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FICHA TECNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ciprofloxacino Amneal 2 mg/ ml solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada presentación de ciprofloxacino 2 mg/ml perfusión contiene:

1 ml de solución para perfusión contiene 2 mg de ciprofloxacino en forma de 2,544 mg de lactato de ciprofloxacino. Ciprofloxacino 100 mg/ 50 ml, solución para perfusión

Cada vial de 50 ml contiene 100 mg ciprofloxacino, en forma de lactato de ciprofloxacino.

Excipientes: cada 50 ml contiene 7,7 mmol (177 mg) de sodio.

Ciprofloxacino 200 mg/ 100 ml, solución para perfusión

Cada frasco de 100 ml contiene 200 mg ciprofloxacino, en forma de lactato de ciprofloxacino.

Excipientes: cada 100 ml contiene 15,4 mmol (354 mg) de sodio.

Ciprofloxacino 400 mg/ 200 ml, solución para perfusión

Cada frasco de 200 ml contiene 400 mg ciprofloxacino, en forma de lactato de ciprofloxacino.

Excipientes: cada 200 ml contiene 30,8 mmol (708 mg) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión .

Solución transparente, de incolora a ligeramente amarilla.

El valor del pH de la solución para perfusión oscila de 3,90 a 4,50.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ciprofloxacino 2 mg/ml solución para perfusión está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones (ver secciones 4.4 y 5.1). Se debe prestar atención especial a la información disponible sobre resistencias al ciprofloxacino antes de comenzar la terapia.

Deben tenerse en cuenta las directrices oficiales referentes al uso adecuado de agentes antibacterianos.

Adultos

•    Infecciones de las vías respiratorias inferiores causado por bacterias Gram -negativas

-    exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

-    infecciones broncopulmonares en fibrosis quística o bronquiectasia

-    neumonía ;

•    Otitis media crónica supurativa

•    Exacerbaciones agudas de la sinusitis crónica especialmente la causada por bacterias Gram -negativas

•    Infecciones del tracto urinario

•    Epidídimo-orquitis incluyendo las causadas por Neisseria gonorrhoeae.

•    Enfermedad Inflamatoria Pélvica incluyendo las causadas por Neisseria gonorrhoeae.

Infecciones indicadas del tracto genital cuando se ha sabe o se sospecha que son debidas a Neisseria gonorrhoeae , es particularmente importante obtener información local sobre la prevalencia de las resistencias a ciprofloxacino y confirmar su susceptibilidad mediante pruebas de laboratorio.

•    Infecciones del tracto gastrointestinal (p. ej. la diarrea del viajero)

•    Infecciones intraabdominales

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•    Infecciones de la piel y tejidos blandos causado por bacterias Gram -negativas

•    Otitis externa maligna

•    Infecciones de huesos y articulaciones

•    Tratamiento de infecciones en pacientes neutropénicos

•    Profilaxis de infecciones en pacientes neutropénicos

•    Carbunco inhalado (profilaxis post-exposición, y tratamiento curativo)

Niños y adolescentes

•    Infecciones broncopulmonares en fibrosis quística causadas por Pseudomonas aeruginosa

•    Infecciones complicadas del tracto urinario y pielonefritis

•    Carbunco inhalado (profilaxis post-exposición, y tratamiento curativo)

Ciprofloxacino se puede usar también para tratar infecciones graves en niños y adolescentes cuando se considere necesario.

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de fibrosis quística y/o infecciones graves en niños y adolescentes (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Posología

La dosis se determina por la indicación, la gravedad y localización de la infección, la sensibilidad al ciprofloxacino de los organismos causantes, la función renal del paciente, y, en niños y adolescentes, el peso corporal.

La duración del tratamiento depende de la gravedad de la infección, y la respuesta clínica a los bacteriológicos.

Después del inicio de la terapia intravenosa, puede cambiarse a tratamiento oral con comprimidos o suspensión si existe indicación clínica a discrección del médico. El tratamiento IV debería continuarse por vía oral tan pronto como fuera posible.

En casos graves o si el paciente es incapaz de tomar los comprimidos (p.ej. pacientes con nutrición enteral), se recomienda empezar el tratamiento con ciprofloxacino intravenoso hasta que sea posible el cambio a administración oral.

El tratamiento de infecciones causadas por determinadas bacterias (p.ej. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter o Staphylococci) puede requerir mayores dosis de ciprofloxacino y la coadministración con otros agentes antibacterianos.

El tratamiento de ciertas infecciones (p.ej. Enfermedad Inflamatoria Pélvica, infecciones intraabdominales, infecciones en pacientes neutropénicos e infecciones osteoarticulares) pueden requerir la coadministración con otros agentes antibacterianos adecuados dependiendo de los patógenos implicados.

Adultos

Indicaciones		Dosis diaria en mg	Duración total del tratamiento (incluyendo cambio a tratamiento oral lo antes posible)
Infecciones de las vías respiratorias inferiores		de 400 mg dos veces al día a 400 mg tres veces al día a	de 7 a 14 días
Infecciones de las vías respiratorias superiores	Exacerbación aguda de la sinusitis crónica	de 400 mg dos veces al día a 400 mg tres veces al día a	de 7 a 14 días
	Otitis media supurativa crónica	de 400 mg dos veces al día a 400 mg tres veces al día a	de 7 a 14 días
	Otitis externa maligna	400 mg tres veces al día a	de 28 días a 3 meses
Infecciones del tracto urinario	Pielonefritis complicada y no complicada	de 400 mg dos veces al día a 400 mg tres veces al día a	de 7 a 21 días, puede prolongarse por más de 21 días en ciertas circunstancias (tales como abscesos)

