CIBADREX 10 mg / 12,5 mg comprimidos CIBADREX 20 mg / 25 mg comprimidos

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cibadrex® 10 mg / 12,5 mg comprimidos recubiertos Cibadrex® 20 mg / 25 mg comprimidos recubiertos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Cibadrex 10 mg / 12,5 mg contiene 10 mg de benazepril (DOE) hidrocloruro y 12,5 mg de hidroclorotiazida (DOE).

Cada comprimido de Cibadrex 20 mg / 25 mg contiene 20 mg de benazepril (DOE) hidrocloruro y 25 mg de hidroclorotiazida (DOE).

Para la lista de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cibadrex 10 mg / 12,5 mg: comprimidos recubiertos de color rosa.

Cibadrex 20 mg / 25 mg: comprimidos recubiertos de    color rojo.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial cuando la respuesta terapéutica a la monoterapia no ha sido satisfactoria

4.2    Posología y forma de administración

En pacientes que no respondan suficientemente a la monoterapia con un inhibidor de la ECA, se puede lograr una reducción de la presión más significativa mediante el cambio de tratamiento a Cibadrex. Para los pacientes que habían estado tomando Cibacen® 10 mg ó 20 mg una vez al día, la posología correspondiente al cambio de tratamiento será de un comprimido de Cibadrex 10 mg / 12,5 mg ó un comprimido de Cibadrex 20 mg / 25 mg, una vez al día.

En pacientes que no respondan suficientemente a hidroclorotiazida (25 ó 50 mg, una vez al día) o a otro diurético tiazídico, la posología recomendada es de un comprimido de Cibadrex 10 mg / 12,5 mg una vez al día. El tratamiento con diurético deberá ser interrumpido por lo menos tres días antes del inicio del tratamiento con Cibadrex. Los pacientes deberán ser adecuadamente controlados.

Aquellos pacientes cuya presión arterial esté controlada con la combinación libre de benazepril más hidroclorotiazida, podrán pasar a la posología de Cibadrex que contenga la misma cantidad de benazepril.

Frecuencia de administración

Si después de 3-4 semanas de tratamiento con 1 comprimido de Cibadrex 10 mg / 12,5 mg, una vez al día, la presión arterial no se ha controlado, se pasará a un comprimido de Cibadrex 20 mg / 25 mg una vez al día. Si tras un período similar todavía no se ha controlado la presión, o en pacientes con presión arterial grave o difícil de controlar, se administrará Cibadrex 20 mg / 25

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mg, dos veces al día y si aún no se logra controlar la presión, se asociará otro antihipertensor. No se recomienda asociar otro diurético.

Uso en pacientes con alteración de la función renal

En pacientes con un aclaramiento de creatinina > 30 ml/min. (creatinina sérica < 3 mg/dL o 265 pmol/L) se recomienda la dosis usual de Cibadrex, valorada en función de la respuesta clínica.

Cuando se precise terapia diurética en pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min.) se asociará preferentemente benazepril a un diurético de asa en lugar de un diurético tiazídico. Por consiguiente, no se recomienda la administración de Cibadrex en pacientes con insuficiencia renal severa (Ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Uso en pacientes de edad avanzada

En los ensayos clínicos no se observaron diferencias en la eficacia o en la seguridad entre los pacientes de edad avanzada tratados con Cibadrex y pacientes más jóvenes.

La dosis deberá determinarse cuidadosamente en pacientes de edad avanzada (Ver en sección 5.2 “Propiedades farmacocinéticas” de la hidroclorotiazida) y/o con insuficiencia renal ligera (aclaramiento de creatinina 30-60 mL/min.).

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños

4.3.    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad conocida a benazepril, a las tiazidas o a cualquiera de los componentes de la especialidad.

-    Hipersensibilidad a cualquier otro inhibidor de la ECA, o a otros derivados de sulfonamidas.

-    Antecedentes de edema angioneurótico asociados con otros inhibidores de la ECA.

-    Anuria, insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) o hepática graves.

-    Hipokalemia refractaria, hiponatremia e hiperuricemia sintomática.

-    Embarazo (Ver sección 4.6 “Embarazo y lactancia”).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones anafilactoides o relacionadas

Los pacientes tratados con inhibidores de la ECA (incluido benazepril) pueden experimentar diversas reacciones adversas, algunas de ellas graves, probablemente debido a que los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina afectan al metabolismo de eicosanoides y polipéptidos, inclusive la bradiquinina endógena.

