Ficha técnica o resumen de las características del producto

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CILOXADEX 3 mg/ml + 1 mg/ml gotas óticas en suspensión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de suspensión contiene 3 mg de ciprofloxacino (como hidrocloruro) y 1 mg de dexametasona. Excipiente con efecto conocido:

1 ml de suspensión contiene 0,10 mg de cloruro de benzalconio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Gotas óticas en suspensión.

Suspensión uniforme de blanca a blanquecina (pH 4,3 - 4,8).

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Ciloxadex está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños (ver sección 4.2). Ver sección 5.1 para especies frecuentemente sensibles.

•    Otitis media aguda en pacientes con tubos de timpanostomía (AOMT)

•    Otitis externa aguda (AOE)

Debe tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Adultos y pacientes de edad avanzada

Instilar cuatro gotas en el oído(s) afectado(s) dos veces al día durante 7 días conforme a las distintas instrucciones de instilación para pacientes con otitis media aguda con tubos de timpanostomía y pacientes con otitis externa aguda.

En general, no se han observado diferencias en la seguridad y eficacia entre pacientes de edad avanzada y otros pacientes adultos.

Población pediátrica

Este medicamento ha demostrado ser seguro y efectivo en pacientes pediátricos de 6 meses de edad y mayores para el tratamiento de AOMT y para el tratamiento de AOE en pacientes de 1 año de edad y mayores. (Ver sección 4.4 para el uso en niños menores de 6 meses para AOMT y en niños menores de 1 año para AOE). Ciloxadex se puede utilizar a la misma dosis que en adultos (ver sección 5.2).

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Pacientes con insuficiencia hepática y renal

Una insuficiencia renal o hepática (leve a moderada) no altera las propiedades farmacocinéticas del ciprofloxacino o de la dexametasona tras administración sistémica.

Tras administración ótica de las gotas óticas Ciloxadex se pueden observar ligeros incrementos en las concentraciones plasmáticas de ciprofloxacino y dexametasona en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave. Sin embargo, dado que la exposición sistémica a ciprofloxacino o dexametasona es baja tras la administración ótica, cualquier incremento en las concentraciones sistémicas a consecuencia de la disfunción hepática o renal seguirá situándose bastante por debajo de las concentraciones en plasma bien toleradas en niños y adultos tras la administración de las dosis recomendadas por vía oral o intravenosa.

No es necesario ajustar la dosis de este medicamento en pacientes con disfunción renal o hepática.

Forma de administración Únicamente por vía ótica.

Indique a los pacientes que deben agitar bien el frasco antes de usarlo. Se debe sujetar el frasco entre las manos durante varios minutos para calentar la suspensión a fin de evitar los mareos que puede producir la instilación de una suspensión fría. El paciente debe recostarse con el oído afectado hacia arriba y, posteriormente, se procederá a instilar las gotas a la vez que se tira ligeramente de la oreja varias veces. Para los pacientes con otitis media aguda con tubos de timpanostomía, es necesario bombear el trago 5 veces, presionándolo, para facilitar la penetración de la gotas en el oído medio. Se debe mantener esta posición durante 5 minutos a fin de facilitar la penetración de las gotas en el oído.

Repetir, en caso necesario, en el otro oído.

Para evitar la contaminación de la punta del cuentagotas y limitar así los riesgos bacterianos, se debe tener la precaución de no tocar el pabellón auditivo ni el canal del oído externo y las áreas circundantes, u otras superficies con la punta del cuentagotas del frasco. Mantener el frasco bien cerrado cuando no se utiliza. Conserve el envase hasta que se haya completado el tratamiento.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a ciprofloxacino, a otras quinolonas, a dexametasona o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones óticas fúngicas y víricas (incluyendo varicela, herpes simplex).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Este medicamento se administra únicamente por vía ótica, no es de uso oftálmico, ni inhalado o inyectado.

Si la otorrea persiste tras realizar el tratamiento completo, o si se producen dos o más episodios de otorrea en el plazo de seis meses, se recomienda realizar una evaluación adicional para descartar una afección subyacente como un colesteatoma, un cuerpo extraño o un tumor.