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	Prostatitis	de 400 mg dos veces al día a 400 mg tres veces al día a	De 2 a 4 semanas (aguda)
Infecciones del tracto genital	Epidídimo-orquitis Enfermedad Inflamatoria Pélvica	de 400 mg dos veces al día a 400 mg tres veces al día a	Al menos 14 días
Infecciones intraabdominales y del tracto gastrointestinal	Diarrea causada por patógenos bacterianos incluyendo a Shigella spp. salvo Shigella dysenteriae tipo 1 y tratamiento empírico para la diarrea del viajero grave	400 mg dos veces al día	1 día
	Diarrea causada por Shigella dysenteriae tipo 1	400 mg dos veces al día	5 días
	Diarrea causada por Vibrio cholerae	400 mg dos veces al día	3 días
	Fiebre tifoidea	400 mg dos veces al día	7 días
	Infecciones intra-abdominales causadas por bacterias Gram-negativas	de 400 mg dos veces al día a 400 mg tres veces al día a	de 5 a 14 días
Infecciones de la piel y tejidos blandos		de 400 mg dos veces al día a 400 mg tres veces al día a	de 7 a 14 días
Infecciones de huesos y articulaciones		de 400 mg dos veces al día a 400 mg tres veces al día a	máximo de 3 meses
Tratamiento y profilaxis de infecciones en pacientes con neutropenia. Ciprofloxacino debe co-administrarse junto a agente/s antibacterianos apropiado/s de acuerdo a las recomendaciones oficiales		de 400 mg dos veces al día a 400 mg tres veces al día a	El tratamiento debe continuarse mientras dure la neutropenia
Profilaxis post-exposición al carbunco por inhalación y tratamiento curativo para quienes requieran tratamiento parenteral. La administración debe comenzar tan pronto se sospeche o confirme una exposición		400 mg dos veces al día	60 días desde la confirmación a la exposición de Bacillus anthracis

Niños y adolescentes

Indicaciones	Dosis diaria	Duración total del tratamiento (incluyendo
	en mg	cambio a tratamiento oral lo antes posible)
Fibrosis quística	10 mg/kg peso corporal tres veces al	de 10 a 14 días
	día con un máximo de 400 mg por
	dosis.

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Infecciones del tracto urinario complicadas y pielonefritis	de 6 mg/kg peso corporal tres veces al día a 10 mg/kg peso corporal tres veces al día con un máximo de 400 mg por dosis.	de 10 a 21 días
Tratamiento curativo post-exposición al carbunco por inhalación para quienes requieran tratamiento parenteral. La administración debe comenzar tan pronto se sospeche o confirme una exposición	de 10 mg/kg peso corporal dos veces al día a 15 mg/kg peso corporal dos veces al día con un máximo de 400 mg por dosis.	60 días desde la confirmación de la exposición a Bacillus anthracis
Otras infecciones graves	10 mg/kg peso corporal tres veces al día con un máximo de 400 mg por dosis.	De acuerdo al tipo de infección

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada deben recibir una dosis seleccionada de acuerdo a la gravedad de la infección y aclaramiento de creatinina del paciente.

Insuficiencia renal y hepática

Dosis inicial y de mantenimiento recomendada para los pacientes con insuficiencia renal:

Aclaramiento de Creatinina [mL/min/1.73 m2]	Creatinina Sérica[pmol/L]	Dosis Intravenosa [mg]
> 60	< 124	Ver Dosis habitual
30 - 60	124 a 168	200 - 400 mg cada 12 h
< 30	> 169	200 - 400 mg cada 24 h
Pacientes en hemodiálisis	> 169	200 - 400 mg cada 24 h (después de la diálisis)
Pacientes en diálisis peritoneal	> 169	200 - 400 mg cada 24 h

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

No se ha estudiado la dosificación en niños con insuficiencia renal y/o hepática.

Método de administración

Ciprofloxacino solución inyectable se debe comprobar visualmente antes de su uso. No se debe utilizar si está turbio. El ciprofloxacino debe ser administrado por infusión intravenosa. Para los niños, la duración de la infusión es de 60 minutos.

En pacientes adultos, el tiempo de infusión es de 60 minutos para 400 mg de ciprofloxacino 2 mg / ml solución para perfusión y 30 minutos para 200 mg de ciprofloxacino 2 mg / ml solución para perfusión. Una perfusión lenta en una vena grande minimizará la incomodidad del paciente y reducirá el riesgo de irritación venosa.

La solución para perfusión puede administrarse ya sea directamente o después de la mezcla con otras soluciones de perfusión compatibles (ver sección 6.2).

4.3. Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a ciprofloxacino, otras quinolonas ó a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

•    Administración concomitante de ciprofloxacino y tizanidina (ver sección 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones graves e infecciones mixtas con patógenos Gram-positivos y anaeróbicos

La monoterapia de ciprofloxacino no es adecuada para el tratamiento de las Infecciones graves e infecciones que puedan ser causadas por patógenos

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Gram-positivos o anaeróbicos.

En tales infecciones el ciprofloxacino debe coadministrarse con otros agentes antibaceterianos adecuados.

Infecciones de Estreptococos (incluyendo Streptococcus pneumoniae)

No se recomienda usar ciprofloxacino para el tratamiento de infecciones de estreptococos debido a eficacia inadecuada.

Infecciones del tracto genital

La Enfermedad Inflamatoria Pélvica y la Epidídimo-orquitis pueden estar causadas por Neisseria gonorrhoeae. Debe administrarse ciprofloxacino con otro agente antibacteriano adecuado a menos que se pueda excluir a Neisseria gonorrhoeae resistente a ciprofloxacino.Se debe reconsiderar el tratamiento si después de tres días no se consigue mejoría clínica.

Infecciones intraabdominales

Existen datos limitados sobre la eficacia del ciprofloxacino de en el tratamiento post-quirúrgico de las infecciones intraabdominales.