Hipersensibilidad/Edema angioneurótico

Se han descrito casos de edema angioneurótico en cara, extremidades, labios, lengua, glotis y laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido el benazepril. Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos se retirará Cibadrex inmediatamente y se someterá al enfermo a una observación cuidadosa y al tratamiento adecuado hasta que desaparezcan completamente los signos y síntomas. Cuando la inflamación se produce solamente en cara y labios, el paciente normalmente mejora sin tratamiento o con antihistamínicos.

Un angioedema asociado a edema laríngeo puede ser fatal. Si están afectados lengua, glotis o laringe con posibilidad de obstrucción de las vías respiratorias, se instaurará sin demora una

terapéutica apropiada, p. ejsolución de adrenalina al 1:1000 (0,3-0,5 mL) por vía subcutánea y/o se tomarán medidas para asegurar una apertura de las vías respiratorias.

Se ha observado que la incidencia de edema angioneurótico durante la terapia con inhibidores de la ECA es superior en pacientes de raza negra de origen africano que en pacientes de raza no negra.

Lupus eritematoso sistémico

En pacientes bajo tratamiento con tiazidas, pueden darse reacciones de hipersensibilidad con o sin historia de alergia o asma bronquial. Se han descrito casos de exacerbación o activación de lupus eritematoso con los diuréticos tiazídicos.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a himenópteros

Dos pacientes sometidos a tratamiento de desensibilización con veneno de himenópteros (veneno de aguijón de avispa) mientras recibían inhibidores de la ECA sufrieron reacciones anafilactoides muy graves. Estas reacciones desaparecieron con la interrupción temporal de los inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante diálisis o aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo mientras recibían tratamiento con un inhibidor de la ECA. También se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad con absorción de sulfato de dextrano. En estos pacientes se debe considerar el empleo de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de agente antihipertensivo.

Hipotensión sintomática

Como con otros inhibidores de la ECA, en casos raros se ha observado hipotensión sintomática, típicamente en personas con depleción salina o de volumen como consecuencia de un tratamiento prolongado con diuréticos, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos. La depleción de volumen y/o salina debe ser corregida antes de iniciar el tratamiento con Cibadrex.

En pacientes que reciban concomitantemente tratamiento con otros antihipertensivos, Cibadrex deberá ser administrado con precaución. El componente tiazídico de Cibadrex puede potenciar la acción de otros fármacos antihipertensivos. Si se produce hipotensión, el paciente se colocará en posición supina y si es necesario se le administrará solución salina fisiológica i.v. El tratamiento con Cibadrex puede continuarse cuando la presión sanguínea y el volumen circulatorio hayan vuelto a sus valores normales.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave, el tratamiento con un inhibidor de la ECA puede provocar una hipotensión excesiva, que puede estar asociada con oliguria y/o azotermia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda. En estos pacientes, el tratamiento deberá iniciarse bajo vigilancia médica: deberán ser vigilados estrechamente durante las dos primeras semanas de tratamiento y cuando se aumente la dosis de benazepril o de diurético.

Alteración de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min), es necesario ajustar la dosis inicial de Cibadrex en función del aclaramiento de creatinina del paciente y posteriormente en función de la respuesta del paciente al tratamiento, ya que las tiazidas pueden acelerar la aparición de azotermia y los efectos de dosis repetidas pueden ser acumulativos.

Cuando el sistema renina-angiotensina es inhibido por el benazepril, pueden producirse cambios en la función renal en pacientes susceptibles.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave en los que la función renal dependa de la actividad del sistema renina-angiotensina, el tratamiento con inhibidores de la ECA (incluido el benazepril) puede estar asociado con oliguria y/o azotermia progresiva, y (raramente) insuficiencia renal aguda. En un estudio reducido en pacientes hipertensos con estenosis de la arteria renal en un riñón o estenosis de la arteria renal bilateral, el tratamiento con benazepril se asoció a incrementos del nitrógeno ureico en sangre (BUN) y de la creatinina sérica. Estos aumentos fueron reversibles cuando se interrumpió el tratamiento con benazepril o diurético, o de ambos. Si estos pacientes son tratados con Cibadrex, deberá monitorizarse la función renal durante las primeras semanas de tratamiento y después, a intervalos regulares.

Algunos pacientes hipertensos sin aparente enfermedad vascular renal pre-existente desarrollaron una elevación de los niveles de BUN y de la creatinina sérica (normalmente poco elevados y pasajeros), especialmente en pacientes tratados con benazepril asociado con diurético. En tales casos puede ser precisa una reducción de la dosis de Cibadrex o una suspensión del tratamiento.

