FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSITICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ciprofloxacino Amneal 250 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

Ciprofloxacino Amneal 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

Ciprofloxacino Amneal 750 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Ciprofloxacino Amneal250 mg:

Cada comprimido recubierto contiene 250 mg ciprofloxacino (como hidrocloruro de ciprofloxacino). Ciprofloxacino Amneal 500 mg:

Cada comprimido recubierto contiene 500 mg ciprofloxacino (como hidrocloruro de ciprofloxacino). Ciprofloxacino Amneal 750 mg:

Cada comprimido recubierto contiene 750 mg ciprofloxacino (como hidrocloruro de ciprofloxacino).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película Ciprofloxacino Amneal 250 mg:

Comprimido redondo, recubierto, de color blanco o blanquecino, con una ranura en ambas caras y grabado con “F”, “23” a cada lado de una ranura en una de las caras.

La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución, pero no para dividir en dosis iguales. Ciprofloxacino Amneal 500 mg:

Comprimido recubierto, de forma capsular, de color blanco o blanquecino, con una ranura en ambas caras y grabado con “F”, “22” a cada lado de una ranura en una de las caras.

La ranura sirve para partir el comprimido en dos mitades iguales.

Ciprofloxacino Amneal 750 mg:

Comprimido recubierto, de forma capsular, de color blanco o blanquecino, grabado con “C” en una de las caras y un “93” en la otra cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Ciprofloxacino Amneal comprimidos recubiertos con película está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones (ver secciones 4.4 y 5.1). Antes de empezar el tratamiento, se debe prestar atención especial a la información disponible sobre la resistencia a ciprofloxacino.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos. Adultos

• Infecciones de las vías respiratorias bajas causadas por bacterias Gram-negativas:

- exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

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-    infecciones broncopulmonares en la fibrosis quística o en la bronquiectasia

-    neumonía

•    Otitis media supurativa, crónica

•    Exacerbación aguda de sinusitis crónica, especialmente si ésta es causada por bacterias Gram-negativas

•    Infecciones de las vías urinarias

•    Uretritis y cervicitis gonocócicas

•    Epididimoorquitis incluyendo casos causados por Neisseria gonorrhoeae

•    Enfermedad inflamatoria pélvica incluyendo casos causados por Neisseria gonorrhoeae

En las infecciones del tracto genital anteriores, cuando se piensa o se sabe que son causadas por Neisseria gonorrhoeae, es particularmente importante obtener información local sobre la prevalencia de la resistencia a ciprofloxacino y confirmar la sensibilidad en base a las pruebas de laboratorio.

•    Infecciones del tracto gastrointestinal (p. ej. diarrea del viajero)

•    Infecciones intrabdominales

•    Infecciones de la piel y tejidos blandos causadas por bacterias Gram-negativas

•    Otitis maligna externa

•    Infecciones de los huesos y de las articulaciones

•    Tratamiento de infecciones en pacientes con neutropenia

•    Profilaxis de infecciones en pacientes con neutropenia

•    Profilaxis de infecciones invasivas causadas por Neisseria meningitidis

•    Carbunco por inhalación (profilaxis post-exposición y tratamiento curativo)

Niños y adolescentes

•    Infecciones broncopulmonares en la fibrosis quística causada por Pseudomonas aeruginosa.

•    Infecciones complicadas de las vías urinarias y pielonefritis.

•    Carbunco por inhalación (profilaxis después de la exposición y tratamiento curativo).

Ciprofloxacino también puede utilizarse para el tratamiento de infecciones graves en niños y en adolescentes cuando se considere necesario.

El tratamiento debe iniciarlo únicamente un médico que tenga experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística y/o de las infecciones graves en niños y adolescentes (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La posología se determina según la indicación, la gravedad y la localización de la infección, la sensibilidad del microorganismo(s) causante(s) a ciprofloxacino, a la función renal del paciente y al peso en los niños y adolescentes.

La duración del tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad, y de la evolución clínica y bacteriológica.

El tratamiento de las infecciones causadas por algunas bacterias (p.ej. Pseudomonas aeruginosa,

Acinetobacter o, Staphylococcus) puede requerir mayores dosis de ciprofloxacino y la administración concomitante de otros agentes antibacterianos adecuados.

El tratamiento de algunas infecciones (p.ej. enfermedad inflamatoria pélvica, infecciones intrabdominales, infecciones en pacientes con neutropenia e infecciones de huesos y articulaciones) pueden requerir la administración concomitante de otros agentes antibacterianos adecuados, dependiendo de los patógenos involucrados.

Los pacientes de edad avanzada deben recibir una dosis seleccionada en función de la gravedad de su infección y del aclaramiento de creatinina del paciente.

