,1 a 0,2 mg/kg, es decir 2 a 4 veces la DE₉₅).

El modelo farmacocinético de la población confirma y amplía estos hallazgos hasta 0,4 mg/kg (8 x DE₉₅). Los parámetros farmacocinéticos tras dosis de 0,1 y 0,2 mg/kg de cisatracurio, administradas a pacientes quirúrgicos adultos sanos, se resumen en la siguiente tabla.

Parámetro    Intervalo de valores medios

Aclaramiento    4,7 a 5,7 ml/min/kg

Volumen de distribución en estado de equilibrio 121 a 161 ml/kg Semivida de eliminación    22 a 29 min

Farmacocinética en pacientes de edad avanzada

No existen diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de cisatracurio entre pacientes de edad avanzada y pacientes adultos jóvenes. El perfil de recuperación también permanece inalterado.

Farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal/hepática

No existen diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de cisatracurio entre pacientes con insuficiencia renal en fase terminal o con enfermedad hepática en fase terminal y pacientes adultos sanos. Sus perfiles de recuperación tampoco varían.

Farmacocinética durante perfusiones

La farmacocinética de cisatracurio tras perfusiones de cisatracurio es similar a la encontrada tras una única inyección en bolo. El perfil de recuperación tras la perfusión de cisatracurio es independiente de la duración de la perfusión y es similar al registrado tras una única inyección en bolo.

Farmacocinética en pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)

La farmacocinética de cisatracurio en pacientes de UCI que reciben perfusiones prolongadas es similar a la de pacientes quirúrgicos adultos sanos, que reciben perfusiones o inyecciones en bolo únicas. El perfil de recuperación tras perfusiones de cisatracurio en pacientes en UCI es independiente de la duración de la perfusión.

Las concentraciones de metabolitos son más elevadas en pacientes en UCI con función renal y/o hepática anormal (ver sección 4.4). Estos metabolitos no contribuyen al bloqueo neuromuscular.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

No han podido realizarse estudios significativos de toxicidad aguda con cisatracurio. Para síntomas de toxicidad, ver sección "Sobredosis".

Toxicidad subaguda

Los estudios realizados con administración repetida durante tres semanas en perros y monos no mostraron signos de toxicidad específicos con este compuesto.

Mutagenicidad

Cisatracurio no fue mutagénico en un estudio microbiano de mutagenicidad in vitro a concentraciones de hasta 5.000 pg/placa.

En un estudio citogenético in vivo en ratas, no se observaron anomalías cromosómicas significativas a dosis s.c. de hasta 4 mg/kg.

Cisatracurio fue mutagénico en un ensayo de mutagenicidad in vitro en linfoma de ratón a concentraciones de 40 pg/ml y mayores.

Una respuesta mutagénica positiva única para un fármaco que se utiliza con poca frecuencia y/o en periodos cortos es de relevancia clínica cuestionable.

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Toxicidad sobre la reproducción

No se han realizado estudios de fertilidad. Los estudios reproductivos en ratas no han mostrado ningún efecto adverso en el desarrollo fetal con cisatracurio.

Tolerancia local

El resultado de un estudio intrarterial en conejos mostró que cisatracurio inyectable se tolera bien y no se observaron cambios relacionados con el fármaco.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Ácido bencenosulfónico y agua para preparaciones inyectables.

6.2    Incompatibilidades

Se ha demostrado que la degradación de besilato de cisatracurio tiene lugar más rápidamente cuando se diluye en inyección Ringer lactato y solución glucosada al 5% y cuando se diluye en Ringer lactato solo que en los fluidos de perfusión enumerados en la sección 6.6.

Por lo tanto, se recomienda no utilizar Ringer lactato solo ni inyección de solución glucosada al 5% y Ringer lactato como diluyentes en la preparación de soluciones de cisatracurio para perfusión.

Puesto que cisatracurio sólo es estable en soluciones ácidas, no debe mezclarse en la misma jeringa ni administrarse simultáneamente a través de la misma aguja con soluciones alcalinas, p. ej., con tiopentona sódica. Es incompatible con ketorolaco trometamol y con emulsión inyectable de propofol.

Este medicamento no debe mezclarse con otros fármacos, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Periodo de validez antes de la dilución: 24 meses.

Se ha demostrado su estabilidad química y física en uso durante un mínimo de 24 horas a 5°C y 25°C (ver sección 6.6).

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de inmediato. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2°C a 8°C salvo que la reconstitución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2°C a 8°C). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Ampollas de vidrio transparente tipo I.

Ampollas (vidrio) de 2,5 ml: caja de 1 y 5 ampollas Ampollas (vidrio) de 5 ml: caja de 1 y 5 ampollas Ampollas (vidrio) de 10 ml: caja de 1 y 5 ampollas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Este medicamento es de un solo uso. Usar sólo si la solución es clara, de incolora a amarillo claro o amarillo verdoso. El producto debe ser inspeccionado visualmente antes de su uso, y si el aspecto ha cambiado o el recipiente está dañado, se debe desechar.

Cisatracurio diluido permanece física y químicamente estable durante al menos 24 horas a 5°C y 25°C a concentraciones entre 0,1 y 2 mg/ml en los siguientes fluidos de perfusión, tanto en envases de cloruro de polivinilo como de polipropileno.

Perfusión intravenosa de cloruro sódico (0,9% p/v).

Perfusión intravenosa de glucosa (5% p/v).

Perfusión intravenosa de cloruro sódico (0,18% p/v) y glucosa (4% p/v).

Perfusión intravenosa de cloruro sódico (0,45% p/v) y glucosa (2,5% p/v).

En cualquier caso, dado que el producto no contiene conservantes antimicrobianos, la dilución debe realizarse inmediatamente antes de su uso o, si no es posible, se puede conservar como se indica en la sección 6.3.

Se ha demostrado que cisatracurio es compatible con los siguientes fármacos normalmente utilizados en operaciones quirúrgicas, cuando se mezclan en condiciones que simulan la administración vía perfusión intravenosa a través de un dispositivo en “Y”: hidrocloruro de alfentanilo, droperidol, citrato de fentanilo, hidrocloruro de midazolam y citrato de sufentanilo. Cuando se administran otros fármacos a través de la misma aguja o cánula que cisatracurio, se recomienda que cada fármaco se arrastre con un volumen adecuado de un fluido intravenoso apropiado, p. ej., perfusión intravenosa de cloruro sódico (0,9% p/v).

Como en el caso de otros fármacos de administración intravenosa, cuando se elige una vena pequeña como lugar de inyección, cisatracurio debe arrastrarse con un fluido de perfusión adecuado, p. ej., perfusión intravenosa de cloruro sódico (0,9% p/v).

Instrucciones para la apertura de la ampolla

Las ampollas presentan el sistema de apertura de “Un Punto de Corte” (UPC) y se deben abrir siguiendo las instrucciones siguientes:

•    Sujetar con una mano la parte inferior de la ampolla, como se indica en la figura 1.

•    Colocar la otra mano en la parte superior de la ampolla, situando el dedo pulgar encima del punto coloreado y presionar, como se indica en la figura 2.

Figura 1

Figura 2

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmathen S.A.

6 Dervenakion street , Pallini Attiki, 15351 Grecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2013.

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