La evaluación del paciente hipertenso incluirá siempre la valoración de la función renal (Ver secciones 4.3 “Contraindicaciones” y 4.2 “Posología y forma de administración”).

Agranulocitosis/neutropenia

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han comunicado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia y depresión de la médula ósea; estos efectos ocurren más frecuentemente en pacientes con disfunción renal, especialmente si además presentan enfermedad del colágeno con afectación vascular, como el lupus eritematoso sistémico o escleroderma. Se considerará el control periódico del recuento leucocitario en los pacientes con enfermedad del colágeno con afectación vascular especialmente si ésta está asociada con una disfunción renal.

Alteración de la función hepática

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han descrito en raras ocasiones hepatitis predominantemente colestática y casos aislados de fallo hepático agudo, algunos de ellos fatales.

El mecanismo no está explicado. Los pacientes tratados con inhibidores de la ECA que desarrollen ictericia o elevación marcada de las enzimas hepáticas deberán interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la ECA y someterse a vigilancia médica.

Cibadrex deberá administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, dado que los cambios menores en el equilibrio de fluidos y electrolitos pueden dar lugar a un coma hepático.

Cambios en los electrolitos séricos

En raras ocasiones se ha observado una elevación de los niveles de potasio sérico durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluido benazepril. El tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado con hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Estas alteraciones han dado lugar, en ocasiones, a uno o más de los siguientes síntomas; sequedad de boca, sed, debilidad, somnolencia, inquietud, dolor o calambres musculares, debilidad muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y náuseas. La hipokalemia puede asimismo sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón frente a los efectos tóxicos de los digitálicos. El riesgo de hipokalemia es superior en pacientes con cirrosis hepática, pacientes con diuresis rápida, pacientes en los que la ingestión de electrolitos sea inadecuada, pacientes que reciban concomitantemente tratamiento con corticosteroides o ACTH. Por consiguiente, con la finalidad

de detectar alteraciones en el balance electrolítico, deberán llevarse a cabo determinaciones de los electrolitos séricos al inicio del tratamiento y periódicamente.

El tratamiento con sales potásicas o con diuréticos ahorradores de potasio deberá evitarse en pacientes que reciban un inhibidor de la ECA y un diurético tiazídico, incluido el Cibadrex, a no ser que se considere necesario (Ver sección 4.5 “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

Las tiazidas disminuyen la excreción del calcio. En algunos pacientes sometidos a un tratamiento a largo plazo con tiazidas, se han detectado cambios patológicos en la glándula paratiroidea con hipercalcemia e hipofosfatemia. Si se produce una hipercalcemia, será preciso una clarificación del diagnóstico. No se han observado, en cambio, las complicaciones más comunes del hiperparatiroidismo tales como litiasis renal, resorción ósea y ulceración péptica.

Las tiazidas también incrementan la excreción urinaria de magnesio, pudiendo dar lugar a una hipomagnesemia.

Otras alteraciones metabólicas

A elevadas dosis, los diuréticos tiazídicos pueden reducir la tolerancia a la glucosa e incrementar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. Por lo tanto en pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, se debe vigilar estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Tos

Se han descrito casos de tos persistente y no productiva en el tratamiento con inhibidores de la ECA, posiblemente debido a la inhibición de la degradación de la bradiquinina endógena. Esta tos desaparece siempre al interrumpir el tratamiento. La tos inducida por un inhibidor de la ECA ha de ser considerada en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia

Antes de una intervención quirúrgica deberá informarse al anestesista que el paciente está bajo tratamiento con un inhibidor de la ECA. Durante la anestesia con agentes que induzcan hipotensión, los inhibidores de la ECA pueden bloquear la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión por este mecanismo puede corregirse por expansión de volumen.

Estenosis aórtica o mitral

Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda una especial precaución en pacientes que sufren estenosis aórtica o mitral y evitar su uso en obstrucción hemodinámicamente significativa.

Advertencias sobre excipientes:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento por contener aceite de ricino hidrogenado como excipiente puede provocar molestias de estómago y diarrea.

4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones del componente diurético con

Otros diuréticos

No se recomienda el empleo concomitante de Cibadrex con diuréticos ahorradores de potasio (p. ej. espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio, o sustitutos de sal que contengan potasio, ya que puede producirse un aumento significativo del potasio sérico. Sin embargo, si dicha combinación se considera necesaria, se aconseja controlar frecuentemente el potasio sérico.

Otros antihipertensivos

Las tiazidas (incluida la hidroclorotiazida) potencian la acción de otros fármacos antihipertensivos (p.ej. guanetidina, metildopa, /3-bloqueadores, vasodilatadores, antagonistas del calcio, inhibidores de la ECA).