Insuficiencia renal y hepática

Dosis inicial y de mantenimiento recomendadas para los pacientes con insuficiencia de la función renal:

Aclaramiento de creatinina [(mL/min) / 1,73 m2]	Creatinina sérica [micromol/L]	Dosis oral [mg]
> 60	< 124	Ver la posología habitual.
30-60	124 a 168	250 - 500 mg cada12 h
< 30	> 169	250 - 500 mg cada 24 h
Paciente en hemodiálisis	> 169	250 - 500 mg cada 24 h (después de la diálisis)
Paciente en diálisis peritoneal	> 169	250 - 500 mg cada 24 h

En los pacientes con la función hepática disminuida no se precisa un ajuste de la dosis.

No se ha estudiado la dosificación en niños con insuficiencia de la función renal y/o hepática.

Forma de administración

Los comprimidos deben ingerirse enteros sin masticar y con líquido. Pueden tomarse independientemente de las comidas. Si se toman con el estómago vacío, el principio activo se absorbe con mayor rapidez. Los comprimidos de ciprofloxacino no deben tomarse con productos lácteos (por ejemplo, leche o yogur) ni con zumo de frutas enriquecidos en minerales (por ejemplo, zumo de naranja enriquecido en calcio). (ver sección 4.5).

En los casos graves o si el paciente no puede tomar comprimidos (por ejemplo, pacientes en nutrición entérica), se recomienda comenzar el tratamiento con ciprofloxacino intravenoso, hasta que el cambio a la administración por vía oral sea posible.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo, o a otras quinolonas o a cualquiera de los excipientes (ver sección 6.1).

•    Administración concomitante de ciprofloxacino y tizanidina (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones graves e infecciones mixtas con patógenos erampositivos y anaerobios La monoterapia con ciprofloxacino no es idónea para el tratamiento de infecciones graves o infecciones que puedan estar causadas por patógenos grampositivos o anaerobios. En estas infecciones, ciprofloxacino debe administrarse con otros agentes antibacterianos adecuados.

Infecciones estreptocócicas (incluyendo Streptococcus pneumoniae)

Ciprofloxacino no se recomienda para el tratamiento de las infecciones estreptocócicas debido a su eficacia insuficiente.

Infecciones del tracto genital

La epididimoorquitis y las enfermedades inflamatorias pélvicas pueden ser causadas por Neisseria gonorrhoeae resistente a fluoroquinolonas. Ciprofloxacino debe administrarse concomitantemente con otros agentes antibacterianos adecuados, a menos que pueda excluirse Neisseria gonorrhoeae resistente al

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ciprofloxacino. Si no se obtiene una mejoría clínica después de tres días de tratamiento, debe replantearse el tratamiento.

Infecciones intrabdominales

Los datos sobre la eficacia de ciprofloxacino en el tratamiento de las infecciones intraabdominales posquirúrgicas son limitados.

Diarrea del viajero

La elección de ciprofloxacino debe tener en cuenta la información sobre la resistencia a ciprofloxacino de los patógenos pertinentes en los países visitados.

Infecciones de los huesos y las articulaciones

Ciprofloxacino debe utilizarse concomitantemente con otros agentes antibacterianos, dependiendo de los resultados de la comprobación microbiológica.

Carbunco por inhalación

El uso en humanos se basa en los datos de sensibilidad in-vitro y en los datos de experimentación animal junto con los datos limitados en humanos. Los médicos prescriptores deben consultar los documentos de consenso nacionales y/o internacionales sobre el tratamiento del carbunco.

Niños y adolescentes

El empleo de ciprofloxacino en niños y adolescentes debe seguir las recomendaciones oficiales disponibles. El tratamiento con ciprofloxacino deben iniciarlo únicamente los médicos que tengan experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística / infecciones graves en los niños y adolescentes.

Se ha demostrado que ciprofloxacino causa artropatía en las articulaciones que soportan peso en los animales inmaduros. Los datos de seguridad obtenidos en un ensayo aleatorizado y doble ciego sobre el uso de ciprofloxacino en los niños (ciprofloxacino: n = 335, media de edad = 6,3 años; comparadores: n =

349, media de edad = 6,2 años; intervalo de edad = 1 a 17 años) reveló una incidencia de sospecha de artropatía relacionada con el fármaco (discernida a partir de los signos y síntomas relacionados con las articulaciones) en el día +42, del 7,2% y del 4,6%. Después de un año de seguimiento, la incidencia de artropatía relacionada con el fármaco fue del 9,0% y del 5,7%, respectivamente. El aumento en el tiempo de los casos de artropatía que se sospecha que están relacionados con el fármaco no fue estadísticamente significativo entre los grupos. El tratamiento sólo debe iniciarse después de una evaluación minuciosa de la relación beneficio/riesgo, a causa de los posibles efectos adversos relacionados con las articulaciones y/o los tejidos circundantes.

Infecciones broncopulmonares en la fibrosis quística

En los ensayos clínicos se ha incluido a niños y adolescentes de 5 a 17 años. La experiencia en el tratamiento de los niños de 1 a 5 años es más limitada.

Infecciones complicadas de las vías urinarias y pielonefritis

El tratamiento de las infecciones de las vías urinarias con ciprofloxacino debe plantearse cuando no puedan usarse otros tratamientos, y debe basarse en los resultados de la comprobación microbiológica.