Al igual que sucede con otros medicamentos antibacterianos, el uso prolongado de este medicamento puede llevar a un sobrecrecimiento de organismos no sensibles, incluyendo cepas bacterianas, levaduras y hongos. Si se produce una sobreinfección, se debe interrumpir el uso y se iniciará el tratamiento pertinente. Si persisten algunos signos y síntomas tras una semana de tratamiento, es recomendable realizar una evaluación adicional para valorar de nuevo la enfermedad y el tratamiento.

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Se han notificado reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas) graves y en ocasiones mortales, algunas después de la primera dosis, en pacientes que reciben quinolonas sistémicas. Algunas reacciones fueron acompañadas por colapso cardiovascular, pérdida de consciencia, angioedema (incluyendo edema laríngeo, faríngeo o facial), obstrucción de las vías respiratorias, disnea, urticaria y picor. Deberá interrumpirse el tratamiento con la aparición, por primera vez, de una erupción cutánea o de algún otro signo de hipersensibilidad. Las reacciones de hipersensibilidad agudas graves pueden requerir tratamiento de urgencia inmediato. Debe administrarse oxígeno y despejar las vías respiratorias cuando esté clínicamente indicado. Durante el tratamiento sistémico con fluoroquinolonas, incluyendo ciprofloxacino, puede aparecer inflamación y rotura de tendones, especialmente en pacientes de edad avanzada y en aquellos tratados concomitantemente con corticosteroides. Por lo tanto, se deberá suspender el tratamiento con Ciloxadex cuando aparezca el primer signo de inflamación de tendones.

Los corticosteroides pueden reducir la resistencia a las infecciones bacterianas, víricas o fungicas favoreciendo su establecimiento y enmascarando los signos clínicos de infección e impidiendo el reconocimiento de la falta de efectividad del antibiótico, o suprimiendo las reacciones de hipersensibilidad a las sustancias del medicamento.

Este medicamento puede ser irritante y provocar reacciones en la piel porque contiene cloruro de benzalconio.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Ciloxadex en niños menores de 6 meses para la otitis media aguda en pacientes con tubos de timpanostomía y para la otitis externa aguda en niños menores de 1 año. En circunstancias excepcionales, se podría utilizar el tratamiento con Ciloxadex en esta subpoblación de niños después de una cuidadosa evaluación de la relación beneficio-riesgo por el médico prescriptor, teniendo en cuenta que, aunque no hay problemas de seguridad conocidos o diferencias en el proceso de la enfermedad que imposibiliten el uso en estos niños, no existe suficiente experiencia clínica en estos subgrupos específicos de población pediátrica.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

Tras administración ótica en pacientes pediátricos con tubos de timpanostomía patentes, se observaron concentraciones plasmáticas bajas de ciprofloxacino (>0,50 ng/ml en solo 4 de 25 pacientes) y de dexametasona (>0,05 ng/ml en 14 de 24 pacientes) 6 horas después de la dosis. Se concluye que las interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes fármaco-fármaco de ciprofloxacino o dexametasona a través de la unión de proteínas, o que impliquen el metabolismo de P450 junto con medicamentos concomitantes, son poco probables para ambos compuestos tras administración ótica.

Sin embargo, se ha demostrado que la administración sistémica de algunas quinolonas potencia los efectos de los anticoagulantes orales, warfarina y sus derivados, y está vinculada con las elevaciones transitorias de la creatinina sérica en pacientes que reciben ciclosporina de forma concomitante.

Se ha observado que la administración por vía oral de ciprofloxacino inhibe las isoenzimas CYP1A2 y CYP3A4 del citocromo P450 y altera el metabolismo de los compuestos de metilxantina (cafeína, teofilina). Tras administración ótica de Ciloxadex, las concentraciones plasmáticas de ciprofloxacino son bajas, y es poco probable que la interacción entre el metabolismo de P450 y los medicamentos concomitantes provoque cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de los compuestos de metilxantina.