Se han descrito casos de anemia hemolítica en la literatura con la co-administración de hidroclorotiazida y metildopa.

Antiepilépticos

Los pacientes que reciben hidroclorotiazide concomitantemente con carbamazepina pueden desarrollar hiponatremia. Por tanto, se le debería avisar a tales pacientes sobre la posibilidad de reacciones hiponatrémicas y, por consiguiente, deberían ser monitorizados.

Derivados del curare

Las tiazidas pueden incrementar la respuesta a la tubocurarina.

Digitálicos

La hipokalemia inducida por la tiazida o la hipomagnesemia, que pueden presentarse como efectos adversos, favorecen la aparición de arritmias cardiacas inducidas por los digitálicos. (ver secciones 4.4 “Advertencias y Precauciones especiales de empleo” y 4.8 “Reacciones adversas”).

Antiinflamatorios no esteroideos

La administración conjunta de antiinflamatorios no esteroideos (p. ej. indometacina) puede disminuir la acción diurética, natriurética y antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos.

Resinas

La absorción de hidroclorotiazida se ve alterada por la presencia de resinas de intercambio aniónico. Dosis únicas de resinas de colestiramina o colestipol se unen a la hidroclorotiazida y reducen su absorción a partir del tracto gastrointestinal hasta un 85% y 43%, respectivamente.

Anticolinérgicos

La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede verse incrementada por los agentes anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno), debido aparentemente a una disminución de la motilidad gastrointestinal y a la velocidad de vaciado del estómago.

Citotóxicos

La coadministración de diuréticos tiazídicos puede reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresivos.

Ciclosporina

El tratamiento concomitante con ciclosporina puede incrementar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones como la gota.

Otros

La administración de diuréticos tiazídicos con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar un aumento del calcio sérico.

El efecto hipokalémico de los diuréticos (incluida la hidroclorotiazida) puede verse incrementado por los corticosteroides, ACTH, anfotericina y carbenoxolona (ver secciones 4.4 “Advertencias y Precauciones especiales de empleo” y 4.8 “Reacciones adversas”).

La coadministración de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

La coadministración de diuréticos tiazídicos (incluida la hidroclorotiazida) puede incrementar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina, y puede intensificar el efecto hiperglucémico del diazóxido.

Los diuréticos tiazídicos (incluida la hidroclorotiazida) pueden alterar la tolerancia a la glucosa.

Por tanto, puede ser necesario reajustar la dosis de insulina y de agentes antidiabéticos orales.

Interacciones del componente inhibidor de la ECA con:

Antidiabéticos

Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales) pueden potenciar el descenso de la glucosa en sangre, con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable que ocurra durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

En raros casos, los pacientes diabéticos que reciben un inhibidor de la ECA (incluido el benazepril) concomitantemente con insulina y antidiabéticos orales pueden desarrollar hipoglucemia. Por tanto, tales pacientes deberían ser advertidos sobre la posibilidad de reacciones hipoglucémicas y en consecuencia deberían ser monitorizados.

Antiinflamatorio no esteroideos

En algunos pacientes, el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA puede verse reducido por la administración concomitante de indometacina. Sin embargo, en un ensayo clínico controlado, la indometacina no interfirió con el efecto antihipertensivo de benazepril.

Litio

Se han descrito casos de niveles elevados de litio sérico y síntomas de toxicidad por litio en pacientes tratados con inhibidores de la ECA (incluido el benazepril) durante la terapia con litio.

Dado que el aclaramiento renal del litio se ve reducido por las tiazidas, el riesgo de toxicidad del litio incrementa presumiblemente más cuando, como sucede con Cibadrex, se administra un diurético tiazídico junto a un inhibidor de la ECA. Por consiguiente, si se administra Cibadrex concomitantemente con litio, se recomienda tener precaución, debiéndose monitorizar frecuentemente los niveles de litio séricos.

Alcohol

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

Cibadrex está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3 “Contraindicaciones”)

Los fármacos inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y muerte fetal y neonatal cuando se administran a mujeres embarazadas. Se han descrito varias docenas de casos en la literatura mundial.

El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo se ha asociado a lesión fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y muerte. También se ha descrito oligohidramnios, probablemente debido a una función renal fetal disminuida. En este caso el oligohidramnios se ha asociado con contracturas fetales de los miembros, deformación craneofacial y desarrollo pulmonar hipoplásico. También se han comunicado casos de prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y ductus arteriosus manifiesto, aunque no está claro que estos efectos fueran debidos al tratamiento con un inhibidor de la ECA. Además, el uso de los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo ha sido asociado con un riesgo potencialmente incrementado de defectos congénitos.