En los ensayos clínicos se ha incluido a niños y adolescentes de 1 a 17 años.

Otras infecciones graves y específicas

Con arreglo a las recomendaciones oficiales, el uso de ciprofloxacino para el tratamiento de otras infecciones graves puede estar justificado, tras una evaluación minuciosa de la relación beneficio-riesgo, cuando no puedan emplearse otros tratamientos o después del fracaso del tratamiento convencional y cuando la comprobación microbiológica lo justifique.

El uso de ciprofloxacino para el tratamiento de infecciones graves y específicas distintas a las mencionadas anteriormente no se ha evaluado en ensayos clínicos y la experiencia clínica es limitada. En consecuencia, se aconseja precaución cuando se trate a pacientes con estas infecciones.

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Hipersensibilidad

Después de la administración de una dosis única pueden producirse reacciones de hipersensibilidad y reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxis y reacciones anafilácticas (ver sección 4.8), y pueden poner en peligro la vida del paciente. Si se produce una reacción de este tipo, ciprofloxacino debe interrumpirse y se precisa un tratamiento adecuado.

Sistema musculoesquelético

Por lo general, ciprofloxacino no debe administrarse en pacientes con antecedentes de enfermedad o trastorno tendinoso relacionado con un tratamiento con quinolonas. No obstante, en casos muy raros, después de la comprobación microbiológica del microorganismo causante y de la evaluación de la relación riesgo/beneficio, ciprofloxacino puede recetarse a estos pacientes para el tratamiento de determinadas infecciones graves, en especial en el caso de fracaso del tratamiento estándar o de resistencia bacteriana, cuando los datos microbiológicos pueden justificar el uso de ciprofloxacino.

Durante el tratamiento con ciprofloxacino pueden producirse tendinitis y ruptura del tendón (especialmente del tendón de Aquiles), a veces bilateral, incluso dentro de las primeras 48 horas de tratamiento. La inflamación y rotura del tendón puede producirse incluso hasta varios meses después de interrumpir el tratamiento con ciprofloxacino. El riesgo de tendinopatía puede incrementarse en los pacientes de edad avanzada o en los pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticoesteroides (ver sección 4.8).

Ante cualquier signo de tendinitis (por ejemplo, hinchazón dolorosa, inflamación), el tratamiento con ciprofloxacino debe suspenderse. Se debe tener cuidado en mantener la extremidad afectada en reposo.

Ciprofloxacino debe utilizarse con precaución en los pacientes con miastenia grave (ver sección 4.8).

Fotosensibilidad

Se ha demostrado que ciprofloxacino puede producir reacciones de fotosensibilidad. Se debe aconsejar a los pacientes que tomen ciprofloxacino que eviten la exposición directa prolongada a la luz solar o a la irradiación ultravioleta durante el tratamiento (ver sección 4.8).

Sistema nervioso central

Se sabe que las quinolonas desencadenan convulsiones o disminuyen el umbral convulsivo. Se han notificado casos de status epilepticus. Ciprofloxacino debe usarse con precaución en los pacientes con trastornos del sistema nervioso central que puedan estar predispuestos a las convulsiones. Si se producen convulsiones, debe suspenderse el tratamiento con ciprofloxacino (ver sección 4.8). Pueden producirse reacciones psiquiátricas, incluso tras la primera administración de ciprofloxacino. En casos raros, la depresión o la psicosis puede progresar a ideas/pensamientos suicidas que culminan en suicidio o en intento de suicidio. En tales casos, debe suspenderse el tratamiento con ciprofloxacino.

En pacientes tratados con ciprofloxacino, se han notificado casos de polineuropatía (basados en síntomas neurológicos como dolor, escozor, trastornos sensitivos o debilidad muscular, solos o asociados). El tratamiento con ciprofloxacino debe suspenderse en los pacientes que presentan síntomas de neuropatía, como dolor, escozor, hormigueos, adormecimiento o debilidad, a fin de evitar la aparición de una afección irreversible (ver sección 4.8).

Trastornos cardiacos

Las fluoroquinolonas, incluyendo ciprofloxacino, deben usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como:

•    Síndrome congénito de QT largo

•    Uso concomitante de fármacos que se conoce su capacidad de prolongar el intervalo QT (p.ej. antiarrítmicos de la Clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos y antipsicóticos)

•    Desequilibrio electrolítico no corregido (p.ej. hipopotasemia, hipomagnesemia)

•    Edad avanzada

•    Enfermedad cardiaca (p.ej. fallo cardiaco, infarto de miocardio, bradicardia)

Los pacientes de edad avanzada y las mujeres pueden ser más sensibles a los medicamentos que prolonguen el intervalo QTc. Por lo tanto, se deben tomar precauciones al utilizar fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, en estas poblaciones.

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(Ver secciones 4.2, 4.5, 4.8 y 4.9).