Diarrea del viajero

La elección de ciprofloxacino debe tener en cuenta la información sobre resistencia a ciprofloxacino en los patógenos relevantes en los países visitados. Infecciones de huesos y articulaciones

El ciprofloxacino debe usarse en combinación con otros agentes antimicrobianos dependiendo de los resultados de la documentación microbiológica. Carbunco inhalado

Su uso en humanos se basa en los datos de sensibilidad in vitro, en datos en animales de laboratorio, junto con datos humanos limitados. El médico debe referirse a las directrices de consenso nacionales y / o internacionales sobre el tratamiento del ántrax.

Niños y adolescentes

El uso de ciprofloxacino en niños y adolescentes debe seguir las recomendaciones oficiales. El tratamiento sólo debe iniciarlo un médico con experiencia en el tratamiento de fibrosis quística y/o infecciones graves en niños y adolescentes.

Se ha observado que ciprofloxacino causa artropatía de las articulaciones portantes en animales inmaduros. Los datos de seguridad obtenidos en un ensayo aleatorizado y doble ciego sobre el uso de ciprofloxacino en niños (ciprofloxacino: n = 335, edad media = 6,3 años; comparadores: n = 349, edad media = 6,2 años; intervalo de edad = 1 a 17 años) reveló una incidencia de sospecha de artropatía asociada al fármaco (discernida a partir de los signos y síntoma s relacionados con las articulaciones) en el día +42, del 7,2% y del 4,6%. Después de un año de seguimiento, la incidencia de artropatía relacionada con el fármaco fue del 9,0% y del 5,7%, respectivamente. El aumento de sospecha artropatía asociada al fármaco con el tiempo no fue estadísticamente significativo entre los grupos. Sólo debe iniciarse el tratamiento tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio/riesgo, debido a los posibles acontecimientos adversos relacionados con las articulaciones y tejidos circundantes.

Infecciones broncopulmonares en la _fibrosis quística

Los ensayos clínicos han incluido a niños y adolescentes de 5-17 años. La experiencia es más limitada en el tratamiento de niños entre 1 y 5 años de edad.

Infecciones urinarias complicadas y pielonefritis

Se debe estudiar e l tratamiento de las infecciones del tracto urinario con ciprofloxacino deben cuando no puedan ser utilizados otros tratamientos, y deberá basarse en los resultados de la documentación microbiológica.

Los ensayos clínicos han incluido a niños y adolescentes de 1-17 años.

Otras infecciones específicas graves

Otras infecciones graves en conformidad con las recomendaciones oficiales, o después de una cuidadosa evaluación beneficio-riesgo cuando otros tratamientos no se puedan utilizar, o después del fracaso del tratamiento convencional y cuando la documentación microbiológica pueda justificar el uso de ciprofloxacino.

El uso de ciprofloxacino para infecciones graves y específicas que no sean los mencionados anteriormente no ha sido evaluado en ensayos clínicos y la experiencia clínica es limitada. En consecuencia, se recomienda precaución al tratar a pacientes con estas infecciones.

Hipersensibilidad

En algunos casos pueden producirse reacciones de hipersensibilidad y reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia y reacciones anafilácticas después de una dosis única (ver sección 4.8) que pueden ser amenazantes para la vida. En caso de que esto ocurra, debe retirarse el ciprofloxacino y se requiere tratamiento médico adecuado.

Sistema musculoesquelético

Ciprofloxacino no deberá utilizarse por lo general en pacientes con antecedentes de trastornos en los tendones relacionados al tratamiento con quinolonas. No obstante, en casos muy raros, después de documentar microbiológicamente el agente causal y evaluar el balance riesgo / beneficio, puede prescribirse ciprofloxacino para estos pacientes para el tratamiento de ciertas infecciones graves, especialmente en el caso de fracaso de la terapia estándar o resistencia bacteriana, cuando los datos microbiológicos puedan justificar el uso de ciprofloxacino.

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Se pueden producir tendinitis y rotura de tendón (en particular del tendón de Aquiles), a veces bilaterales, con ciprofloxacino, tan pronto como en las primeras 48 horas de tratamiento. Se puede producir inflamación y rotura de tendón incluso varios meses después de interrumpir el tratamiento con ciprofloxacino. El riesgo de tendinopatía puede incrementarse en pacientes ancianos o en pacientes tratados concomitantemente con corticosteroides (ver sección 4.8).

Ante cualquier signo de tendinitis (por ejemplo, hinchazón dolorosa, inflamación), debe interrumpirse el tratamiento con ciprofloxacino. Se debe tener cuidado para mantener la extremidad afectada en reposo. Debe utilizarse el ciprofloxacino con precaución en pacientes con miastenia gravis (ver sección 4.8).

Fotosensibilidad

Ciprofloxacino puede producir reacciones de fotosensibilidad. Por tanto, se recomienda evitar exposiciones extensas a la luz solar directa o a la radiación UV durante el tratamiento con ciprofloxacino (ver sección 4.8).

Sistema nervioso central

Ciprofloxacino al igual que otras quinolonas son conocidas por desencadenar convulsiones o disminuir el umbral convulsivo. Se han notificado casos de estado epiléptico. Debe utilizarse el ciprofloxacino con precaución en pacientes con trastornos del SNC que pueden estar predispuestos a las convulsiones. Si se presentan convulsiones debe retirarse el ciprofloxacino (ver sección 4.8). Pueden producirse reacciones psiquiátricas, incluso después de la primera administración de ciprofloxacino. En casos raros, la depresión o la psicosis puede progresar a pensamientos/ideas suicidas culminando en intentos de suicidio o suicidio.. Si ocurren estos casos , debe interrumpirse el uso de ciprofloxacino.