Una vez comprobado el embarazo, el tratamiento con el inhibidor de la ECA debe interrumpirse lo antes posible y la monitorización del desarrollo fetal se deberá llevar a cabo de forma regular. En mujeres que planean quedarse embarazadas, los inhibidores de la ECA (incluyendo benazepril) no deben ser utilizados. A las mujeres en edad fértil se les debe informar del potencial riego de los inhibidores de la ECA (incluyendo benazepril) y sólo se deberían administrar tras un cuidadoso asesoramiento y tomando en consideración los riesgos y beneficios individuales.

La exposición intrauterina a diuréticos tiazídicos se ha asociado a una trombocitopenia fetal o neonatal, que puede estar asociada con otras reacciones adversas que se han descrito en adultos.

La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, alcanzándose unas concentraciones en la vena umbilical cercanas a las del plasma materno. Se acumula en el líquido amniótico, alcanzándose concentraciones de hasta 19 veces superiores que en el plasma de la vena umbilical.

Lactancia

Benazepril y benazeprilato se excretan en leche materna, pero las concentraciones máximas halladas fueron de sólo un 0,3% respecto a las plasmáticas, de lo que se deduce que la fracción de benazeprilato que llega a la circulación sistémica del lactante puede considerarse insignificante.

La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna, y puede suprimir la lactancia. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que se produzcan reacciones alérgicas o idiosincráticas en el lactante, por tanto el uso de Cibadrex, no se recomienda en mujeres lactantes.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Al igual que con otros fármacos antihipertensivos, se recomienda tener precaución cuando se conduzcan vehículos o manejen máquinas.

4.8.    Reacciones adversas

Estimación de la frecuencia: muy raras < 0,01 %; raras > 0,01 % a < 0,1 %; poco frecuentes > 0,1 % a < 1%; frecuentes > 1 % a < 10 %; muy frecuentes > 10 %.

Los efectos indeseables que se producen con Cibadrex son los mismos que los observados con la hidroclorotiazida y benazepril, siendo por lo general ligeros y pasajeros. Las reacciones adversas experimentadas con Cibadrex se listan a continuación:

Con monoterapia con benazepril y/o otros inhibidores de la ECA de los que se dispone de mayor experiencia post-comercialización, se han observado las siguientes reacciones adversas adicionales:

Sistema cardiovascular
Raras:	angina de pecho, arritmias.
Muy raras:	infarto de miocardio
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático
Muy raras:	trombocitopenia ( ver sección 4.4 “Advertencias: Agranulocitosis/neutropenia”), anemia hemolítica.
Tracto gastrointestinal
Muy raras:	pancreatitis
Alteraciones hepatobiliares
Raras:	hepatitis (predominantemente colestásica), hiperbilirrubinemia colestásica (ver sección 4.4

Frecuencia desconocida: angioedema del intestino delgado, reacciones anafilactoides, hiperkalemia, agranulocitosis, neutropenia.

La hidroclorotiazida se ha prescrito durante muchos años, y a menudo a dosis superiores a las contenidas en Cibadrex. En pacientes tratados con diuréticos tiazídicos administrados solos se han observado las siguientes reacciones adversas:

Sistema cardiovascular
Frecuentes	hipotensión postural, que pueden ser agravados por el alcohol, anestésicos o sedantes
Raras	arritmias cardiacas
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático
Raras	trombocitopenia, en ocasiones acompañada de púrpura.
Muy raras	leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica
Tracto gastrointestinal
Frecuentes	pérdida de apetito, náuseas y vómitos ligeros
Raras	alteración abdominal, estreñimiento, diarrea, y molestias gastrointestinales
Muy raras	pancreatitis
Alteraciones hepatobiliares
Raras	colestasis intrahepática o hiperbilirrubinemia
Sistema respiratorio
Muy raras	molestias respiratorias incluido edema pulmonar y neumonitis, vasculitis necrotizante
Sistema nervioso central
Raras	cefaleas, vértigos o mareos, alteraciones del sueño, depresión, parestesias, alteraciones de la visión, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento
Sistema Urogenital
Frecuentes	impotencia
Piel
Frecuentes	urticaria y otras formas de eritemas
Raras	fotosensibilización
Muy raras	necrolisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas de tipo lupus-eritematoso, reactivación del lupus cutáneo eritematoso
Reacciones alérgicas e inmunológicas
Muy raras	reacciones de hipersensibilidad
Trastornos electrolíticos y metabólicos

Datos de laboratorio

Se observaron aumentos menores del BUN y de la creatinina sérica en pacientes que recibieron Cibadrex a dosis de 20/25 mg o superiores.