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4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Dado que no se han realizado estudios de reproducción en animales ni estudios bien controlados o adecuados en mujeres embarazadas con la combinación de ciprofloxacino y dexametasona, no se debe utilizar Ciloxadex durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario y solo si el posible beneficio justifica el riesgo potencial para el feto (ver sección 5.3).

Lactancia

Tras administración oral, ciprofloxacino y corticosteroides, como clase, aparecen en la leche. Se desconoce si la administración tópica en humanos podría dar lugar a una absorción sistémica suficiente como para que se hallen cantidades detectables en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Se recomienda precaución si se administra este medicamento durante el periodo de lactancia.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre el efecto de Ciloxadex en relación a la fertilidad en humanos (ver sección 5.3). Estudios tópico dérmicos en animales han mostrado efectos sobre los órganos reproductores masculinos tras el uso prolongado de dexametasona a dosis elevadas. Estudios de reproducción realizados en ratas y ratones con dosis hasta seis veces superiores a la dosis oral diaria en humanos no mostraron ninguna evidencia de deterioro de la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Ciloxadex sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En 5 estudios clínicos con 976 pacientes, se administró Ciloxadex dos veces al día. En ellos se incluyeron 439 pacientes con otitis media aguda con tubos de timpanostomía que participaron en 3 estudios clínicos y 537 pacientes con otitis externa aguda que tomaron parte en 2 estudios clínicos. No se notificaron reacciones adversas graves sistémicas u óticas en relación con Ciloxadex en ninguno de los estudios clínicos. En ensayos clínicos, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron dolor de oído y molestia en el oído, que ocurrieron aproximadamente entre el 1% y el 1,5% de los pacientes.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas que se enumeran en la tabla siguiente, se observaron en estudios clínicos o con la experiencia postcomercialización. Se ordenaron en función de la clasificación por órganos y sistemas y se clasificaron de acuerdo con el criterio siguiente: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clasificación por órganos y sistemas	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Poco frecuentes: candidiasis
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuencia no conocida: hipersensibilidad

Trastornos del sistema nervioso	Poco frecuentes: parestesia (cosquilleo en los oídos), llanto Raras: mareo, cefalea
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuentes: dolor de oídos Poco frecuentes: otorrea, congestión del oído, molestia en el oído, prurito en el oído, infección ótica micótica Raras: hipoacusia, acúfenos, residuo de medicamento presente Frecuencia no conocida: hinchazón del pabellón auditivo
Trastornos vasculares	Poco frecuentes: rubefacción
Trastornos gastrointestinales	Poco frecuentes: vómitos, disgeusia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes: exfoliación de la piel Raras: erupción eritematosa
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuentes: oclusión de un dispositivo médico (obstrucción tubo de timpanostomía), irritabilidad, fatiga

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las reacciones adversas que se notificaron con mayor frecuencia en los 439 pacientes con otitis media aguda con tubos de timpanostomía fueron: dolor de oídos (2,5%), molestia en el oído (2,5%) y disgeusia (caracterizada por sabor inusual del medicamento) (1,1%). De estas reacciones, sólo 1 paciente abandonó el tratamiento a consecuencia de molestia en el oído.

La reacción adversa notificada con mayor frecuencia en los 537 pacientes con otitis externa aguda fue prurito en el oído (1,5%). Ningún paciente abandonó el tratamiento a consecuencia del prurito en el oído.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves y en ocasiones mortales (anafilácticas), algunas tras la administración de la primera dosis, en pacientes que recibían tratamiento con quinolonas sistémicas. Algunas reacciones fueron acompañadas por colapso cardiovascular, pérdida del conocimiento, angioedema (incluyendo edema laríngeo, faríngeo o facial), obstrucción de las vías respiratorias, disnea, urticaria y picor.

Se han desarrollado infecciones secundarias después de utilizar asociaciones que contienen corticosteroides o antimicrobianos.