Se han notificado casos de polineuropatía (basados en síntomas neurológicos tales como dolor, quemazón, alteraciones sensoriales o debilidad muscular, solos o en combinación) en pacientes tratados con ciprofloxacino. Ciprofloxacino debe interrumpirse en pacientes que experimentan síntomas de la neuropatía, incluyendo el dolor, quemazón, hormigueo, entumecimiento, y / o debilidad con el fin de prevenir el desarrollo de una enfermedad irreversible (ver sección 4.8).

Trastornos cardiacos

Se debe tener cuidado al usar las fluoroquinolonas, como ciprofloxacino, en pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, como por ejemplo:

-    síndrome de QT largo congénito

-    uso concomitante de fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QT (por ejemplo, antiarritmicos clase IA y III , antidepresivos tricíclicos, los macrólidos, antipsicóticos)

-    desequilibrio electrolítico sin corregir (por ejemplo, hipopotasemia, hipomagnesemia)

-    Enfermedad cardíaca (por ejemplo, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, bradicardia)

Los pacientes de edad avanzada y las mujeres pueden ser más sensibles a los medicamentos que prolonguen el intervalo QTc. Por lo tanto, se deben tomar precauciones al utilizar fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, en estas poblaciones.

(Véase la sección 4.2, pacientes de edad avanzada, sección 4.5, sección 4.8, sección 4.9).

Sistema gastrointestinal

La aparición de diarrea grave y persistente durante o después del tratamiento ( incluyendo varias semanas después del tratamiento ) puede indicar una colitis asociada a antibióticos ( que amenaza la vida con posible desenlace fatal ), que requieren tratamiento inmediato ( ver sección 4.8 ). En estos casos , debe interrumpirse inmediatamente el ciprofloxacino e iniciar una terapia apropiada . Los medicamentos antiperistálticos están contraindicados en esta situación.

Sistema Renal y Urinario

Se ha notificado c ristaluria relacionada con el uso de ciprofloxacino ( ver sección 4.8 ). Los pacientes que reciben ciprofloxacino deberán estar bien hidratados y hay que evitar excesiva alcalinidad en la orina.

Insuficiencia renal

Puesto que ciprofloxacino se excreta en gran parte inalterado por via renal se necesita un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal según se describe en la sección 4.2 para evitar un aumento en las reacciones adversas del fármaco debido a la acumulación de ciprofloxacino.

Sistema hepatobiliar

Los casos de necrosis hepática e insuficiencia hepática potencialmente mortal se han reportado con ciprofloxacino (ver sección 4.8). En el caso de los signos y síntomas de la enfermedad hepática (como la anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o sensibilidad en el abdomen), debe interrumpirse el tratamiento.

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

Se han comunicado reacciones hemolíticas con ciprofloxacino en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El ciprofloxacino se debe evitar en estos pacientes a menos que el beneficio potencial se considere superior a los posibles riesgos. En este caso, debe controlarse la posible aparición de hemólisis.

Resistencia

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Durante o después de un ciclo de tratamiento con ciprofloxacino se pueden aislar bacterias que muestran resistencia a la ciprofloxacino, con o sin sobreinfección clínicamente aparente. Puede haber un riesgo particular de selección de bacterias resistentes a ciprofloxacino durante periodos de tratamiento prolongados y el tratamiento de infecciones nosocomiales y / o infecciones causadas por Staphylococcus y especies de Pseudomonas.

Citocromo P450

Ciprofloxacino inhibe CYP1A2 y por lo tanto puede causar un aumento en la concentración sérica de las sustancias administradas concomitantemente que sean metabolizadas por esta enzima (por ejemplo, teofilina, clozapina, olanzapina, ropinirol, tizanidina, duloxetina). La administración concomitante de ciprofloxacino y tizanidina está contraindicada. Por lo tanto, los pacientes que toman estas sustancias de forma concomitante con ciprofloxacino deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos clínicos de sobredosis, y puede ser necesaria la determinación de las concentraciones séricas (por ejemplo, la teofilina) (ver sección 4.5).

Metotrexato

El uso concomitante de ciprofloxacino con metotrexato no está recomendado (ver sección 4.5).

Interacción con pruebas

La actividad in vitro de ciprofloxacino contra Mycobacterium tuberculosis, puede dar resultados falsos negativos en los resultados de ensayos bacteriológicos en muestras de pacientes que estuvieran tomando ciprofloxacino.

Reacción en el punto de inyección

Se ha informado de reacciones locales en la punción intravenosa con la administración de ciprofloxacino. Estas reacciones son más frecuentes si el tiempo de infusión es de 30 minutos o menos. Estas pueden aparecer como reacciones cutáneas locales, que desaparecen rápidamente al término de la infusión. La administración intravenosa subsecuente no está contraindicada a menos que las reacciones se repitan o empeoren.

Cantidad de sodio:

Este medicamento contiene 15,4 mmol (354 mg) de sodio por cada 100 ml de disolución para perfusión, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos en ciprofloxacino Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Ciprofloxacino, al igual que otras fluoroquinolonas debe utilizarse con precaución en los pacientes tratados con medicamentos de los que se sabe que prolongan el intervalo QT (p.ej. antiarrítmicos de clases IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos, antipsicóticos). (Ver sección 4.4).

Probenecid

Probenecid inhibe la excreción renal de ciprofloxacino. La coadministración de ambos resulta en un incremento de la concentración plasmática de ciprofloxacino.

Metoclopramida

Metoclopramida acelera la absorción de ciprofloxacino (oral) lo que conduce a que se alcancen las concentraciones plasmáticas máximas en menor tiempo. No se ha observado ningún efecto en la biodisponibilidad de ciprofloxacino.