En diversos ensayos clínicos se detectó una ligera reducción en el potasio sérico medio, y sólo en un 0,2% de los pacientes tratados con Cibadrex se desarrolló hipokalemia (más de 0,5 mmol/L por debajo del intervalo normal).

En pacientes tratados con Cibadrex se han descrito adicionalmente hiponatremia, ácido úrico elevado y descenso de la hemoglobina.

4.9. Sobredosis

Signos y síntomas

No existe experiencia de sobredosificación con Cibadrex.

En una intoxicación por sobredosis de hidroclorotiazida pueden presentarse los siguientes signos y síntomas: mareo, náusea, somnolencia, hipovolemia, hipotensión y trastornos electrolíticos asociados con arritmias cardiacas y espasmos musculares. No existe experiencia de sobredosificación con benazepril. El principal signo de sobredosis sería una marcada hipotensión.

Tratamiento

No hay antídoto específico ni para hidroclorotiazida ni para benazepril. El tratamiento debería ser en todo caso sintomático y de apoyo. Si la ingestión de la sobredosis es reciente, se inducirá el vómito o se realizará un lavado gástrico. Para reducir la absorción, puede administrarse carbón activado. Se colocará al paciente con las piernas elevadas y se sustituirá la pérdida de electrolitos y de fluidos. Deberá monitorizarse la función renal hasta que las condiciones se normalicen. Aunque el metabolito activo benazeprilato únicamente es ligeramente dializable, puede considerarse la diálisis como medida de apoyo para la eliminación de la sobredosis en pacientes con alteración grave de la función renal (ver sección 4.4 “Advertencias y Precauciones especiales de empleo”). En el caso de que se produzca una marcada hipotensión, deberá administrarse un tratamiento apropiado.

5.    PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hipotensores y diuréticos en asociación. Código ATC: C09BA.

Cibadrex está formado por la asociación de un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina, benazepril, y un diurético, hidroclorotiazida, con efectos sinérgicos sobre la reducción de la presión arterial.

Benazepril es un profármaco que, tras hidrólisis da lugar a la sustancia activa, el benazeprilato, el cual inhibe a la enzima conversora de angiotensina (ECA) y por lo tanto bloquea la conversión de angiotensina I en angiotensina II, Consecuentemente reduce todos los efectos mediados por la angiotensina II - vasoconstricción y producción de aldosterona, que favorece la reabsorción de sodio y agua a nivel del túbulo renal- y aumenta el gasto cardíaco.

Benazepril disminuye el aumento reflejo simpático de la frecuencia cardiaca en respuesta a la vasodilatación.

Al igual que otros inhibidores de la ECA, benazepril también inhibe la degradación de la bradiquinina por la quininasa, inhibición que puede contribuir al efecto de disminución de la presión arterial.

Benazepril reduce la presión sanguínea en posición sentada, supina y en bipedestación en todos los grados de hipertensión.

En la mayoría de pacientes, el efecto antihipertensor se manifiesta aproximadamente una hora después de administrar una dosis oral única de benazepril, alcanza el máximo a las 2-4 horas y persiste durante al menos 24 horas. Durante la administración repetida, la reducción máxima de la presión arterial se consigue, con cada dosis, generalmente tras una semana y se mantiene durante el tratamiento prolongado. El efecto antihipertensivo se mantiene independientemente de la raza, de la edad o del nivel basal de la renina plasmática. Los efectos antihipertensivos de benazepril no difirieren de forma apreciable entre pacientes que reciban dietas pobres o ricas en sodio.

La interrupción brusca de benazepril no se ha asociado con un incremento rápido de la presión sanguínea. En un estudio con sujetos sanos, dosis únicas de benazepril produjeron un aumento del flujo sanguíneo renal y no tuvieron efecto sobre la tasa de filtración glomerular.

Hidroclorotiazida: Los diuréticos tiazídicos actúan principalmente sobre el túbulo renal distal (porción convoluta proximal), inhibiendo la reabsorción de NaCl (antagonizando el cotransporte de Na⁺-Cl^-) y promoviendo la reabsorción de Ca⁺⁺ (por un mecanismo no elucidado). La liberación incrementada de Na⁺ y agua en el túbulo colector cortical y/o mayor velocidad de flujo conduce a un incremento en la secreción y excreción de K⁺ e H⁺.