Sistema gastrointestinal

La incidencia de diarrea grave y persistente durante o después del tratamiento (incluidas varias semanas después del tratamiento) puede indicar una colitis asociada a antibióticos (que puede poner en peligro la vida del paciente, con posible resultado de muerte), que hará necesario un tratamiento inmediato (ver sección 4.8). En estos casos, el tratamiento con ciprofloxacino debe suspenderse inmediatamente e iniciarse un tratamiento adecuado. En esta situación están contraindicados los medicamentos antiperistálticos.

Sistema renal y urinario

Se han descrito casos de cristaluria relacionados con el uso de ciprofloxacino (ver sección 4.8). Los pacientes que reciben ciprofloxacino deben estar bien hidratados y debe evitarse el exceso de alcalinidad de la orina.

Alteración de la función renal

Ciprofoxacino se excreta mayoritariamente en forma inalterada por vía renal. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal tal y como se describe en la sección 4.2, para evitar un aumento de las reacciones adversas debidas a una acumulación de ciprofloxacino.

Sistema hepatobiliar

Se han descrito casos de necrosis hepática e insuficiencias hepáticas con riesgo de muerte con ciprofloxacino (ver sección 4.8). En caso de cualquier signo o síntoma de hepatopatía (como anorexia, ictericia, coluria, prurito o dolor a la palpación del abdomen), debe interrumpirse el tratamiento.

Deficiencia de la elucosa-6-fosfato deshidroeenasa

En pacientes con deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se han notificado reacciones hemolíticas con ciprofloxacino. Debe evitarse el uso de ciprofloxacino en estos pacientes a menos que se considere que el beneficio potencial sea mayor que el posible riesgo. En este caso, debe vigilarse la posible aparición de hemólisis.

Resistencia

Durante o tras el tratamiento con ciprofloxacino se pueden aislar bacterias que muestren resistencia a ciprofloxacino, con o sin signos clínicos de sobreinfección. Puede existir un riesgo especial de seleccionar bacterias resistentes a ciprofloxacino con la extensión de la duración del tratamiento y cuando se tratan infecciones nosocomiales y/o infecciones causadas por especies de Staphylococcus y Pseudomonas.

Citocromo P450

Ciprofloxacino inhibe el CYP1A2 y, por lo tanto, puede causar un aumento de la concentración sérica de fármacos que se metabolizan por esta vía, cuando se administran concomitantemente (por ejemplo, teofilina, clozapina, olanzapina, ropirinol, tizanidina, duloxetina). La administración concomitante de ciprofloxacino y tizanidina está contraindicada. Por lo tanto, se debe controlar estrechamente a los pacientes que tomen estos fármacos concomitantemente con ciprofloxacino, para determinar la presencia de signos clínicos de sobredosis, y puede ser necesaria la determinación de las concentraciones séricas (p.ej. teofilina), (ver sección 4.5).

Metotrexato

No se recomienda la administración concomitante de ciprofloxacino y metotrexato (ver sección 4.5). Interacción con las pruebas

La actividad in-vitro de ciprofloxacino frente Mycobacterium tuberculosis podría dar lugar a falsos negativos en los resultados de los análisis bacteriológicos en muestras de pacientes que estuvieran tomando ciprofloxacino.

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4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros productos sobre ciprofloxacino:

Medicamentos con capacidad conocida de prolongar el intervalo QT

Ciprofloxacino, como otras fluoroquinolonas, debe usarse con precaución en pacientes que están en tratamiento con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (p.ej. antiarrítmicos de la Clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos y antipsicóticos) (ver sección 4.4).

Formación de complejos por quelación

La administración simultánea de ciprofloxacino (por vía oral) y fármacos y suplementos minerales que contienen cationes multivalentes (por ejemplo, calcio, magnesio, aluminio, hierro), fijadores del fosfato polimérico (por ejemplo, sevelamer), sucralfato o antiácidos, y fármacos muy tamponados (por ejemplo, comprimidos de didanosina) que contienen magnesio, aluminio o calcio reducen la absorción de ciprofloxacino. En consecuencia, ciprofloxacino debe administrarse 1-2 horas antes o bien al menos 4 horas después de administrar estos preparados. Esta restricción no es aplicable a los antiácidos de la clase de los antagonistas de los receptores H2.

Alimentos y productos lácteos

El calcio que forma parte de la dieta, no afecta significativamente a la absorción. Sin embargo, debe evitarse la administración simultánea de productos lácteos o de bebidas enriquecidas en minerales (por ejemplo, leche, yogur, zumo de naranja enriquecido en calcio) con ciprofloxacino, ya que se disminuiría la absorción de ciprofloxacino.

Probenecid

Probenecid inhibe la excreción renal de ciprofloxacino. La administración concomitante de probenecid y ciprofloxacino aumenta las concentraciones séricas de ciprofloxacino.

Metoclopromida

Metoclopromida acelera la absorción de ciprofloxacino (oral), acortándose el tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas. No se ha observado ningún efecto en la biodisponibilidad de ciprofloxacino.

Omeprazol

La administración concomitante de ciprofloxacino y medicamentos que contienen omeprazol resulta en una ligera disminución de la Cmax y el AUC de ciprofloxacino.