Omeprazol

La administración concomitante de medicamentos que contengan ciprofloxacino y omeprazol produce una ligera disminución de la Cmax y del AUC de ciprofloxacino.

Efectos de ciprofloxacino en otros medicamentos Tizanidina

La tizanidina no debe administrarse junto con ciprofloxacino (ver sección 4.3). En un estudio clínico con sujetos sanos, se observó un aumento en la concentración sérica de tizanidina (aumento de la Cmax: 7 veces, rango: de 4 a 21 veces, aumento de las AUC: 10 veces, rango: de 6 a 24 veces) cuando se administra concomitantemente con ciprofloxacino. El aumento de la concentración sérica de tizanidina se asocia a un efecto hipotensor y sedante potenciado.

Metotrexato

El transporte tubular de metotrexato puede ser inhibido por la administración concomitante de ciprofloxacino, que podría dar lugar a niveles plasmáticos elevados de metotrexato y un mayor riesgo de reacciones tóxicas asociadas al metotrexato. El uso concomitante no se recomienda (ver sección 4.4).

Teofilina

La administración concomitante de ciprofloxacino y teofilina puede causar un aumento indeseable en la concentración sérica de teofilina. Esto

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puede dar lugar a efectos secundarios inducidos por la teofilina, que rara vez puede ser potencialmente mortal o mortal. Durante la combinación, las concentraciones séricas de teofilina deben ser controlados y la dosis de teofilina reduce según sea necesario (ver sección 4.4).

Otros derivados de xantinas

Durante la administración simultanea de ciprofloxacino y cafeína ó pentoxifilina (oxopentifilina), se notificó un aumento de las concentraciones séricas de estos derivados xánticos.

Fenitoina

La administración simultanea de ciprofloxatino y fenitoina puede aumentar o disminuir los niveles plasmáticos de fenitoina, por lo que se recomienda la monitorización de los niveles del medicamento.

Ciclosporina

Se observó un aumento pasajero en la concentración de creatinina sérica cuando se administran simultáneamente medicamentos que contienen ciprofloxacino y ciclosporina. Por lo tanto, es necesario controlar las concentraciones de creatinina sérica en estos pacientes frecuentemente (dos veces a la semana)

Antagonistas de la vitamina K

La administración simultánea de ciprofloxacino con un antagonista de la vitamina K puede aumentar sus efectos anticoagulantes. El riesgo puede variar con la infección subyacente, la edad y estado general del paciente de modo que la contribución de ciprofloxacino para el aumento en el INR (razón normalizada internacional) es difícil de evaluar. Se debe vigilar el INR con frecuencia durante y poco después de la coadministración de ciprofloxacino con un antagonista de la vitamina K (p.ej., warfarina, acenocumarol, fenprocumona o fluindiona).

Glibenclamida

En casos concretos la administración conjunta de medicamentos conteniendo ciprofloxacino y glibenclamida puede intensificar la acción de glibenclamida (hipoglucemia).

Duloxetina

Se demostró en estudios clínicos que el uso concomitante de duloxetina con inhibidores fuertes del isoenzima 1A2 CYP450 como fluvoxamina, puede producir un aumento del AUC y Cmax de duloxetina. Aunque no se dispone de datos clínicos sobre una posible interacción con ciprofloxacino, se pueden esperar efectos similares cuando se administran de manera concomitante (ver sección 4.4).

Ropinirol

Se mostró en un estudio clínico que el uso concomitante de ropinirol con ciprofloxacino, un inhibidor moderado de la isoenzima 1A2 del citocromo P450, se traduce en un aumento de la Cmax y el AUC de ropinirol en un 60% y 84%, respectivamente. Se recomienda monitorizar los efectos secundarios relacionados con ropinirol y ajustar la dosis según el caso, durante y poco después de la co-administración con ciprofloxacino (ver sección 4.4).

Lidocaína

Se ha visto en sujetos sanos que el uso concomitante de medicamentos conteniendo lidocaína con ciprofloxacino, un inhibidor del isoenzima 1A2 CYP450, reduce el aclaramiento de la lidocaína intravenosa en un 22%. Aunque el tratamiento con lidocaína fue bien tolerado, puede aparecer una posible interacción con ciprofloxacino asociado con efectos adversos cuando se administra concomitantemente.

Clozapina

Tras la administración concomitante de ciprofloxacino 250 mg con clozapina durante 7 días, las concentraciones séricas de clozapina y de N-desmetilclozapina se incrementaron en un 29% y 31%, respectivamente. Vigilancia clínica y el ajuste adecuado de la dosis de clozapina durante y poco después de la co-administración con ciprofloxacino (ver sección 4.4).

Sildenafilo

La Cmax y AUC de sildenafilo aumentaron aproximadamente el doble en sujetos sanos después de una dosis oral de 50 mg administrada concomitantemente con 500 mg de ciprofloxacino. Por lo tanto, se debe tener cuidado a la hora de prescribir ciprofloxacino concomitantemente con sildenafilo teniendo en cuenta los riesgos y beneficios.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos disponibles sobre la administración de ciprofloxacino a mujeres embarazadas no indican malformaciones ni toxicidad feto/neonatal del ciprofloxacino. No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales.

En animales jóvenes y prenatales expuestos a quinolonas, se han observado efectos sobre el cartílago inmaduro, por lo que no puede excluirse que cause daño al cartílago articular en el feto/organismo inmaduro humano (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de ciprofloxacino durante el embarazo.

Lactancia

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El ciprofloxacino se excreta por la leche materna. Debido al posible riesgo de daño articular, ciprofloxacino está contraindicado durante la lactancia.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debido a sus efectos neurológicos, ciprofloxatino puede afectar al tiempo de reacción. Por consiguiente, puede mermar la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8.    Reacciones adversas

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) más frecuentes son náusea, diarrea, vómitos, valor aumentado de las transaminasas transitoriamente, erupción cutánea, y reacciones en el sitio de inyección o perfusión.