En pacientes con la función renal normal, la diuresis es inducida tras la administración de cantidades tan pequeñas como 12,5 mg de hidroclorotiazida. La excreción urinaria incrementada resultante de sodio y de cloro y el incremento menos marcado en la kaluresis son dosis-dependientes. Los efectos diuréticos y natriuréticos que se inician después de 1-2 horas de la administración oral de hidroclorotiazida, alcanza el máximo después de 4-6 horas, y puede durar hasta 10-12 horas.

La diuresis inducida por los compuestos tiazídicos da lugar a una disminución del volumen plasmático, del gasto cardíaco y de la presión sanguínea. El sistema renina-angiotensina-aldosterona puede activarse. El efecto hipotensor se mantiene durante la administración continuada, debido probablemente a una caída de la resistencia vascular periférica total; así, el gasto cardíaco vuelve consecuentemente a los valores pre-tratamiento, el volumen plasmático continúa ligeramente reducido, y la actividad de la renina plasmática puede elevarse.

Benazepril/hidroclorotiazida: La inhibición del sistema renina-angiotensina por parte del benazepril produce un efecto antihipertensivo sinérgico con la hidroclorotiazida al bloquear la estimulación reguladora de este sistema inducida por el diurético. La estimulación del sistema renina-angiotensina por parte de la hidroclorotiazida hace que la presión sanguínea dependa más de los niveles de angiotensina II, incrementando así la eficacia de benazepril.

Durante los ensayos clínicos controlados, se comprobó que la combinación de benazepril y hidroclorotiazida tiene un efecto estimulador aditivo sobre la actividad de la renina plasmática y un efecto inhibidor aditivo sobre la aldosterona.

Los ensayos clínicos controlados permiten concluir que Cibadrex 10 mg / 12,5 mg, administrado una vez al día, reduce significativamente la presión arterial en casos de hipertensión ligera o moderada en un número considerable de pacientes y que Cibadrex 20 mg / 25 mg reduce la presión arterial en mayor grado que cada componente administrado por separado o que Cibadrex 10 mg / 12,5 mg una vez al día por una cantidad equivalente a Cibadrex 10 mg / 12,5 mg

administrado dos veces al día. La combinación benazepril 20 mg + hidroclorotiazida 25 mg, dos veces al día, disminuyó la presión arterial diastólica en aprox. 18 mm Hg, 12 horas después de la administración.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción y concentraciones plasmáticas

No se produce ninguna interacción farmacocinética entre los componentes activos de Cibadrex, no viéndose afectada la biodisponibilidad de cada componente por la administración conjunta de benazepril e hidroclorotiazida. Cibadrex es bioequivalente a la combinación libre de los dos principios activos.

Como mínimo un 37% de una dosis oral de benazepril hidrocloruro es absorbida. El profármaco se convierte rápidamente en benazeprilato, el metabolito farmacológicamente activo. Tras la administración de benazepril hidrocloruro en ayunas, las concentraciones plasmáticas máximas de benazepril y benazeprilato se alcanzan tras 30 y 60-90 minutos, respectivamente.

La hidroclorotiazida se absorbe en un 60-80% de la dosis oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre las 1,5 y las 3 horas. Las variaciones en la absorción de benazepril hidrocloruro y de hidroclorotiazida debido a la administración en ayunas son de escasa significación clínica.

En el rango de dosis terapéuticas, la disponibilidad sistémica de benazepril, benazeprilato e hidroclorotiazida es aproximadamente proporcional a la dosis. Asimismo, la administración repetida no altera la farmacocinética de benazepril hidrocloruro e hidroclorotiazida.

Distribución

Benazepril y benazeprilato se unen aprox. en un 95% a proteínas séricas (principalmente albúmina); esta unión no se ve afectada por la edad. El volumen de distribución de benazeprilato en estado estacionario es de aprox. 9 L.

La hidroclorotiazida se acumula en los eritrocitos. En la fase de eliminación, las concentraciones en los eritrocitos son de 3 a 9 veces superiores a las plasmáticas. La hidroclorotiazida se une aprox. en un 40-70% a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución durante la fase de eliminación terminal es de aprox. 3-6 L/kg (correspondientes a 210-420 L por 70 kg de peso corporal)

Biotransformación

Benazepril es extensamente metabolizado, siendo el benazeprilato el metabolito principal. Otros dos metabolitos son los conjugados acilglucurónidos del benazepril y del benazeprilato.

La hidroclorotiazida, en cambio, se metaboliza muy poco. El único metabolito hallado (a nivel de trazas) es el 2-amino-4-cloro-m-bencenodisulfonamida.