En pacientes que recibían fluoroquinolonas sistémicas se han notificado roturas de tendones del hombro, mano o Aquiles entre otros, que requirieron la reparación quirúrgica o provocaron una incapacidad prolongada. Los estudios y la experiencia postcomercialización con fluoroquinolonas sistémicas indican que el riesgo de estas roturas puede verse aumentado en pacientes que reciben corticosteroides, en especial, en pacientes de edad avanzada y en tendones sometidos a gran tensión, incluyendo el tendón de Aquiles. Hasta la fecha, los datos clínicos y de postcomercialización no han demostrado que exista una relación clara entre la administración ótica de ciprofloxacino y estas reacciones adversas del tejido conectivo y musculoesquelético.

Población pediátrica

Ciloxadex ha demostrado ser seguro en pacientes pediátricos de 6 meses de edad y mayores para el tratamiento de AOMT y para el tratamiento de AOE en 1 año de edad y mayores. Se espera que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en pacientes pediátricos sean las mismas que en adultos.

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Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

La capacidad limitada de retención de productos óticos en el canal auditivo hace que la sobredosis por vía ototópica sea prácticamente descartable. Sin embargo, una ingestión oral de Ciloxadex que provoque sobredosis o un tratamiento ótico a largo plazo, pueden producir una supresión del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA). A pesar de que el descenso de la velocidad de crecimiento de los pacientes pediátricos y/o la supresión de las concentraciones plasmáticas de cortisol puede ser más pronunciada tras una sobredosis considerable o un tratamiento prolongado (p. ej. varios meses) con Ciloxadex, es de esperar que el efecto sea transitorio (de días a semanas) y fácilmente reversible, sin secuelas a largo plazo.

El tratamiento de una sobredosis aguda es generalmente de mantenimiento y sistémico. Inicialmente puede incluir, emesis y lavado gástrico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Clasificación ATC:

Grupo farmacoterapéutico: OTOLÓGICOS, Corticosteroides y antiinfecciosos en combinación.

Código ATC: S02CA06

Mecanismo de acción:

Estas gotas óticas contienen una fluoroquinolona, ciprofloxacino, como fármaco antimicrobiano. La acción bactericida de ciprofloxacino se produce como resultado de la inhibición de la topoisomerasa tipo II (ADN-girasa) y la topoisomerasa IV, que son necesarias para la recombinación, reparación, transcripción y replicación del ADN bacteriano.

El mecanismo de acción de la dexametasona, un corticosteroide, no está del todo claro. Sin embargo, se sabe que los corticosteroides se unen a los receptores en el citoplasma, se transloca al núcleo, con la posterior unión con los elementos de respuesta a los corticosteroides situados en los genes de respuesta a los corticosteroides. Se sabe que los corticosteroides aumentan la transcripción de las proteínas antiinflamatorias así como inhiben la expresión de varios genes inflamatorios. La dexametasona presenta una actividad antiinflamatoria aproximadamente 25 veces superior a la de la hidrocortisona.

Mecanismo de resistencia:

Se puede alcanzar la resistencia in vitro al ciprofloxacino a través de un proceso escalonado consistente en la mutación del lugar diana tanto del ADN girasa como de la topoisomerasa IV. El grado de resistencia cruzada que se genera entre el ciprofloxacino y otras fluoroquinolonas varía. Las mutaciones sencillas pueden no derivar en resistencia clínica, pero las mutaciones múltiples provocan, por lo general, una resistencia clínica a muchas o a todas las sustancias activas de la clase.

La impermeabilidad y/o los mecanismos de resistencia de la bomba de expulsión de la sustancia activa pueden ocasionar un efecto dispar sobre la sensibilidad a las fluoroquinolonas, efecto que depende de las propiedades fisicoquímicas de las distintas sustancias activas dentro de la clase y de la afinidad de los

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sistemas de transporte para cada sustancia activa. En los aislados clínicos se observan con frecuencia todos los mecanismos de resistencia in vitro. La sensibilidad al ciprofloxacino se puede ver afectada por los mecanismos de resistencia que inactivan otros antibióticos como alteración de la permeabilidad (frecuentes en Pseudomonas aeruginosa) y mecanismos de expulsión. Se ha notificado resistencia mediada por plásmidos codificada por genes qnr.