Las RAM derivadas de estudios clínicos de la vigilancia post-comercialización con irpofloxacino (oral, intravenoso, y terapia secuencial) ordenados por categorías de frecuencia, se listan abajo. Los análisis de frecuencia tienen en cuenta datos tanto de la administración oral como intravenosa.

Grupo Sistémico	Frecuentes > 1/100 a < 1/10	Poco frecuentes > 1/1.000 a < 1/100	Raras > 1/10.000 a < 1/ 1.000	Muy raras < 1 / 10.000	frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones		Sobreinfecciones por hongos	Colitis asociada a antibióticos (muy raramente con posible muerte) (ver sección 4.4)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		eosinofilia	leucopenia, anemia, neutropenia, leucocitosis, trombocitopenia, trombocitemia	anemia hemolítica, agranulocitosis pancitopenia (amanazante para la vida),depresión de la medula ósea (amenazante para la vida)
Trastornos del sistema inmunológico			Reacción alérgica, edema alérgico/ angioedema	reacción anafiláctica, choque anafiláctico (amenazante para la vida) , reacciones del tipo de la enfermedad del suero.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia	Hiperglucemia
Trastornos psiquiátricos		Actividad psicomotora/agitación	Confusión y desorientación, reacción de ansiedad, sueños anormales depresión (culminando potencialmente en pensamientos/ideas suicidas o intentos de suicidio y consumación de suicidio (ver sección 4.4)alucinaciones	reacciones psicóticas (culminando potencialmente en pensamientos/ideas suicidas o intentos de suicidio y consumación de suicidio (ver sección 4.4)
Trastornos del sistema nervioso		Dolor de cabeza, mareo, trastornos del sueño, trastornos del gusto	Parestesia, disestesia, hipoestesia temblor, convulsiones (incluido estado epiléptico ver sección 4.4), vértigo	Migraña Coordinación alterada Alteración en el modo de andar trastornos del nervio olfativo hipertensión intracraneal	Neuropatía periférica (ver sección 4.4)
Trastornos oculares			trastornos visuales (p. ej. diplopia	Distorsión de los colores
Trastornos del oído			tinnitus, pérdida de

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y del laberinto			audición/insuficiencia auditiva.
Trastornos cardiacos			Taquicardia		arritmia ventricular y torsades de pointes*, intervalo QT prolongado en el ECG (ver sección 4.4 y 4.9)
Trastornos vasculares			vasodilatación hipotensión síncope	Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			Disnea (incluyendo condición asmática)
Trastornos gastrointestinales	nauseas, diarrea.	vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia, flatulencia.		pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares		Aumento de transaminasas aumento de bilirubina	Insuficiencia hepatica ictericia colestatica hepatitis	necrosis hepatica (muy raramente resulta en fallo de la función hepática amenazante para la vida) (ver sección 4.4).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Erupción cutánea, prurito, urticaria.	Reacciones de fotosensibilidad (ver sección 4.4)	Petequia, eritema nodoso, eritema multiforme síndrome de Stevens-Johnson (potencialmente amenazante para la vida), necrolisis epidérmica tóxica(potencialmente amenazante para la vida).	Pustulosis exantematica aguda generalizada (PEAG)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Dolor musculoesquelético (p.ej., dolor en las extremidades dolor de espalda, dolor de pecho) artralgia	mialgia artritis, aumento del tono muscular y calambres	Debilidad muscular, Tendinitis, rotura de tendón (en particular en el tendón de Aquiles) (ver sección 4.4), exacerbación de los síntomas de miastenia gravis (ver sección 4.4).
Trastornos renales y urinarios		Insuficiencia renal	fallo renal, hematuria, cristaluria (ver sección 4.4), nefritis tubulointersticial
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	reacciones en el lugar de la inyección y perfusión(sólo administración intravenosa).	Astenia, fiebre	Edema, sudoración (hiperhidrosis)
Exploraciones complementarias		incremento de los niveles de fosfatasa alcalina en sangre.	Incremento de la amilasa		Aumento de la razón normalizada internacional (en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K)

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*Comunicado predominantemente en pacientes con factores de riesgo para prolongación QT.

Las siguientes reacciónes indesables tienen una categoría de mayor frecuencia en los subgrupos de pacientes que reciben tratamiento intravenoso o secuencial (de intravenoso a oral).

Frecuentes	Vómito, Incremento Transitorio de transaminasas, Erupción
Poco frecuentes	Trombocitopenia, Trombocitemia, Confusion y desorientación, alucinaciones, Par- / dis- estesia, Convulsiones, Vértigo, Trastornos Visuales, Pérdida auditiva, Taquicardia, Vasodilatación, Hipotensión, Insuficiencia Hepática Transitoria, Ictericia Colestática, Fallo Renal, Edema
Raras	Pancitopenia, Depresión de la médula ósea, Choque Anafiláctico, Reacciones Psicóticas, Migraña, Desórdenes del nervio Olfatorio, insuficiencia auditiva , Vasculitis, Pancreatitis, necrosis de hígado, Petequias, Rotura de Tendón

Población pediátrica

La incidencia de artropatía, mencionada anteriormente se refiere a los datos recogidos en estudios realizados en adultos. En niños, se notifican casos de artropatía frecuentemente (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9. Sobredosis

Se ha descrito un caso de sobredosis con 12 g que produjo síntomas leves de toxicidad. Se ha descrito un caso de sobredosis aguda con 16 g que produjo fallo renal agudo.