Efectos de ciprofloxacino sobre otros medicamentos:

Tizanidina

Tizanidina no debe administrarse en combinación con ciprofloxacino (ver sección 4.3).

En un ensayo clínico con voluntarios sanos, se observó un aumento de la concentración sérica de tizanidina (aumento de la C_max: 7 veces, intervalo: 4 - 21 veces; aumento del AUC: 10 veces, intervalo: 6 - 24 veces) cuando se administra concomitantemente con ciprofloxacino. El aumento de las concentraciones séricas de tizanidina se asocia a la potenciación de un efecto hipotensor y sedante.

Metotrexato

El transporte tubular renal de metotrexato puede verse inhibido por la administración concomitante de ciprofloxacino, que puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de metotrexato y aumentar el riesgo de reacciones tóxicas asociadas al metotrexato. No se recomienda el uso concomitante (ver sección 4.4).

Teofilina

La administración concomitante de ciprofloxacino y teofilina puede causar un incremento indeseable de la concentración sérica de teofilina. Esto puede producir reacciones adversas inducidas por teofilina, que

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en casos muy raros pueden poner en peligro la vida del paciente o ser mortales. Durante el uso concomitante, debe controlarse la concentración sérica de teofilina y ajustar su dosis según sea necesario (ver sección 4.4).

Otros derivados xantínicos

Con la administración concomitante de ciprofloxacino y cafeína o pentoxifilina (oxipentifilina) se ha notificado un aumento de las concentraciones séricas de los derivados xantínicos.

Fenitoína

La administración simultánea de ciprofloxacino y fenitoína puede causar un aumento o una disminución de los niveles séricos de fenitoína, por lo que se recomienda monitorizar los niveles del fármaco.

Ciclosporina

Se ha observado una elevación transitoria de la creatinina plasmática cuando se administra concomitantemente ciprofloxacino y medicamentos que contienen ciclosporina. Por tanto, es necesario controlar de forma frecuente (dos veces a la semana) las concentraciones de creatinina plasmática en estos pacientes.

Antagonistas de la vitamina K

La administración simultánea de ciprofloxacino con un antagonista de la vitamina K puede aumentar sus efectos anticoagulantes. El riesgo puede variar con la infección subyacente, la edad y el estado general del paciente, por consiguiente es difícil evaluar la contribución de ciprofloxacino en el aumento del IIN (índice internacional normalizado).

Debe monitorizarse frecuentemente el IIN durante y justo después de la administración concomitante de ciprofloxacino con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina, acenocumarol, fenprocumona o fluindiona).

Glibenclamida

En determinados casos, la administración de ciprofloxacino y medicamentos que contienen glibenclamida puede intensificar la acción de glibenclamida (hipoglucemia).

Duloxetina

En estudios clínicos se ha demostrado que el uso concomitante de duloxetina con inhibidores fuertes de la isoenzima CYP450 1A2, como fluvoxamina, puede resultar en un incremento del AUC y Cmax de duloxetina. Aunque no hay disponibles datos clínicos sobre la posible interacción con ciprofloxacino, es de esperar que se produzca un efecto similar tras la administración concomitante.

Ropinirol

En un ensayo clínico se demostró que el uso concomitante de ropinirol con ciprofloxacino, un inhibidor moderado de la isoenzima CYP450 1A2, produce un aumento de la C_max y de la AUC del ropinirol en un 60% y 84%, respectivamente. Se aconseja el seguimiento clínico de las reacciones adversas relacionadas y el ajuste adecuado de la dosis durante y justo después de la administración concomitante con ciprofloxacino.

Lidocaina

En voluntarios sanos se ha demostrado que el uso concomitante de medicamentos que contienen lidocaína con ciprofloxacino, un inhibidor moderado de la isoenzima CYP450 1A2, reduce el aclaramiento de lidocacina intravenosa en un 22%. Aunque el tratamiento con lidocaína fue bien tolerado, puede producirse una posible interacción con ciprofloxacino asociada con reacciones adversas tras la administración concomitante.

Clozapina

Después de la administración concomitante de 250 mg de ciprofloxacino con clozapina durante siete días, las concentraciones séricas de clozapina y de N-desmetilclozapina aumentaron en un 29% y 31%,

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respectivamente. Se recomienda el seguimiento clínico y el ajuste adecuado de la dosis de clozapina durante y justo después de la administración concomitante con ciprofloxacino (ver sección 4.4).

Sildenafilo

La Cmax y el AUC de sildenafilo se incrementaron aproximadamente dos veces en voluntarios sanos tras la administración de una dosis oral de 50 mg concomitantemente con 500 mg de ciprofloxacino. Por tanto, debe tenerse precaución cuando se prescribe ciprofloxacino concomitantemente con sildenafilo, considerando los riesgos frente a los beneficios.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos disponibles sobre la administración de ciprofloxacino a mujeres embarazadas no muestran toxicidad malformativa ni feto-neonatal a causa del ciprofloxacino. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos ni indirectos sobre la toxicidad para la reproducción. En animales juveniles y prenatales expuestos a quinolonas se han observado efectos sobre el cartílago inmaduro, por consiguiente, no puede excluirse que el fármaco cause daño al cartílago articular en el organismo inmaduro humano o en el feto (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso del ciprofloxacino durante el embarazo.

Lactancia

El ciprofloxacino se excreta por la leche materna. Debido al posible riesgo de lesión articular, no debe emplearse ciprofloxacino durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debido a sus efectos neurológicos, ciprofloxacino puede afectar al tiempo de reacción. Por lo tanto, la capacidad para conducir o utilizar máquinas puede estar alterada.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas al fármaco notificadas con mayor frecuencia son náuseas y diarrea.

A continuación, se enumeran las reacciones adversas al fármaco derivadas de los ensayos clínicos y la vigilancia post-comercialización con ciprofloxacino (tratamiento por vía oral, intravenosa y secuencial), clasificadas por categorías de frecuencia. El análisis de las frecuencias tiene en cuenta los datos tanto de la administración oral como intravenosa de ciprofloxacino.

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuentes > 1/100 a < 1/10	Poco frecuentes > 1/1.000 a < 1/100	Raras > 1/10.000 a < 1/ 1.000	Muy raras < 1 / 10.000	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones		Sobreinfecciones micóticas	Colitis asociada a antibióticos (muy rara vez, con posible resultado de muerte) (ver sección 4.4)

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuentes > 1/100 a < 1/10	Poco frecuentes > 1/1.000 a < 1/100	Raras > 1/10.000 a < 1/ 1.000	Muy raras < 1 / 10.000	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Trastornos musculoesquelético s y del tejido conjuntivo		Dolor musculoesquelético (por ej. Dolor extremo, dolor de espalda, dolor de pecho) Artralgia	Mialgia Artritis Aumento del tono muscular y calambres	Debilidad muscular Tendinitis Rotura de tendones (predominanteme nte del tendón de Aquiles) (ver sección 4.4) Exacerbación de los síntomas de miastenia grave (ver sección 4.4)	Pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG)
Trastornos renales y urinarios		Trastorno renal	Insuficiencia renal Hematuria Cristaluria (ver sección 4.4) Nefritis tubulointersticial
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Astenia Fiebre	Edema Sudoración (hiperhidrosis)
Exploraciones complementarias		Aumento de fosfatasa alcalina en sangre	Aumento de la amilasa		IIN aumentado (en pacientes en tratamiento con antogonistas de la vitamina K)

Población pediátrica

La incidencia de artropatía, mencionada más arriba, se refiere a la información recogida en estudios realizados con adultos. En los niños se ha descrito que la artropatía se produce con frecuencia (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

Se ha descrito un caso de sobredosis con 12 g que produjo síntomas leves de toxicidad. Se ha descrito un caso de sobredosis aguda con 16 g que causó insuficiencia renal aguda.

Los síntomas de sobredosis consisten en: mareos, temblores, cefalea, cansancio, crisis convulsivas, alucinaciones, confusión, molestias abdominales, insuficiencia renal y hepática así como cristaluria y hematuria. Se ha notificado casos de toxicidad renal reversible.

Aparte de las medidas de urgencia habituales, p.ej. vaciado gástrico seguido de administración de carbón activado, se recomienda monitorizar la función renal, incluyendo, si es preciso, el pH y la acidez urinaria, a fin de evitar la cristaluria. Teóricamente, los antiácidos que contienen calcio o magnesio pueden reducir la absorción de ciprofloxacino en casos de sobredosis. Sólo se elimina una pequeña cantidad de ciprofloxacino con hemodiálisis o por diálisis peritoneal (< 10%).

En caso de sobredosis, debe instaurarse tratamiento sintomático. Debe realizarse una monitorización del ECG debido a la posibilidad de prolongación del intervalo QT.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fluoroquinolonas, código ATC: J01MA02.

Mecanismo de acción:

Como agente antibacteriano perteneciente al grupo de las fluoroquinolonas, la acción bactericida de ciprofloxacino se debe a la inhibición tanto de la topoisomerasa de tipo II (ADN-girasa) como de la topoisomerasa de tipo IV, necesarias para la replicación, la trascripción, la reparación y la recombinación del ADN bacteriano.

Relación PK/PD:

La eficacia depende principalmente de la relación entre la concentración máxima en suero (Cmax) y la concentración mínima inhibitoria (CMI) de ciprofloxacino para un patógeno bacteriano y la relación entre el área bajo la curva (AUC) y la CMI.

Mecanismo de resistencia:

La resistencia in-vitro frente a ciprofloxacino se adquiere por medio de un proceso por etapas, mediante mutaciones en los lugares diana de la ADN girasa y la topoisomerasa IV. El grado de resistencia cruzada entre ciprofloxacino y otras fluoroquinolonas es variable. Puede que las mutaciones únicas no produzcan resistencia clínica, pero por lo general, las mutaciones múltiples sí producen resistencia clínica a todos los principios activos de la clase.

La impermeabilidad y/o la resistencia por un mecanismo de bombeo de eflujo del principio activo pueden tener un efecto variable en la sensibilidad a las fluoroquinolonas, las cuales dependen de las propiedades fisicoquímicas de cada principio activo dentro de la clase y de la afinidad de los sistemas de transporte por cada principio activo. Todos los mecanismos de resistencia in-vitro suelen observarse en las cepas clínicas. Los mecanismos de resistencia que desactivan otros antibióticos, como las barreras de penetración (frecuentes en Pseudomonas aeruginosa) y los mecanismos de eflujo pueden afectar a la sensibilidad al ciprofloxacino. Se ha notificado una resistencia mediada por plásmidos, codificada por genes qnr.

Espectro de acción antibacteriana:

Los puntos de corte separan las cepas sensibles de las cepas con sensibilidad intermedia y a éstas de las cepas resistentes:

Recomendaciones EUCAST

Microorganismo	Sensible	Resistente
Enterobacteria	S < 0.5 mg/L	R > 1 mg/L
Pseudomonas	S < 0.5 mg/L	R > 1 mg/L
Acinetobacter	S < 1 mg/L	R > 1 mg/L
Staphylococcus spp.1	S < 1 mg/L	R > 1 mg/L
Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis	S < 0.5 mg/L	R > 0.5 mg/L
Neisseria gonorrhoeae	S < 0.03 mg/L	R > 0.06 mg/L
Neisseria meningitidis	S < 0.03 mg/L	R > 0.06 mg/L
Puntos de corte no relacionados con la especie1	S < 0.5 mg/L	R > 1 mg/L

¹ Staphylococcus spp. - Los puntos de corte de ciprofloxacino en relación con el tratamiento a dosis altas.

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La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo en ciertas especies, por este motivo es importante tener información local sobre la resistencia, en especial cuando se tratan infecciones graves. Cuando la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad del fármaco sea dudosa, al menos en algunos tipos de infecciones, se debe solicitar la opinión de un experto según sea necesario.

Clasificación de las especies relevantes de acuerdo a la sensibilidad a ciprofloxacino (para las especies Streptococcus, ver sección 4.4).

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Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium acnes

MICROORGANISMOS CON RESISTENCIA INTRINSECA

Microorganismos aerobios grampositivos Actinomyces Enteroccus faecium Listeria monocytogenes Microorganismos aerobios gramnegativos Stenotrophomonas maltophilia Microorganismos anaerobios Excepto los Listados arriba.

Otros microorganismos Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealitycum

* Se ha demostrado la eficacia clínica en cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas.

- Tasa de resistencia > 50 % en uno o más países de la UE.

$): Sensibilidad intermedia natural en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos.

1) : Los estudios se han realizado en animales infectados experimentalmente por

inhalación de esporas de Bacillus anthracis; estos estudios revelan que el tratamiento con antibióticos, iniciado poco después de la exposición, evita la aparición de la enfermedad si el tratamiento se aplica hasta la disminución del número de esporas en el organismo por debajo de la dosis infecciosa. El uso recomendado en humanos se basa principalmente en la sensibilidad in-vitro y en datos de experimentación en animales conjuntamente con datos en humanos limitados. Un tratamiento con ciprofloxacino oral administrado en adultos con una dosis de 500 mg dos veces al día durante dos meses, se considera igual de eficaz.

En lo que respecta al tratamiento del carbunco, se debe remitir al médico a cargo del tratamiento, los documentos de consenso nacional o internacional.

2) : S. aureus resistente a la meticilina expresan muy comúnmente co-resistencias a las

fluoroquinolonas. El índice de resistencia a la meticilina es de aproximadamente del 20 al 50% en todas las especies de estafilococos y normalmente es mayor en aislados nosocomios.

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Biotransformación

Se han notificado concentraciones bajas de cuatro metabolitos que se identificaron como: desetilenciprofloxacino (M1), sulfociprofloxacino (M2), oxociprofloxacino (M3) y formilciprofloxacino (M4). Los metabolitos muestran una actividad antimicrobiana in-vitro pero en menor grado que el compuesto original.

Se sabe que ciprofloxacino puede ser un inhibidor moderado de las iso-enzimas del CYP 450 1A2.

Eliminación

Ciprofloxacino se excreta ampliamente y sin modificar por vía renal y, en menor grado, por vía fecal. En sujetos con la función renal normal la semivida de eliminación del suero es de aproximadamente 4 - 7 horas.

Excreción de ciprofloxacino (% de la dosis)
	Administración oral
	Orina	Heces
Ciprofloxacino	44,7	25,0
Metabolitos (M1 - M4)	11,3	7,5

El aclaramiento renal es de 180 - 300 mL/kg/h y el aclaramiento total corporal es de 480 - 600 mL/kg/h. Ciprofloxacino se somete tanto a filtración glomerular como a secreción tubular. Trastornos graves de la función renal dan lugar a un aumento de las semividas de ciprofloxacino de hasta 12 horas.

El aclaramiento no renal de ciprofloxacino se debe principalmente a la secreción transintestinal y al metabolismo. El 1% de la dosis se excreta por vía biliar. Ciprofloxacino está presente en la bilis en concentraciones altas.

Población pediátrica

Los datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos son limitados.

En un ensayo en niños, la Cmax y el AUC no dependieron de la edad (a partir de un año). No se observó ningún incremento considerable de la Cmax y del AUC con la administración de varias dosis (10 mg/kg, tres veces al día).

En 10 niños con sepsis grave, la C_max fue de 6,1 mg/L (intervalo 4,6 - 8,3 mg/L) después de una perfusión intravenosa durante una hora de 10 mg/kg en niños menores de un año de edad en comparación con 7,2 mg/L (intervalo 4,7 - 11,8 mg/L) en los niños de uno a cinco años de edad. Los valores del AUC fueron 17,4 mg*h/l (intervalo 11,8 - 32,0 mg*h/l) y de 16,5 mg*h/l (intervalo 11,0 - 23,8 mg*h/l) en los grupos de edad correspondientes.

Estos valores están dentro del intervalo descrito en los adultos, a dosis terapéuticas. A partir de un análisis farmacocinético poblacional en pacientes pediátricos con diversas infecciones, la semivida media prevista en los niños es aproximadamente de 4 a 5 horas, y la biodisponibilidad de la suspensión oral varía entre el 50 y el 80%.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción.

Como ocurre con otras quinolonas, ciprofloxacino es fototóxico en animales a niveles de exposición clínicamente relevantes. En estudios in-vitro y en estudios en animales, los datos sobre fotomutagenicidad y fotocarcinogenicidad muestran un débil efecto fotomutagénico o fototumorogénico de ciprofloxacino. Este efecto fue comparable al de otros inhibidores de la girasa.

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Tolerabilidad articular:

Como se ha documentado con otros inhibidores de la girasa, ciprofloxacino puede producir daño del cartílago articular durante la fase de crecimiento en animales inmaduros. La magnitud de la lesión cartilaginosa varía según la edad, la especie y la dosis; el daño puede reducirse liberando las articulaciones del peso. Los estudios en animales maduros (rata, perro) no revelaron indicios de lesiones en los cartílagos. En un estudio de perros beagle jóvenes, ciprofloxacino causó cambios articulares a dosis terapéuticas tras dos semanas de tratamiento, que seguían observándose al cabo de cinco meses.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

-    Celulosa microcristalina

-    Glicolato sódico de almidón de patata (tipo A)

-    Povidona (K30)

-    Sílice coloidal anhidra

-    Estearato de magnesio

Película de recubrimiento:

-    Hipromelosa

-    Macrogol 400

-    Dióxido de titanio (E-171)

6.2    Incompatibilidades

No aplica

6.3    Período de validez

4 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister PVC-PVdC/Aluminio acondicionados en un envase de cartón.

Tamaño de envase:

I Ciprofloxacino Amneal 250 mg y 750 mg: Envases con 6, 10, 12, 14, 16, 20, 28, 50, 100 y 120 comprimidos recubiertos con película.

I Ciprofloxacino Amneal 500 mg: Envases con 1, 6, 10, 12, 14, 16, 20, 28, 50, 100 y 120 comprimidos recubiertos con película.

Puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

No hay requerimientos especiales

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTBUODE SANIDAD, POUT1CA SOCIAL E IGUALDAD Ageflcaesparioaóe medrcamentosy productos sanéanos cftp

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Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson''s Quay 2- Dublin Irlanda

8    NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

72773

72774

72775

9    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24 Mayo 2011 Fecha de la última renovación:

10    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2013

1

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración oral de dosis únicas de 250 mg, 500 mg y 750 mg de ciprofloxacino comprimidos, ciprofloxacino se absorbe rápida y ampliamente, principalmente en el intestino delgado, y las concentraciones séricas máximas se alcanzan en 1-2 horas más tarde.

Las dosis únicas de 100 a 750 mg produjeron concentraciones séricas máximas dependientes de la dosis (C_max), entre 0,56 y 3,7 mg/L. Las concentraciones séricas aumentan proporcionalmente con la dosis de hasta 1000 mg.

La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 70 al 80%.

Se ha demostrado que una dosis de 500 mg por vía oral, administrada cada 12 horas, produce un área bajo la curva (AUC) de concentración sérica frente al tiempo equivalente a la producida por una perfusión intravenosa de 400 mg de ciprofloxacino administrada durante 60 minutos, cada 12 horas.

Distribución

La unión de ciprofloxacino a las proteínas es baja (20 al 30%). Ciprofloxacino está presente en el plasma, en gran medida, en una forma no ionizada, y en estado estacionario, tiene un volumen de distribución amplio, de 2 a 3 L/kg de peso corporal. Ciprofloxacino alcanza concentraciones altas en una variedad de tejidos, como el pulmón (líquido epitelial, macrófagos alveolares, tejido de biopsia), los senos paranasales, las lesiones inflamadas (líquido de ampollas de cantaridina) y las vías urinarias (orina, próstata, endometrio), en que se alcanzan concentraciones totales superiores a las concentraciones plasmáticas.