Puntos de corte:

• Actualmente, los puntos de corte, concentración mínima inhibitoria (CMI), establecidos por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), tienen en cuenta las concentraciones del fármaco alcanzables sistémicamente tras la administración oral o intravenosa del antibiótico. Estos puntos de corte de Sensibilidad/Resistencia (S/R en mg/l) se aplican en las prácticas de laboratorio diarias para predecir la eficacia clínica. Sin embargo, cuando se utiliza ciprofloxacino por administración ototópica, se podrían alcanzar concentraciones más elevadas en el oído y la actividad del fármaco podría verse influida por las características fisioquímicas del punto de administración. Los puntos de corte establecidos por el EUCAST no son adecuados para un antibiótico tópico, pero las recomendaciones siguientes son coherentes para un uso generalizado.

Puntos de corte S/R recomendados por EUCAST para ciprofloxacino		(versión 2.0-2012.01.01)
Microorganismos	Sensible (S)	Resistente (R)
Staphylococcus spp.	S <1 mg/l	R >1 mg/l
Streptococcus pneumoniae	S <0,12 mg/l	R >2 mg/l
Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis	S <0,5 mg/l	R >0,5 mg/l
Pseudomonas aeruginosa	S <0,5 mg/l	R >1 mg/l

• En determinadas especies, la prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo, es aconsejable disponer de información local sobre las resistencias, en especial, cuando se trata de infecciones graves. Cuando la prevalencia local de resistencia sea tal que se cuestiona la utilidad del fármaco en algunos tipos de infecciones debe buscarse asesoramiento de expertos.

Otitis externa aguda (AOE)

Especies frecuentemente sensibles

Microorganismos gram positivos aerobios:

Staphylococcus aureus (sensible a la meticilina)

Microorganismos gram negativos aerobios:

Pseudomonas aeruginosa

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La información anterior está basada en estudios de vigilancia microbiológica que se han llevado a cabo en diversos centros de Europa y en los datos obtenidos en los estudios clínicos de Canadá y Estados Unidos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Ciprofloxacino

Absorción

Los niveles plasmáticos de ciprofloxacino en pacientes pediátricos humanos son muy bajos tras administración de dosis óticas de Ciloxadex 3 mg/ml + 1 mg/ml gotas óticas en suspensión. Después de administrar 4 gotas en cada oído (equivalente a una dosis total de ciprofloxacino de 0,84 mg), se alcanzaron las concentraciones máximas de ciprofloxacino (C_máx) en una hora y su valor oscilaba entre menos de 0,50 ng/ml hasta 3,45 ng/ml con una C_máx media de 1,33 ng/ml. Después de la C_máx, se elimina el ciprofloxacino del plasma con una semivida de aproximadamente 3 horas, similar a la de sujetos adultos tras administración de dosis orales.

Distribución

Los estudios de distribución en tejidos de animales muestran que el ciprofloxacino se distribuye a todos los órganos y tejidos principales. Las mayores concentraciones se encuentran, por lo general, en el hígado y los riñones. En el cerebro, grasa y huesos las concentraciones son bajas. El incremento de la dosis provoca un aumento proporcional de las concentraciones en los tejidos. La distribución y eliminación de la radioactividad es similar tras una única dosis y tras dosis repetidas. Ciprofloxacino no está extensamente unido a las proteínas en plasma. En ratas y monos, el porcentaje unido se sitúa aproximadamente entre el 20 y el 40% y es constante en un intervalo de concentración de 0,02 a

2,0 ug/ml.

Ciprofloxacino se distribuye a la leche de ratas lactantes. La radioactividad en la leche se asocia principalmente con el medicamento de origen sin alterar. En ratas preñadas a las que se les administró ¹⁴ C-ciprofloxacino, la radioactividad se distribuye al feto pero en niveles inferiores a los observados en el plasma materno.

Biotransformación

El metabolismo del ciprofloxacino es similar en ratas, monos y humanos. Ciprofloxacino no se metaboliza extensamente y se elimina principalmente como medicamento sin alterar en la orina. El metabolismo genera metabolitos con una actividad microbiológica significativamente menor que el medicamento de origen. En estudios in vitro con microsomas hepáticos de humanos y de ratas, el ciprofloxacino inhibe la biotransformación mediante las familias CYP1A y CYP3A del P450. Se han observado interacciones entre medicamentos en algunos fármacos específicos tras la coadministración con ciprofloxacino por vía tanto intravenosa como oral. Algunas de estas interacciones se han asociado con la capacidad del ciprofloxacino para inhibir la biotransformación mediada por las isoenzimas CYP1A y CYP3A del P450.

Eliminación

Ciprofloxacino se excreta por la orina, las heces y la bilis. En ratas, tras una dosis intravenosa, el 51% se recupera en la orina y el 47% se recupera en las heces. En monos y humanos, la principal vía de eliminación es la excreción por la orina. No hay indicios de circulación enterohepática significativa en ratas.

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Población pediátrica

Tras una dosis única bilateral de 4 gotas por oído (8 gotas por administración) de Ciloxadex en 25 pacientes pediátricos, la C_máx plasmática promedio de ciprofloxacino fue 1,33 ± 0,96 ng/ml. A partir de ese punto, las concentraciones de ciprofloxacino disminuyeron y no fueron cuantificables (<0,50 ng/ml) en 21 pacientes 6 horas después de la administración de la dosis, lo que indica una exposición sistémica baja. La C_máx promedio de ciprofloxacino (1,33 ng/ml) fue unas 570 veces inferior a la C_máx promedio de 760 ng/ml notificada en sujetos adultos tras una dosis oral terapéutica de 250 mg de ciprofloxacino. La semivida (t_J/2) promedio de ciprofloxacino fue aproximadamente 3 horas y fue similar a la que se notificó en sujetos adultos tras administración oral. La exposición sistémica a ciprofloxacino que se observó en estudios clínicos tras administración ótica de Ciloxadex, representa el máximo en pacientes pediátricos con AOMT dada la presencia de tubos de timpanostomía patentes sin otorrea. Se espera que la exposición sistémica a ciprofloxacino en pacientes con AOE tras administración ótica de Ciloxadex no sea tan elevada como la observada en algunos pacientes pediátricos con tubos de timpanostomía, debido a la reducida biodisponibilidad de los fármacos tópicos a través de una membrana timpánica intacta.

Dexametasona

Absorción

Los niveles plasmáticos de dexametasona en pacientes pediátricos humanos son muy bajos tras administración de dosis óticas de Ciloxadex 3 mg/ml + 1 mg/ml gotas óticas en suspensión. Después de administrar 4 gotas en cada oído (equivalente a una dosis total de dexametasona de 0,28 mg), se alcanzaron las concentraciones máximas de dexametasona (C_máx) en una hora con una C_máx media de 0,09 ng/ml. Después de la C_máx, se elimina la dexametasona del plasma con una semivida de aproximadamente 4 horas, similar a la de sujetos adultos tras administración de dosis orales.

Distribución

El volumen promedio de distribución que se ha notificado en el ser humano es de 0,576 a 1,15 l/kg. En animales, los corticosteroides, como clase, se distribuyen a los músculos, hígado, piel, intestinos y riñones. En ratas preñadas, aunque la dexametasona atraviesa la placenta, los niveles plasmáticos del feto son inferiores a los niveles de la madre. La dexametasona también se distribuye a la leche materna, pero en pequeña cantidad. La unión con la albúmina en suero es aproximadamente del 77% al 84%.

Biotransformación

La principal vía de eliminación de la dexametasona es por el metabolismo hepático. En el ser humano, aproximadamente el 60% de la dosis se encuentra en la orina en forma de 6-(beta)-hidroxidexametasona, aunque también se ha identificado el 6-(beta)-hidroxi-20-dihidrodexametasone como un metabolito urinario significativo. La dexametasona de origen no se encuentra en la orina. La principal isoenzima de P450, responsable de la biotransformación de la dexametasona, es CYP3A4. El aclaramiento de la dexametasona en humanos es de 0,111 a 0,225 l/h/kg. La semivida de eliminación es de unas 3 a 4,7 horas en el ser humano. El metabolismo de la dexametasona se ve inducido por antiepilépticos e inhibido por la isoniazida y el potente inhibidor de CYP3A4 del P450, itraconazol.

Población pediátrica

Tras una dosis única bilateral de 4 gotas por oído (8 gotas por administración) de Ciloxadex en 24 pacientes pediátricos, la C_máx plasmática promedio de la dexametasona fue 0,90 ± 1,04 ng/ml. A partir de ese punto, las concentraciones de dexametasona disminuyeron y no fueron cuantificables (<0,05 ng/ml) en 10 pacientes 6 horas después de la administración de la dosis, lo que indica una exposición sistémica baja. La C_máx. promedio de la dexametasona (0,90 ng/ml) fue unas 8,8 veces inferior a la C_máx de 7,9 ng/ml notificada en sujetos adultos tras una dosis oral de 0,5 mg de

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dexametasona. La semivida (ti/₂) promedio de la dexametasona fue aproximadamente 4 horas y fue similar a la que se notificó en sujetos adultos tras la administración oral. La exposición sistémica a dexametasona que se observó en estudios clínicos tras administración ótica de Ciloxadex representa el máximo en pacientes pediátricos con AOMT dada la presencia de tubos de timpanostomía patentes sin otorrea. Se espera que la exposición sistémica a dexametasona en pacientes con AOE tras administración ótica de Ciloxadex no sea tan elevada como la observada en algunos pacientes pediátricos con tubos de timpanostomía, debido a la reducida biodisponibilidad de los fármacos tópicos a través de una membrana timpánica intacta.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas.

No hay evidencia de que la administración ótica de Ciloxadex provoque efecto alguno sobre las articulaciones que soportan el peso del cuerpo, a pesar de que se ha observado que la administración oral de algunas quinolonas provoca artropatía en animales inmaduros.

Las cobayas a las que se les administró la dosis en el oído medio de Ciloxadex durante un mes, no mostraron cambios funcionales ni estructurales relacionados con el medicamento en las células ciliadas de la cóclea ni lesiones en los huesecillos.

Potencial mutagénico y carcinogénico

Los datos disponibles de las pruebas de toxicología genética con ciprofloxacino y dexametasona no mostraron evidencias de la existencia de un potencial mutagénico biológicamente relevante con la aplicación ótica de Ciloxadex gotas óticas en suspensión.

No se han realizado estudios a largo plazo de Ciloxadex gotas óticas en suspensión para evaluar el potencial carcinogénico.

Toxicidad para la reproducción

Estudios dérmicos en animales han mostrado efectos sobre los órganos sexuales masculinos tras el uso a largo plazo de dexametasona a dosis muy superiores a las resultantes del uso de Ciloxadex gotas óticas en suspensión. Se han realizado estudios de reproducción en ratas y ratones con dosis hasta seis veces la dosis oral normal diaria en humanos que no mostraron evidencias de deterioro de la fertilidad ni lesiones fetales provocadas por ciprofloxacino.

Tras administración intravenosa con dosis de hasta 20 mg/kg, no se produjo toxicidad materna en conejos ni se observó embriotoxicidad o teratogenicidad. Los corticosteroides son, por lo general, teratogénicos en animales de laboratorio cuando se administran de forma sistemática a niveles de dosificación relativamente bajos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de benzalconio Hidroxietilcelulosa Acetato de sodio trihidrato Ácido acético Cloruro de sodio Edetato de disodio

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Tiloxapol Ácido bórico

Ácido clorhídrico / hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Agua purificada

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

2 años

Después de la primera apertura: 4 semanas

6.4    Precauciones especiales de conservación

No congelar. Conservar el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frasco de 5 ml de LDPE con drop-tainer y cierre con tapón de polipropileno que contiene 5 ml de suspensión.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del producto no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ALCON CUSÍ, S.A.

C/ Camil Fabra, 58

08320 El Masnou - Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

76.453

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre de 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

04/Febrero/2015

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MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es parí oía óe mescamemos y productos sanitarios