Los síntomas de sobredosis consisten en mareos, temblores, cefaleas, cansancio, crisis convulsivas, alucinaciones, confusión, molestias abdominales, anomalías hepáticas y renales, cristaluria y hematuria. Se ha informado también de toxicidad renal reversible.

A parte de las medidas rutinarias de emergencias, p. ej. vaciado ventricular seguido de carbón activado, se recomienda monitorizar la función renal, incluyendo el pH urinario y acidificar, si es preciso, para evitar una cristaluria. Antiácidos que contengan calcio o magnesio pueden teóricamente reducir la absorción de ciprofloxacino en las sobredosis.

Sólo se elimina una pequeña cantidad de ciprofloxacino (< 10%) mediante hemodiálisis o por diálisis peritoneal.

En el caso de sobredosis se debe instaurar un tratamiento sintomático. Se debe vigilar el ECG debido a la posibilidad de prolongación del intervalo QT.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fluoroquinolonas bacterianas, código ATC: J01MA02.

Mecanismo de acción:

Como f luoroquinolona anti bacteriana, la actividad b actericida del ciprofloxacino resulta de la inhibición tanto de la topoisomerasa tipo II (DNA-girasa) como de la toposiomerasa IV, requeridas para la replicación, transcripción, reparación y recombinación del ADN bacteriano.

Relación PK/PD

La eficacia depende fundamentalmente de la relación entre la concentración sérica máxima y la concentración mínima inhibitoria (MCMI) del ciprofloxacino para un patógeno bacteriano y la relación entre el área bajo la curva (AUC) y el CMI.

Mecanismo de resistencia:

La resistencia al ciprofloxacino in vitro se adquiere por un proceso gradual a través de mutaciones en los genes diana de DNA girasa y toposiomerasa

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5füfi

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IV. El grado de resistencia cruzada entre ciprofloxacino y otras fluoroquinolonas es variable. Las mutaciones puntuales pueden no resultar en resistencia clínica, pero mutaciones múltiples generalmente resultan en resistencia clínica a muchas o todas las sustancias activas de la clase.

Los mecanismos de resistencia de impermeabilidad y / o de bomba de eflujo (expulsión transmembrana) de la sustancia activa pueden tener un efecto variable sobre la sensibilidad a las fluoroquinolonas, que depende de las propiedades físico-químicas de las sustancias activas diferentes dentro de la clase y la afinidad de los sistemas de transporte para cada sustancia activa. Todos los mecanismos de resistencia in-vitro se observan habitualmente en los aislados clínicos. Los mecanismos de resistencia que inactivan a otros antibióticos, tales como barreras de permeabilidad (común en Pseudomonas aeruginosa) y los mecanismos de eflujo puede afectar a la sensibilidad a ciprofloxacino.

Se ha informado de resistencia mediada por plásmidos codificada por genes qnr.

Espectro de actividad antibacteriana:

Los siguientes puntos de corte de ciprofloxacino para cepas de sensibilidad intermedia, de acuerdo con EUCAST:

RECOMENDACIONES EUCAST:

Microorganisms	Sensible	Resistente
Enterobacteria	S < 0.5 mg/L	R > 1 mg/L
Pseudomonas	S < 0.5 mg/L	R > 1 mg/L
Acinetobacter	S < 1 mg/L	R > 1 mg/L
Staphylococcus spp. 1	S < 1 mg/L	R > 1 mg/L
Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis	S < 0.5 mg/L	R > 0.5 mg/L
Neisseria gonorrhoeae	S < 0.03 mg/L	R > 0.06 mg/L
Neisseria meningitidis	S < 0.03 mg/L	R > 0.06 mg/L
Puntos de corte inespecíficos*	S < 0.5 mg/L	R > 1 mg/L

1 Staphylococcus spp. - puntos de corte de ciprofloxacino relacionados con un tratamiento a dosis alta.

* Los Puntos de corte inespecíficos* se han determinado principalmente basándose en datos PK-PD y son independientes de la distribución de CMI de microorganismos específicos. Son sólo para usarlos para microorganismos de los que no se ha dado un punto de corte específico, y no para microorganismos para los que no se recomienda la prueba de sensibbilidad.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies concretas y es importante disponer de información local sobre resistencias, en especial cuando se tratan infecciones graves. Cuando la prevalencia local de resistencia es tal que se cuestiona la utilidad del fármaco en al menos algunos tipos de infecciones, se debe solicitar la opinión de un experto según sea necesario.

Agrupaciones de acuerdo a la sensibilidad a ciprofloxacino de microorganismos relevantes (para Streptoccoccus spp ver la sección 4.4).

MICROORGANISMOS FRECUENTEMENTE SENSIBLES

Aeromonas spp.

Brucella spp.

Citrobacter koseri Francisella tularensis Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae* Legionella spp.

Moraxella catarrhalis* Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Salmonella spp. * Shigella spp. *

Vibrio spp.

Yersinia pestis

Anaerobios

Mobiluncus

Otros microorganismos Chlamydia trachomatis ($) Chlamydia pneumoniae ($) Mycoplasma hominis ($) Mycoplasma pneumoniae ($)

MICROORGANISMOS EN LOS QUE LA RESISTENCIA ADQUIRIDA PUEDE CONSTITUIR UN PROBLEMA

Aerobios Gram-positivos

Enterococcus faecalis ($) Staphylococcus spp. *(2)

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Una infusión de 60 minutos de ciprofloxacino 400 mg cada 8 horas es equivalente con respecto a las AUC a 750 mg régimen oral cada 12 horas.

Distribución :

La unión de ciprofloxacino a proteínas plásmaticas es baja (20 - 30%) . Ciprofloxacino está presente en el plasma en gran medida en una forma no-ionizado y tiene un gran volumen de distribución en el estado estacionario de 2-3 L / kg de peso corporal. Ciprofloxacino alcanza altas concentraciones en una variedad de tejidos como el pulmón (líquido epitelial, macrófagos alveolares, tejido de la biopsia), los senos nasales, lesiones inflamadas (líquido de ampollas cantáridas), y el tracto urogenital (orina, próstata, endometrio), donde se alcanzan concentraciones totales superiores a las concentraciones plasmáticas.

Metabolismo

Se ha informado de concentraciones bajas de cuatro metabolitos, los cuales fueron identificados como: desetilen-ciprofloxacino (M 1), sulfo-ciprofloxacino (m 2), oxo-ciprofloxacino (M3) y formil-ciprofloxacino (M 4). Los metabolitos muestran una actividad antimicrobiana in-vitro, pero en menor grado que el compuesto original.

Ciprofloxacino es conocido por ser un inhibidor moderado de las iso-enzimas CYP 450 1A2.

Eliminación:

Ciprofloxacino s e excreta ampliamente y sin modificar por vía renal y en menor grado por vía fecal.

Excreción del ciprofloxacino (% de la dosis)
	Administración Intravenosa
	Orina	Heces
Ciprofloxacino	61.5	15.2
Metabolitos (M1-M4)	9.5	2.6

El aclaramiento renal está entre 180-300 mL/kg/h y el aclaramiento total corporal está entre 480-600 mL/kg/h. Ciprofloxacino experimenta tanto filtración glomerurlar como secreción tubular. La insuficiencia renal grave conduce a semividas aumentadas de hasta 12h.

El acalramiento no renal de ciprofloxacino se debe fundamentalmente a secreción trans-intestinal activa y al metabolismo. Un 1% de la dosis se excreta vía biliar. El ciprofloxacino está presente a la bilis en altas concentraciones

Población pediátrica:

Los datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos son limitados.

En un estudio en niños, la C_max y el AUC no dependieron de la edad (a partir de un año de edad). No se observó un incremento notable de la C_max y del AUC tras la administración de dosis múltiples (10 mg/kg tres veces al día).

En 10 niños con sepsis grave menores de un año de edad, la C_max fue de 6,1 mg/L (intervalo 4,6 - 8,3 mg/L) tras una perfusión intravenosa durante una hora de 10 mg/kg ; y 7,2 mg/L (intervalo 4,7 - 11,8 mg/L) en los niños de entre uno a cinco años de edad. Los valores del AUC fueron 17,4 mg*h/l (intervalo 11,8 - 32,0 mg*h/l) y de 16,5 mg*h/l (intervalo 11,0 - 23,8 mg*h/l) en los respectivos grupos de edad.

Estos valores están dentro del intervalo descrito para adultos, a dosis terapéuticas. En base al análisis farmacocinético poblacional en pacientes pediátricos con diversas infecciones, la semivida media esperada en niños es de aproximadamente 4 a 5 horas, y la biodisponibilidad de la suspensión oral oscila entre el 50 y el 80%.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis única, toxicidad de dosis repetidas, potencial carcinogénico o toxicidad para la reproducción. Al igual que una serie de otras quinolonas, ciprofloxacino es fototóxico en animales a niveles de exposición relevantes clínicamente. Los datos sobre fotomutagenicidad / fotocarcinogenicidad muestran un débil efecto fotomutagénico o fototumorigénico de ciprofloxacino in vitro y en animales de experimentación. Este efecto fue comparable al de otros inhibidores de la girasa.

Tolerabilidad articular:

Igual que se ha informado sobre otros inhibidores de la girasa, ciprofloxacino puede producir daño a las articulaciones que soportan grandes pesos en animales inmaduros. La extensión del daño del cartílago varía según la edad, especie y la dosis; el daño puede reducirse descargando el peso de las articulaciones. Los estudios con animales maduros (rata, perro) no revelaron evidencia de las lesiones del cartílago. En un estudio de perros beagle jóvenes, ciprofloxacino causó cambios articulares a dosis terapéuticas tras dos semanas de tratamiento, que seguían observándose al cabo de cinco meses.

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MINISTBUODE SANIDAD, POUT1CA SOCIAL E IGUALDAD Agencia española óe median etilos y productos saruianos

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6 . DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Acido láctico Cloruro de sodio

Acido clorhídrico para ajustar el pH Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

No mezclar este medicamento con otros que no sean los mencionados en la sección 6.6

El producto no se debe mezclar con otros fármacos los cuales son inestables física o quimicamente al pH de 3,90 - 4,50.

6.3. Periodo de validez

3 años.

Una vez abierto:

Envase de dosis única. Una vez abierto utilizar inmediatamente.

Tras dilución:

Se ha demostrado estabilidad químico-física en uso durante 42 horas a 25°.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto deberá administrarse inmediatamente. Si no se administra de inmediato, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 24 horas a 2-8°C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. No refrigerar o congelar.

Conservar el vial/frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de almacenamiento después de la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Viales/frascos de vidrio limpio tipo II, con interior siliconizado, incoloro con un tapón gris de goma bromobutilo siliconozada, que contiene 50 ml, 100 ml o 200 ml de ciprofloxatino 2 mg/ml solución para perfusión.

Tamaño del envase: vial individual/ frasco en cartón unitario.

Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de su administración, la solución debe inspeccionarse visualmente por si existen párticulas o decololoración. La solución sólo debe utilizarse si es transparente y está libre de partículas.

Ciprofloxatino 2 mg/ml solución para perfusión diluido hasta 0,33 mg/ml ha mostrado ser compatible con solución de Ringer, solución de cloruro de sodio al 0,9%, soluciones de glucosa al 5% y 10%, y soluciones glucosa/salina y fructosa al 10%.

Para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local, inmediatamente después de su utilización.

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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Irlanda

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Ab r i l de 2013

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