Eliminación

La eliminación plasmática de benazepril es completa a las 4 horas, principalmente por biotransformación. La eliminación del benazeprilato es bifásica, con una semivida inicial de aprox. 3 horas y una semivida terminal de unas 22 horas. La fase de eliminación terminal a partir de las 24 horas sugiere una fuerte unión del benazeprilato a la ECA. El benazeprilato se elimina por vía renal y biliar; la excreción renal es la principal vía en pacientes con función renal normal. De una dosis oral de benazepril hidrocloruro, aparece en la orina menos de un 1% de benazepril y aprox. un 20% de benazeprilato.

La eliminación de la hidroclorotiazida es bifásica, con una semivida inicial de unas 2 horas y una semivida terminal (a partir de las 10 y de las 12 horas) de unas 10 horas. La eliminación es práctica y exclusivamente por vía renal en pacientes con la función renal normal. En la orina aproximadamente un 50-75% de la dosis oral se encuentra en forma inalterada.

Grupos especiales de pacientes:

Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva

La absorción de benazepril y su conversión a benazeprilato no se ve afectada. Debido a que la eliminación es ligeramente inferior, la concentración de benazeprilato en estado estacionario tiende a ser más elevada en este grupo que en sujetos sanos o hipertensos.

Pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal

La cinética de benazepril y benazeprilato se ve mínimamente afectada por la edad avanzada y por una disfunción renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 mL/min).

La farmacocinética de la hidroclorotiazida cambia sin embargo en tales pacientes. El aclaramiento del diurético se reduce significativamente, dando lugar a unas concentraciones plasmáticas sustancialmente más elevadas. La disminución en el aclaramiento con la edad se cree que es debido a un deterioro de la función renal. Las dosis eficaces de Cibadrex en pacientes de edad avanzada y con insuficiencia renal pueden ser inferiores a las de los pacientes más jóvenes y con la función renal normal. Cibadrex está contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

Pacientes con disfunción hepática

La cinética del benazeprilato e hidroclorotiazida no se ven afectadas por la cirrosis hepática.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se han observado efectos teratógenos en conejos con dosis de hasta 10 mg/kg. En la rata, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento ni en las madres ni en las crías durante el período peri y post-natal. Los componentes individuales, el benazepril hidrocloruro y la hidroclorotiazida, han sido evaluados de forma separada. Con benazepril, no se observaron efectos teratógenos en ratones tratados con dosis de hasta 150 mg/kg/día, con ratas tratadas con dosis de hasta 500 mg/kg/día y conejos con dosis de hasta 5 mg/kg/día. La hidroclorotiazida tampoco fue teratógena en ratas (dosis de hasta 1000 mg/kg) o en ratones (hasta 3000 mg/kg)

Mutagenicidad

No se detectó potencial mutagénico en ninguno de los ensayos in vitro e in vivo llevados a cabo. Carcinogenicidad

No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con Cibadrex.

Sin embargo, los componentes individuales, benazepril hidrocloruro y la hidroclorotiazida han sido evaluados separadamente. No se observó evidencia de efecto tumorigénico con benazepril administrado a ratas o ratones a dosis de hasta 150 mg/kg/día (250 veces la dosis diaria total máxima recomendada en humanos). De acuerdo con los datos obtenidos a partir de diversos experimentos, la hidroclorotiazida no reveló evidencia de una actividad carcinogénica (en ratones los tumores hepatocelulares fueron observados únicamente en los ratones macho que recibieron dosis mayores; sin embargo, esta incidencia no sobrepasó los niveles históricamente hallados en los controles).

6.    DATOS FARMACEUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Aceite de ricino hidrogenado

Lactosa

Polivinilpirrolidona Hidroxipropilmetilcelulosa Polietilenglicol 8000 Talco

Dióxido de titanio (E-171)

Óxido de hierro rojo (E 172)

6.2.    Incompatibilidades

No se han descrito

6.3    Período de validez

2 años

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30° C.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad

6.5.    Naturaleza y contenido del recipiente

Blister de Aluminio/PVC/PE/PVDC. Envases conteniendo 28 comprimidos

6.6.    Instrucciones de uso / manipulación

Sin instrucciones especiales

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

MEDA Pharma S.A.U.

Av. Castilla, 2

(Parque Empresarial San Fernando, edif. Berlín, 2^a planta)

28830 San Fernando de Henares (Madrid)

España

8.    NÚMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Cibadrex® 10 mg / 12,5 mg comprimidos recubiertos: 65.860 Cibadrex® 20 mg / 25 mg comprimidos recubiertos: 65.859

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

2 Febrero 2004

10.    FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Abril 2008.

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios