Cetomedica 20 Mg/Ml Concentrado Para Solucion Para Perfusion Efg
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Ficha técnica o resumen de las características del producto
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Cetomedica 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml del concentrado contiene 20 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidratado, equivalente a 17,33 mg/ml de irinotecán.
Cada vial con 2 ml del concentrado contiene 40 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidratado.
Cada vial con 5 ml del concentrado contiene 100 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidratado.
Excipientes:
Incluye sorbitol (E420) 45,0 mg/ml.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión.
Solución acuosa transparente de color amarillo pálido con un pH comprendido entre 3,2 y 3,8 y una osmolaridad de 290-320 mOsm/l.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Irinotecán está indicado en adultos.
Irinotecán está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado.
• Asociado a 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) en pacientes con cáncer avanzado que no hayan recibido antes quimioterapia.
• Como monoterapia en pacientes en los que haya fracasado una pauta terapéutica establecida que incluía 5-FU.
Irinotecán asociado a cetuximab está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico que expresa el oncogén KRAS no mutado (de tipo natural) y receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en pacientes que no hayan sido tratados anteriormente del cáncer metastásico o en los que haya fracasado un tratamiento con citostáticos que incluía irinotecán (ver sección 5.1). Irinotecán asociado a 5-FU, AF y bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de colon o recto metastásico.
Irinotecán asociado a capecitabina con o sin bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico.
4.2 Posología y forma de administración
Medicamento solo para adultos. La solución para perfusión de irinotecán diluida debe infundirse en una vena periférica o central.
Posología recomendada
La posología de irinotecán mencionada en esta ficha técnica se refiere a miligramos de hidrocloruro de irinotecán trihidratado.
En monoterapia (para pacientes tratados con anterioridad)
La dosis recomendada de irinotecán es de 350 mg/m2 administrados como perfusión intravenosa a lo largo de 30 a 90 minutos cada 3 semanas (ver secciones 4.4 y 6.6).
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En politerapia (para pacientes no tratados con anterioridad)
Se han evaluado la seguridad y la eficacia del irinotecán asociado a 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) con la pauta siguiente (ver sección 5.1):
• Irinotecán más 5-FU/AF cada 2 semanas.
La dosis recomendada de irinotecán es de 180 mg/m2 administrados una vez cada 2 semanas en perfusión intravenosa de entre 30 y 90 minutos de duración, seguida de una perfusión intravenosa de AF y 5-FU.
Irinotecan en combinación con cetuximab: para conocer su posología y forma de administración de cetuximab consulte la ficha técnica de este fármaco. En general, se utiliza la misma dosis de irinotecán que se administró en los últimos ciclos de la anterior pauta de tratamiento que incluyera este medicamento. No debe administrarse el irinotecán hasta que haya pasado al menos una hora desde el final de la perfusión de cetuximab.
Irinotecan en combinación con bevacizumab:: para conocer la posología y la forma de administración de bevacizumab, consultar la ficha técnica de este medicamento.
Irinotecan en combinación con capecitabina: para conocer la posología y la forma de administración de la asociación con capecitabina, ver la sección 5.1 y las secciones pertinentes de la ficha técnica de capecitabina.
Ajustes posológicos
Irinotecán debe administrarse una vez que todas las reacciones adversas hayan remitido al grado 0 o 1 de la escala de los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI-CTC) y cuando la diarrea causada por el tratamiento se haya resuelto por completo.
En el momento de iniciar una ulterior perfusión del tratamiento, deberá reducirse la dosis de irinotecán, y la de 5-FU cuando proceda, de acuerdo con el grado más alto alcanzado por las reacciones adversas observadas en la perfusión anterior. El tratamiento debe retrasarse entre 1 y 2 semanas para que el paciente pueda recuperarse de las reacciones adversas relacionadas con este.
Si se producen las reacciones adversas siguientes, debe reducirse entre un 15% y un 20% la dosis de irinotecán y/o de 5-FU cuando proceda:
• Toxicidad hematológica (neutropenia de grado 4, neutropenia febril [neutropenia de grado 3-4 y fiebre de grado 2-4], trombocitopenia y leucopenia [grado 4]).
• Toxicidad no hematológica (grado 3-4).
Cuando se administra cetuximab asociado a irinotecán, deben respetarse las recomendaciones acerca de las modificaciones posológicas de cetuximab que figuran en la ficha técnica de este fármaco.
Consultar en la ficha técnica de bevacizumab cómo deben modificarse las dosis de este medicamento cuando se administra asociado a irinotecán/5-FU/AF.
En pacientes de 65 años en adelante, cuando se administre también capecitabina se recomienda reducir la dosis inicial de esta a 800 mg/m2 dos veces al día, de acuerdo con la ficha técnica de este medicamento. Consultar asimismo en la ficha técnica de capecitabina las recomendaciones sobre las modificaciones posológicas en la politerapia.
Duración del tratamiento
Se debe mantener el tratamiento con irinotecán hasta que se produzca la progresión objetiva de la enfermedad o aparezcan reacciones adversas inaceptables.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia hepática
En monoterapia:
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La dosis de comienzo de irinotecán vendrá determinada por la bilirrubinemia (hasta 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) en los pacientes con una puntuación en la escala de estado funcional de la OMS < 2. En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y una prolongación del tiempo de protrombina superior al 50%, el aclaramiento de irinotecán disminuye (ver sección 5.2), y en consecuencia aumenta el riesgo de hematotoxicidad. Por ello, en esta población de pacientes debe hacerse un seguimiento semanal con hemogramas completos.
• En los pacientes con una bilirrubinemia de hasta 1,5 veces el LSN, la dosis recomendada de irinotecán es de 350 mg/m2.
• En los pacientes con una bilirrubinemia de entre 1,5 y 3 veces el LSN, la dosis recomendada de irinotecán es de 200 mg/m2.
• Los pacientes con una bilirrubinemia superior a 3 veces el LSN no deben ser tratados con irinotecán (ver secciones 4.3 y 4.4).
No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática tratados con irinotecán en politerapia.
Pacientes con insuficiencia renal
No se recomienda administrar irinotecán a los pacientes con insuficiencia renal, ya que no se han llevado a cabo estudios en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2).
Ancianos
No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos específicos en ancianos. Aun así, en ellos debe seleccionarse con cuidado la dosis, porque presentan con más frecuencia hipoactividad de las funciones biológicas. Esta población requiere una vigilancia más intensiva (ver sección 4.4).
4.3 Contraindicaciones
• Enfermedad intestinal inflamatoria crónica u obstrucción intestinal (ver sección 4.4).
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves al hidrocloruro de irinotecán trihidratado o a cualquiera de los excipientes.
• Lactancia (ver secciones 4.4 y 4.6).
• Bilirrubinemia > 3 veces el límite superior de la normalidad (ver sección 4.4).
• Insuficiencia medular (ósea) grave.
• Puntuación > 2 en la escala de estado funcional de la OMS.
• Coadministración de hipérico o hierba de san Juan (ver sección 4.5).
Para conocer más contraindicaciones de cetuximab, bevacizumab o capecitabina, consultar la información sobre el producto relativa a estos fármacos.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
El uso del irinotecán debe restringirse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia con citostáticos, y este medicamento solo debe administrarse bajo la supervisión de un médico formado en el uso de la quimioterapia antineoplásica.
Debido a la naturaleza y la incidencia de las reacciones adversas, solo se prescribirá irinotecán en los casos que se indican a continuación, y tras haber sopesado los beneficios previstos respecto de los posibles riesgos del tratamiento:
• En los pacientes que presenten un factor de riesgo, en particular los que tengan una puntuación igual a 2 en la escala de estado funcional de la OMS.
• En los pocos casos en los que se considere improbable que los pacientes respeten las recomendaciones relativas al tratamiento de las reacciones adversas (necesidad de hacer un tratamiento antidiarreico inmediato y prolongado, unido a la toma de abundantes líquidos al comienzo de la diarrea tardía). En estos pacientes se recomienda una estricta supervisión hospitalaria.
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Cuando se utiliza el irinotecán en monoterapia, generalmente se prescribe según la pauta posológica de administración cada tres semanas. Sin embargo, cabe considerar la pauta de administración semanal (ver sección 5) en el caso de pacientes que necesiten un seguimiento más estrecho o estén particularmente expuestos a presentar una neutropenia grave.
Diarrea tardía
Se debe informar a los pacientes del riesgo de diarrea tardía, que aparece más de 24 horas después de administrar el irinotecán y en cualquier momento antes del siguiente ciclo de quimioterapia. En monoterapia, la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera deposición líquida era de 5 días desde la perfusión de irinotecán. Los pacientes deben informar sin demora a su médico de la aparición de este efecto adverso e iniciar de inmediato el tratamiento pertinente.
El riesgo de diarrea aumenta en los pacientes que se han sometido a radioterapia abdominal/pélvica, los que inicialmente presentan hiperleucocitosis, los que tienen una puntuación > 2 en la escala del estado funcional, y las mujeres. Si no se trata de manera correcta, la diarrea es potencialmente mortal, sobre todo si además el paciente está neutropénico.
En cuanto se produzca la primera deposición líquida, el paciente deberá empezar a beber grandes cantidades de líquidos con electrólitos e iniciar de inmediato un tratamiento adecuado con antidiarreicos. Este tratamiento antidiarreico lo prescribirá el departamento en el que se haya administrado el irinotecán. Tras recibir el alta hospitalaria, los pacientes deberán procurarse los medicamentos prescritos, para así poder tratarse la diarrea tan pronto como aparezca. Además, es imperativo que informen a su médico, o al departamento que administre el irinotecán, de que tienen diarrea.
El tratamiento antidiarreico recomendado actualmente consiste en dosis altas de loperamida (4 mg en la primera toma y luego 2 mg cada 2 horas). Hay que mantenerlo durante las 12 horas posteriores a la primera deposición líquida y no debe modificarse. La loperamida no se debe administrar nunca durante más de 48 horas consecutivas en esas dosis, debido al riesgo de íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas.
Cuando la diarrea se asocia a neutropenia grave (cifra de neutrófilos < 500 células/mm3), el tratamiento antidiarreico debe completarse con una antibioterapia profiláctica de amplio espectro.
Además del tratamiento antibiótico, se recomienda hospitalizar al paciente para tratar la diarrea en los siguientes casos:
• Diarrea con fiebre.
• Diarrea grave (que requiere hidratación por vía intravenosa).
• Diarrea que persiste más de 48 horas tras iniciar el tratamiento con loperamida en dosis altas.
No se debe administrar loperamida de forma preventiva, ni siquiera en pacientes que hayan presentado diarrea tardía en ciclos anteriores.
En los pacientes que hayan sufrido una diarrea grave se recomienda reducir la dosis en los ciclos ulteriores (ver sección 4.2).
Hematología
Se recomienda llevar a cabo un seguimiento semanal con hemogramas completos durante el tratamiento con irinotecán. Se debe advertir a los pacientes del riesgo de neutropenia y de la importancia de la fiebre. La neutropenia febril (temperatura > 38 °C y cifra de neutrófilos < 1000 células/mm3) debe tratarse urgentemente en el hospital con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa.
En los pacientes que hayan sufrido reacciones hematológicas graves se recomienda reducir la dosis en administraciones ulteriores (ver sección 4.2).
En los pacientes con diarrea grave aumenta el riesgo de infecciones y de hematotoxicidad. En ellos deben realizarse un hemograma completo.
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Insuficiencia hepática
Deben realizarse pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y antes de cada ciclo.
En los pacientes con una bilirrubinemia comprendida entre 1,5 y 3 veces el LSN debe hacerse un seguimiento semanal con hemogramas completos, ya que la depuración del irinotecán disminuye (ver sección 5.2) y con ello se eleva el riesgo de hematotoxicidad. Pacientes con una bilirrubinemia superior a 3 veces el LSN, no deben ser tratados con Irinotecan, ver sección 4.3.
Náuseas y vómitos
Se recomienda un tratamiento preventivo con antieméticos antes de cada ciclo de tratamiento con irinotecán. Se han notificado con frecuencia náuseas y vómitos. Se debe hospitalizar lo antes posible a los pacientes con vómitos asociados a diarrea tardía para administrarles tratamiento.
Síndrome colinérgico agudo
Si aparece un síndrome colinérgico agudo (definido como diarrea temprana y otros signos y síntomas como sudoración, dolor cólico, miosis y salivación), se debe administrar sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea), salvo que esté contraindicado desde el punto de vista clínico (ver sección 4.8).
Se debe proceder con precaución en el caso de pacientes asmáticos. En los pacientes que hayan presentado un síndrome colinérgico agudo y grave se recomienda el uso preventivo de sulfato de atropina en las ulteriores administraciones de irinotecán.
Trastornos respiratorios
Es infrecuente que aparezca una neumopatía intersticial en forma de infiltrados pulmonares durante el tratamiento con irinotecán, pero esta afección puede ser mortal. Los factores de riesgo que podrían asociarse a la aparición de neumopatía intersticial comprenden el uso de fármacos neumotóxicos, de radioterapia y de factores estimuladores de colonias. En los pacientes que presenten factores de riesgo debe vigilarse estrechamente la aparición de síntomas respiratorios antes del tratamiento con irinotecán y durante el mismo.
Extravasación
Aunque no se tiene conocimiento de que el irinotecán sea vesicante, se debe proceder con cuidado para que no se extravase y vigilar el lugar de la perfusión por si aparecen signos de inflamación. Si se extravasa, se recomienda lavar la zona y aplicar hielo.
Ancianos
En los pacientes ancianos es más frecuente la hipoactividad de las funciones biológicas, y en particular de la función hepática, por lo que se debe seleccionar con precaución la dosis de irinotecán (ver sección 4.2).
Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal crónica, obstrucción intestinal o ambas
Los pacientes no deben ser tratados con irinotecán mientras no se resuelva la obstrucción intestinal (ver sección 4.3).
Pacientes con insuficiencia renal
No se han llevado a cabo estudios en esta población (ver secciones 4.2 y 5.2).
Trastornos cardiacos
Se han observado episodios de isquemia miocárdica tras el tratamiento con irinotecán, sobre todo en pacientes con cardiopatías de fondo, otros factores de riesgo de cardiopatías o antecedentes de quimioterapia con citostáticos (ver sección 4.8).
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Por consiguiente, hay que vigilar estrechamente a los pacientes con factores de riesgo conocidos y se deben tomar medidas para intentar reducir al mínimo todos los factores de riesgo modificables (como el tabaquismo, la hipertensión arterial y la hiperlipidemia).
Efectos inmunosupresores/Mayor propensión a las infecciones
La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes inmunodeprimidos debido al tratamiento con antineoplásicos, entre ellos el irinotecán, puede causar infecciones graves o mortales.
Se debe evitar la administración de vacunas vivas a pacientes en tratamiento con irinotecán. Se pueden administrar vacunas muertas o inactivadas, aunque es probable que la respuesta inmunitaria a ellas sea menor de lo normal.
Otras
Dado que este medicamento contiene sorbitol, no es apto para pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa. Se han dado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia circulatoria en pacientes que han sufrido episodios de deshidratación asociada a diarrea o vómitos, o una sepsis.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por infusión, lo que significa que es esencialmente “libre de sodio”.
Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta pasados al menos tres meses desde el final del mismo.
La coadministración de irinotecán y de un inhibidor potente de la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) (como el ketoconazol) o un inductor potente de dicha isoforma (como la rifampicina, la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína o el hipérico) puede alterar el metabolismo del irinotecán, por lo que debe evitarse (ver sección 4.5).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No puede descartarse la interacción entre el irinotecán y los bloqueantes neuromusculares. Dado que el irinotecán tiene actividad anticolinesterásica, puede prolongar el bloqueo neuromuscular inducido por el suxametonio y antagonizar el bloqueo neuromuscular causado por fármacos no despolarizantes.
Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de fármacos antiepilépticos inductores de CYP3A (p. ej., carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) reduce la exposición al irinotecán, el SN-38 y el glucurónido del SN-38 (SN-38G) y los efectos farmacodinámicos. Los efectos de dichos antiepilépticos se reflejaban en una disminución del 50% o más del AUC del SN-38 y del SN-38G. Además de la inducción de las enzimas de CYP3A, puede que una intensificación de la glucuronidación y de la excreción biliar contribuya a reducir la exposición al irinotecán y a sus metabolitos
En un estudio se constató que la coadministración de ketoconazol reducía en un 87% el AUC del principal metabolito oxidativo, la APC, y aumentaba en un 109% el AUC del SN-38 en comparación con el irinotecán administrado en monoterapia. Se debe proceder con precaución en los pacientes que estén tomando simultáneamente fármacos inhibidores (como el ketoconazol) o inductores (como la rifampicina, la carbamazepina, el fenobarbital o la fenitoína) del metabolismo de fármacos dependiente de CYP3A4. La coadministración de irinotecán y de un inhibidor/inductor de esta vía metabólica puede alterar el metabolismo del irinotecán, por lo que debe evitarse (ver sección 4.4).
En un pequeño estudio farmacocinético (n = 5) en el que se coadministraron 350 mg/m2 de irinotecán y 900 mg de hipérico (Hypericum perforatum), las concentraciones plasmáticas del metabolito activo del irinotecán, el SN-38, disminuyeron un 42%.
El hipérico reduce las concentraciones plasmáticas del SN-38, por lo que no debe administrarse junto con irinotecán (ver sección 4.3).
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La coadministración de 5-fluorouracilo/ácido folínico en la politerapia no modifica la farmacocinética del irinotecán.
Sulfato de atazanavir.
La coadministración de sulfato de atazanavir, un inhibidor de CYP3A4 y de la enzima UGT1A1, podría incrementar la exposición sistémica al SN-38, el metabolito activo del irinotecán. El médico debe tenerlo presente cuando coadministre estos fármacos.
Interacciones comunes a todos los citostáticos:
El uso de anticoagulantes es muy frecuente porque en los procesos tumorales aumenta el riesgo de episodios trombóticos. Si están indicados los anticoagulantes antagonistas de la vitamina K, se debe vigilar con más asiduidad el índice internacional normalizado (INR) porque estos fármacos tienen un estrecho margen terapéutico, la trombogenia sanguínea muestra una alta variabilidad intraindividual, y puede haber interacciones entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica.
Fármacos cuya coadministración está contraindicada
- Vacuna contra la fiebre amarilla: riesgo de reacción sistémica mortal a vacunas.
Fármacos cuya coadministración no se recomienda
- Vacunas vivas atenuadas (salvo la vacuna contra la fiebre amarilla): riesgo de enfermedades sistémicas (p. ej., infecciones) que pueden ser mortales. Este riesgo aumenta en los pacientes que ya están inmunodeprimidos por la enfermedad de fondo.
Si existe, se debe emplear una vacuna con microorganismos inactivados (poliomielitis).
- Fenitoína: riesgo de que las convulsiones empeoren, debido a que el citostático reduce la absorción digestiva de la fenitoína, o riesgo de que se incremente la toxicidad, debido a que la fenitoína aumenta el metabolismo hepático.
Fármacos cuya coadministración debe tenerse en cuenta
- Ciclosporina, tacrolimús: inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.
No hay pruebas de que cetuximab afecte al perfil de seguridad del irinotecán, o viceversa.
En un estudio (AVF2107g), las concentraciones de irinotecán eran similares en los pacientes que recibían la asociación de irinotecán/5-FU/AF sola y en los que la recibían junto con bevacizumab. Se analizaron las concentraciones de SN-38, el metabolito activo del irinotecán, en un subgrupo de pacientes (aproximadamente 30 por grupo de tratamiento). Las concentraciones de SN-38 eran, en promedio, un 33% más altas en los pacientes que recibían irinotecán/5-FU/AF junto con bevacizumab que en los que recibían irinotecán/5-FU/AF solo. Debido a la elevada variabilidad interindividual y a lo reducido de la muestra, no se sabe a ciencia cierta si la elevación de las concentraciones de SN-38 se debía a bevacizumab. Se registró un pequeño aumento de las reacciones adversas de diarrea y leucopenia. Se notificaron más reducciones de la dosis de irinotecán entre los pacientes que recibían irinotecán/5-FU/AF junto con bevacizumab.
En los pacientes que presenten diarrea grave, leucopenia o neutropenia con la asociación de bevacizumab e irinotecán se debe modificar la dosis de irinotecán según se especifica en la sección 4.2.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil/Anticoncepción:
Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta pasados al menos tres meses desde el final del mismo (ver sección 4.4).
Embarazo
No hay datos sobre el uso del irinotecán en la embarazada. Se ha comprobado que el irinotecán es embriotóxico y teratógeno en animales. Por consiguiente, según los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción del irinotecán, no debe utilizarse este fármaco durante el embarazo salvo que sea absolutamente necesario.
Lactancia
Se desconoce si, en el ser humano, el irinotecán se excreta en la leche materna. En ratas lactantes se detectó la presencia de irinotecán radiomarcado con 14C en la leche. Por consiguiente, dado el riesgo de reacciones adversas en los lactantes, está contraindicado amamantar durante el tratamiento con irinotecán (ver sección 4.3).
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto del irinotecán sobre la fertilidad en el ser humano. En animales, se han documentado efectos adversos del irinotecán sobre la fertilidad de la progenie (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas
Se debe advertir a los pacientes del riesgo de que sufran mareos o trastornos visuales que pueden aparecer en las 24 horas posteriores a la administración del irinotecán, y recomendarles que no conduzcan ni manejen maquinaria si presentan estos síntomas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas detalladas en esta sección se refieren al irinotecán. No hay pruebas de que cetuximab afecte al perfil de seguridad del irinotecán, o viceversa. Las reacciones adversas adicionales registradas al asociar cetuximab fueron las previsibles con este fármaco (como erupción acneiforme en el 88% de los pacientes). Para informarse sobre las reacciones adversas al tratamiento con irinotecán asociado a cetuximab, consultar las fichas técnicas de ambos fármacos.
Para informarse sobre las reacciones adversas al asociar bevacizumab, consultar la ficha técnica de este fármaco.
A continuación se enumeran las reacciones adversas que se han notificado con la asociación de capecitabina e irinotecán y son distintas a las observadas con capecitabina en monoterapia, o las mismas, pero más frecuentes:
Reacciones adversas muy frecuentes de cualquier grado: trombosis/embolia.
Reacciones adversas frecuentes de cualquier grado: reacción de hipersensibilidad, isquemia cardiaca/infarto.
Reacciones adversas frecuentes de grado 3 o 4: neutropenia febril.
La información completa sobre las reacciones adversas a capecitabina figura en la ficha técnica de este fármaco.
A continuación se enumeran las reacciones adversas de grado 3 o 4 que se han notificado con la asociación de capecitabina, irinotecán y bevacizumab y son distintas a las observadas con capecitabina en monoterapia, o las mismas, pero más frecuentes:
Reacciones adversas frecuentes de grado 3 o 4: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión arterial e isquemia cardiaca/infarto.
La información completa sobre las reacciones adversas a capecitabina y bevacizumab figura en las fichas técnicas respectivas de estos dos fármacos.
A continuación se enumeran las reacciones adversas que se consideran posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán y se han notificado en 765 pacientes tratados con la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia, y en 145 pacientes tratados con irinotecán asociado a 5-FU/AF en la pauta del tratamiento cada dos semanas con la dosis recomendada de 180 mg/m2.
En la tabla siguiente se resumen los efectos adversos según las categorías de frecuencia del MedDRA. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden de gravedad decreciente.
> 1/10
1/100 a < 1/10
> 1/1000 a < 1/100 1/10 000 a < 1/1000 1/10 000
no es posible calcularla a partir de los datos disponibles.
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Órgano o sistema |
Frecuencia |
Reacción adversa |
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Infecciones e infestaciones |
Poco frecuentes |
En pacientes que presentaron sepsis se han observado insuficiencia renal, hipotensión arterial o insuficiencia cardiocirculatoria. |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes |
Neutropenia (reversible y no acumulativa). Anemia. Trombocitopenia con la politerapia. Episodios infecciosos con la monoterapia. |
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Frecuentes |
Neutropenia febril. Episodios infecciosos con la politerapia. Episodios infecciosos asociados a neutropenia grave, mortales en 3 casos. Trombocitopenia con la monoterapia. | |
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Muy raras |
Se ha notificado un caso de trombocitopenia periférica con anticuerpos antiplaquetarios. | |
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Trastornos del sistema inmunológico |
Poco frecuentes |
Reacciones alérgicas leves. |
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Raras |
Reacciones anafilácticas/anafilactoides. | |
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Trastornos del sistema nervioso |
Muy rara |
Trastorno transitorio del habla. |
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Trastornos cardiacos |
Rara |
Hipertensión arterial durante la perfusión intravenosa o después de ella. |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Poco frecuentes |
Neumopatía intersticial que se presenta como infiltrados pulmonares. Efectos tempranos, como disnea. |
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Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes |
Diarrea tardía grave. Náuseas y vómitos intensos con la monoterapia. |
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Frecuentes |
Náuseas y vómitos intensos con la politerapia. Episodios de deshidratación (asociados a diarrea, vómitos o ambos). Estreñimiento relacionado con el irinotecán, la loperamida o ambos. | |
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Poco frecuentes |
Colitis seudomembranosa (se ha documentado un caso |
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bacteriológicamente: Clostridium difficile). Insuficiencia renal, hipotensión arterial o insuficiencia cardiocirculatoria como consecuencia de una deshidratación asociada a diarrea, vómitos o ambos. Obstrucción intestinal, íleo o hemorragia gastrointestinal. | ||
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Raras |
Colitis, que incluye la tiflitis y la colitis isquémica o ulcerosa. Perforación intestinal. Otros efectos leves comprenden la anorexia, el dolor abdominal y la mucositis. Pancreatitis sintomática o asintomática. | |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuente |
Alopecia (reversible). |
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Infrecuente |
Reacción cutánea leve. | |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Raras |
Efectos tempranos como contracciones o calambres musculares y parestesias. |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Fiebre en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante con la monoterapia. |
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Frecuentes |
Síndrome colinérgico agudo grave transitorio (los signos y síntomas principales fueron diarrea temprana y otros como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión arterial, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar, mareos, trastornos visuales, miosis, lagrimeo y aumento de la salivación). Astenia profunda. Fiebre en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante con la politerapia. | |
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Poco frecuentes |
Reacciones leves en el lugar de la perfusión. | |
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Exploraciones complementarias |
Muy frecuente |
Con la politerapia se observaron elevaciones transitorias (de grado 1 y 2) de las concentraciones séricas de la ALAT, la ASAT, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina en el 15%, el 11%, el 11% y el 10% de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. |
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Frecuentes |
Con la monoterapia se observaron elevaciones transitorias y entre leves y moderadas de las concentraciones séricas de las aminotransferasas, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina en el 9,2%, el 8,1% y el 1,8% de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Elevaciones transitorias y entre leves y moderadas de las concentraciones séricas de creatinina. Con la politerapia, elevaciones transitorias de grado 3 de las concentraciones séricas de bilirrubina. | |
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Raras |
Hipopotasemia e hiponatremia debidas principalmente a la diarrea y los vómitos. | |
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Muy rara |
Elevación de la concentración de amilasa, de lipasa o de ambas. |
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Con el irinotecán, las reacciones adversas más frecuentes (> 1/10) que limitan la dosis son la diarrea tardía (que aparece más de 24 horas después de la administración) y las alteraciones hemáticas, como la neutropenia.
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Se observaron casos de síndrome colinérgico agudo transitorio, generalmente grave. Los principales signos y síntomas se definieron como diarrea temprana y otros tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión arterial, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar, mareos, trastornos visuales, miosis, lagrimeo y aumento de la salivación, que se producen durante la perfusión de irinotecán o en las 24 horas siguientes. Estos síntomas desaparecen con la administración de atropina (ver sección 4.4).
Diarrea tardía
En monoterapia: Se observó diarrea en el 20% de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el tratamiento de la diarrea. De los ciclos evaluables, se registró diarrea grave en el 14%. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la primera deposición líquida era de 5 días desde la perfusión de irinotecán.
En politerapia: Se observó diarrea grave en el 13,1% de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el tratamiento de la diarrea. De los ciclos evaluables, se registró diarrea grave en el 3,9%.
Trastornos hemáticos
Neutropenia
La neutropenia era reversible y no acumulativa; la mediana del tiempo transcurrido hasta el nadir era de 8 días, tanto en monoterapia como en politerapia.
En monoterapia: Se observó neutropenia en el 78,7% de los pacientes, y era grave (cifra de neutrófilos
< 500 células/mm3) en el 22,6% de los pacientes. De los ciclos evaluables, se registró una cifra de neutrófilos < 1000 células/mm3 en el 18%, que incluye un 7,6% con una cifra de neutrófilos
< 500 células/mm3. Por lo general, el día 22 la neutropenia había remitido por completo. Se notificó fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos. Se produjeron episodios infecciosos en alrededor del 10,3% de los pacientes (2,5% de los ciclos); se asociaban a neutropenia grave en aproximadamente el 5,3% de los pacientes (1,1% de los ciclos), y causaron la muerte en 2 casos.
En politerapia: Se observó neutropenia en el 82,5% de los pacientes, y era grave (cifra de neutrófilos
< 500 células/mm3) en el 9,8% de los pacientes. De los ciclos evaluables, se registró una cifra de neutrófilos < 1000 células/mm3 en el 67,3%, que incluye un 2,7% con una cifra de neutrófilos
< 500 células/mm3. Por lo general, a los 7 u 8 días la neutropenia había remitido por completo. Se notificó fiebre con neutropenia grave en el 3,4% de los pacientes y en el 0,9% de los ciclos.
Se produjeron episodios infecciosos en alrededor del 2% de los pacientes (0,5% de los ciclos); se asociaban a neutropenia grave en aproximadamente el 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos), y causaron la muerte en 1 caso.
Anemia
En monoterapia: Se notificó anemia en el 58,7% de los pacientes aproximadamente (un 8% con hemoglobina < 8 g/dl y un 0,9% con hemoglobina < 6,5 g/dl).
En politerapia: Se notificó anemia en el 97,2% de los pacientes (un 2,1% con hemoglobina < 8 g/dl).
Trombocitopenia
En monoterapia: Se observó trombocitopenia (< 100 000 células/mm3) en el 7,4% de los pacientes y en el 1,8% de los ciclos, con cifras de plaquetas < 50 000 células/mm3 en el 0,9% de los pacientes y el 0,2% de los ciclos. En casi todos los pacientes, el día 22 la anemia ya había remitido.
En politerapia: Se observó trombocitopenia (< 100 000 células/mm3) en el 32,6% de los pacientes y el 21,8% de los ciclos. No se registró ningún caso de trombocitopenia grave (< 50 000 células/mm3).
En la farmacovigilancia posterior a la comercialización se ha notificado un caso de trombocitopenia periférica con anticuerpos antiplaquetarios.
4.9 Sobredosis
Se han notificado casos de sobredosis con dosis que llegaban a duplicar aproximadamente la dosis terapéutica recomendada, lo cual puede ser mortal. Entre las reacciones adversas notificadas, las más importantes fueron la neutropenia grave y la diarrea grave. No se conoce ningún antídoto del
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an
irinotecán. Debe instaurarse el máximo tratamiento de soporte para prevenir la deshidratación por la diarrea y, en su caso, tratar las complicaciones infecciosas.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos.
Código ATC: L01XX19
Datos experimentales
El irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Se trata de un antineoplásico que actúa inhibiendo específicamente la ADN-topoisomerasa I. Es metabolizado por carboxilesterasas en la mayoría de los tejidos y se transforma en el SN-38, que se ha mostrado más activo que el irinotecán en preparaciones de topoisomerasa I purificada y con mayor efecto citostático que el irinotecán en varias líneas celulares de tumores murinos y humanos. La inhibición de la ADN-topoisomerasa I por el irinotecán o el SN-38 induce lesiones monocatenarias del ADN que bloquean la horquilla de replicación del ADN y son responsables del efecto citostático. Se observó que esta actividad citostática es cronodependiente y específica de la fase S.
In vitro, ni el irinotecán ni el SN-38 eran reconocidos en grado significativo por la glicoproteína P (MDR), y muestran actividad citostática en líneas celulares resistentes a la doxorubicina y la vinblastina.
Además, el irinotecán tiene una amplia actividad antineoplásica in vivo frente a modelos tumorales murinos (adenocarcinoma ductal de páncreas P03, adenocarcinoma de mama MA16/C, adenocarcinomas de colon C38 y C51) y frente a xenoinjertos humanos (adenocarcinoma de colon Co-4, adenocarcinoma de mama MX-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16). El irinotecán es activo frente a tumores que expresan la glicoproteína P (MDR) (leucemias P388 resistentes a la vincristina y la doxorubicina).
Además de su actividad antineoplásica, el efecto farmacológico más destacado del irinotecán es la inhibición de la acetilcolinesterasa.
Datos clínicos
En monoterapia, para el tratamiento de segunda línea del carcinoma colorrectal metastásico:
Se llevaron a cabo ensayos clínicos de fase II/III con la pauta de administración cada 3 semanas en más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico en los que había fracasado un tratamiento anterior con 5-FU. Se evaluó la eficacia del irinotecán en 765 pacientes con progresión documentada de la enfermedad durante el tratamiento con 5-FU al incorporarse al estudio.
|
Supervivencia sin progresión a los 6 meses (%) Supervivencia a los 12 meses (%) |
Fase III | |||||
|
Irinotecán frente al mejor tratamiento de soporte (MTS) |
Irinotecán frente a 5-FU | |||||
|
Irinotecán |
Tratamiento de soporte |
Valores de p |
Irinote cán |
5-FU |
Valores de p | |
|
n = 183 |
n = 90 |
n = 12 7 |
n = 129 | |||
|
NA |
NA |
33,5 |
26,7 |
P = 0,03 | ||
|
36,2 |
13,8 |
p = 0,0001 |
44,8 |
32,4 |
p = 0,0351 | |
MINISTERIO DE SANIDAD, POLIT1C A SOCIAL E IGUALDAD Agenos espanta oe mescamemos y productos san liares
am
|
Mediana de la |
9,2 |
6,5 |
p = 0,0001 |
10,8 |
8,5 |
p = 0,0351 |
|
supervivencia (meses) |
NA: no es aplicable.
En los ensayos de fase II, llevados a cabo en 455 pacientes con la pauta de administración cada 3 semanas, la supervivencia sin progresión a los 6 meses era del 30% y la mediana de la supervivencia, de 9 meses. La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión era de 18 semanas. Además, se llevaron a cabo estudios no comparativos de fase II en 304 pacientes tratados con una pauta en la que se administraba una vez por semana una perfusión intravenosa de 125 mg/m2 a lo largo de 90 minutos, y ello durante 4 semanas consecutivas seguidas por 2 semanas de descanso. En esos estudios, la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión era de 17 semanas y la mediana de la supervivencia era de 10 meses. En los 193 pacientes tratados con la pauta de administración semanal que recibieron 125 mg/m2 como dosis inicial se observó un perfil de seguridad similar al de la pauta de administración cada 3 semanas. La mediana del tiempo transcurrido hasta el comienzo de las deposiciones líquidas era de 11 días.
En politerapia para el tratamiento en primera línea del carcinoma colorrectal metastásico En politerapia con ácido folínico y 5-fluorouracilo
Se llevó a cabo un ensayo clínico de fase III en 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido antes tratamiento y en los que se aplicó una pauta de administración cada 2 semanas (ver sección 4.2) o una vez a la semana. En la pauta de administración cada 2 semanas, el día 1, la administración de 180 mg/m2 de irinotecán una vez cada 2 semanas iba seguida de la de ácido folínico (200 mg/m2 en perfusión intravenosa de 2 horas de duración) y la de 5-fluorouracilo (400 mg/m2 en inyección intravenosa rápida, seguidos de 600 mg/m2 en perfusión intravenosa de 22 horas de duración). El día 2 se administraban ácido folínico y 5-fluorouracilo en las mismas dosis y con la misma pauta. En la pauta de administración semanal, la administración de 80 mg/m2 de irinotecán iba seguida de la de ácido folínico (500 mg/m2 en perfusión intravenosa de 2 horas de duración) y luego de la de 5-fluorouracilo (2300 mg/m2 en perfusión intravenosa de 24 horas de duración) durante 6 semanas.
En el ensayo de la politerapia con las dos pautas descritas anteriormente se evaluó la eficacia del irinotecán en 198 pacientes tratados:
MINISTERIO DE SANIDAD, POLIT1C A SOCIAL E IGUALDAD Agenos espanta oe mescamemos y productos san liares
|
Politerapias |
Pauta de |
Pauta de administración | ||||
|
(n = 198) |
administración |
cada 2 semanas (n = 148) | ||||
|
semanal | ||||||
|
(n = 50) | ||||||
|
Irin. + |
5- |
Irin. + |
5-FU/AF |
Irin. + |
5-FU/AF | |
|
5- |
FU/AF |
5- |
5- | |||
|
FU/AF |
FU/AF |
FU/AF | ||||
|
Tasa de respuesta (%) |
40,8 * |
23,1 * |
51,2 * |
28,6 * |
37,5 * |
21,6 * |
|
Valor de p |
p < 0,001 |
p = 0,045 |
p = 0,005 | |||
|
Mediana del tiempo hasta la progresión (meses) |
6,7 |
4,4 |
7,2 |
6,5 |
6,5 |
3,7 |
|
Valor de p |
p < 0,001 |
NS |
p = 0,001 | |||
|
Mediana de la duración de la |
9,3 |
8,8 |
8,9 |
6,7 |
9,3 |
9,5 |
am
|
respuesta (meses) Valor de p | ||||||
|
NS |
p = 0,043 |
NS | ||||
|
Mediana de la duración de la respuesta y la estabilización (meses) Valor de p |
8,6 |
6,2 |
8,3 |
6,7 |
8,5 |
5,6 |
|
p < 0,001 |
NS |
p = 0,003 | ||||
|
Mediana del tiempo hasta el fracaso del tratamiento (meses) Valor de p |
5,3 |
3,8 |
5,4 |
5,0 |
5,1 |
3,0 |
|
p = 0,0014 |
NS |
p < 0,001 | ||||
|
Mediana de la supervivencia (meses) Valor de p |
16,8 |
14,0 |
19,2 |
14,1 |
15,6 |
13,0 |
|
p = 0,028 |
NS |
p = 0,041 | ||||
Irin.: irinotecán.
5-FU: 5-fluorouracilo.
AF: ácido folínico.
NS: no significativo.
*: según el análisis de la población por protocolo.
En la pauta de administración semanal, la incidencia de diarrea grave fue del 44,4% en los pacientes tratados con irinotecán asociado a 5-FU/AF y del 25,6% en los que solo recibieron 5-FU/AF. La incidencia de neutropenia grave (cifra de neutrófilos < 500 células/mm3) era del 5,8% en pacientes tratados con irinotecán asociado a 5-FU/AF y del 2,4% en los que solo recibieron 5-FU/AF.
Además, la mediana del tiempo transcurrido hasta el deterioro definitivo del estado funcional era significativamente mayor en el grupo del irinotecán en politerapia que en el que recibió solo 5-FU/AF (p = 0,046).
En este estudio de fase III se evaluó la calidad de vida mediante el cuestionario QLQ-C30 de la EORTC. El tiempo transcurrido hasta el deterioro definitivo era siempre más prolongado en los grupos que recibieron irinotecán. La evolución del estado de salud general/la calidad de vida era algo mejor en el grupo del irinotecán en politerapia, aunque la diferencia no era significativa, lo que demuestra que podía obtenerse la eficacia del irinotecán en politerapia sin afectar a la calidad de vida.
En politerapia con cetuximab
EMR 62 202-013: En este estudio aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido antes tratamiento antimetastásico se comparó la asociación de cetuximab y de irinotecán más perfusión de 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) (599 pacientes) con la misma quimioterapia sola (599 pacientes). En la población de pacientes en los que pudo valorarse el estado de KRAS, la proporción de ellos con tumores que expresaban el gen KRAS no mutado era del 64%.
En la tabla siguiente se resumen los datos de eficacia obtenidos en este estudio:
MINISTB*K)DE SANIDAD, POLIT1C A SOCIAL E IGUALDAD Agenos espanta oe mescamemos y producios san liares
|
Población completa |
Población con KRAS no mutado | |||
|
Variable/estadístico |
Cetuximab más FOLFIRI (N = 599) |
FOLFIRI (N = 599) |
Cetuximab más FOLFIRI (N = 172) |
FOLFIRI (N = 176) |
am
|
TRO | ||||
|
% (IC 95%) |
46,9 (42,9, 51,0) |
38,7 (34,8, 42,8) |
59,3 (51,6, 66,7) |
43,2 (35,8, 50,9) |
|
Valor de p |
0,0038 |
0,0025 | ||
|
SSP | ||||
|
Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) (IC 95%) |
0,85 (0,726, 0,998) |
0,68 (0,501, 0,934) | ||
|
Valor de p |
0,0479 |
0,0167 | ||
IC: intervalo de confianza.
FOLFIRI: irinotecán más perfusión de 5-FU/AF.
TRO: tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial).
SSP: supervivencia sin progresión.
En politerapia con cetuximab tras el fracaso de un tratamiento con citostáticos que incluía irinotecán Se investigó la eficacia de la asociación de cetuximab e irinotecán en dos ensayos clínicos. Se administró esta politerapia a 356 enfermos de cáncer colorrectal metastásico con expresión de EGFR en los que había fracasado recientemente una quimioterapia con citostáticos que incluía el irinotecán y tenían una puntuación de 60 o superior en la escala de estado funcional de Karnofsky, si bien la mayoría tenía una puntuación de 80 o superior.
EMR 62 202-007: En este estudio aleatorizado se comparó la asociación de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con cetuximab en monoterapia (111 pacientes).
IMCL CP02-9923: En este ensayo abierto con un solo grupo se investigó la politerapia en 138 pacientes.
En la tabla siguiente se resumen los datos de eficacia obtenidos en estos estudios.
|
Estudio |
n |
TRO |
TCE |
SSP (meses) |
SG (meses) | ||||
|
n [%] |
IC 95% |
n [%] |
IC 95% |
Mediana |
IC 95% |
Mediana |
IC 95% | ||
|
Cetuximab + irinotecán | |||||||||
|
EMR 62 202 007 |
218 |
50 (22,9) |
17,5, 29,1 |
121 (55,5) |
48,6, 62,2 |
4,1 |
2,8, 4,3 |
8,6 |
7,6, 9,6 |
|
IMCL CP02- 9923 |
138 |
21 (15,2) |
9,7, 22,3 |
84 (60,9) |
52,2, 69,1 |
2,9 |
2,6, 4,1 |
8,4 |
7,2, 10,3 |
|
Cetuximab | |||||||||
|
EMR 62 202 007 |
111 |
12 (10,8) |
5,7, 18,1 |
36 (32,4) |
23,9, 42,0 |
1,5 |
1,4, 2,0 |
6,9 |
5,6, 9,1 |
IC: intervalo de confianza.
TCE: tasa de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 semanas).
sm
TRO: tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial).
SG: supervivencia global.
SSP: supervivencia sin progresión.
La eficacia de la asociación de cetuximab e irinotecán era superior a la de cetuximab en monoterapia respecto a la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de control de la enfermedad (TCE) y la supervivencia sin progresión (SSP). En el ensayo aleatorizado no se observaron efectos sobre la supervivencia global (hazard ratio 0,91, p = 0,48).
En politerapia con bevacizumab
En un ensayo de fase III aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con fármaco activo se evaluó bevacizumab asociado a irinotecán/5-FU/AF como tratamiento de primera línea del carcinoma metastásico de colon o recto (estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab a la asociación de irinotecán/5-FU/AF incrementó en grado estadísticamente significativo la supervivencia global. Se observó beneficio clínico, evaluado según la supervivencia global, en todos los subgrupos de pacientes preespecificados, como los definidos por la edad, el sexo, el estado funcional, la ubicación del tumor primario, el número de órganos afectados y la duración de las metástasis. Consultar también la ficha técnica de bevacizumab. En la tabla siguiente se resumen los resultados del análisis de la eficacia correspondientes al estudio AVF2107g.
|
Grupo 1 Irinotecán/5 -FU/AF/placebo |
Grupo 2 Irinotecán/5-FU/AF/bevacizumab a | |
|
Número de pacientes |
411 |
402 |
|
Supervivencia global | ||
|
Mediana (meses) |
15,6 |
20,3 |
|
Intervalo de confianza del 95% |
14,29 - 16,99 |
18,46 - 24,18 |
|
Hazard ratio b |
0,660 | |
|
Valor de p |
0,00004 | |
|
Supervivencia sin progresión | ||
|
Mediana [meses] |
6,2 |
10,6 |
|
Hazard ratio b |
0,54 | |
|
Valor de p |
< 0,0001 | |
|
Tasa de respuesta global | ||
|
Tasa [%] |
34,8 |
44,8 |
|
Intervalo de confianza del 95% |
30,2 - 39,6 |
39,9 - 49,8 |
|
Valor de p |
0,0036 | |
|
Duración de la respuesta | ||
|
Mediana [meses] |
7,1 |
10,4 |
|
Percentiles 25 - 75 [meses] |
4,7 - 11,8 |
6,7 - 15,0 |
a 5 mg/kg cada 2 semanas. b Con respecto al grupo de control.
En politerapia con capecitabina
am
MINISTERIO DE SANIDAD, POLIT1C A SOCIAL E IGUALDAD Agenos espanta oe mescamemos y productos samaros
Los datos de un ensayo de fase III aleatorizado y comparativo (CAIRO) respaldan el uso de capecitabina, con una dosis inicial de 1000 mg/m2 durante 2 semanas cada 3 semanas, asociada a irinotecán para el tratamiento de primera línea de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se asignó aleatoriamente a 820 pacientes a recibir una pauta secuencial (n = 410) o una politerapia (n = 410). La pauta secuencial consistía en un tratamiento de primera línea con capecitabina (1250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días), un tratamiento de segunda línea con irinotecán (350 mg/m2 el día 1) y un tratamiento de tercera línea con una asociación de capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) y oxaliplatino (130 mg/m2 el día 1). La politerapia consistía en un tratamiento de primera línea con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) asociada a irinotecán (250 mg/m2 el día 1) (XELIRI) y un tratamiento de segunda línea con capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) más oxaliplatino (130 mg/m2 el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento de primera línea, la mediana de la supervivencia sin progresión en la población por intención de tratar era de 5,8 meses (IC 95%, 5,1-6,2 meses) con capecitabina en monoterapia y de 7,8 meses (IC 95%, 7,0-8,3 meses) con XELIRI (p = 0,0002).
Los datos de un análisis provisional de un ensayo de fase II aleatorizado, comparativo y multicéntrico (AIO KRK 0604) respaldan el uso de capecitabina con una dosis inicial de 800 mg/m2 durante 2 semanas cada 3 semanas, asociada a irinotecán y bevacizumab, para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se asignó aleatoriamente a 115 pacientes a recibir tratamiento con capecitabina asociada a irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguidos de un descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m2 como perfusión de 30 minutos el día 1, cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg como perfusión de 30-90 minutos el día 1, cada 3 semanas); se asignó aleatoriamente a 118 pacientes a recibir tratamiento con capecitabina asociada a oxaliplatino y bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas, seguidos de un descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m2 como perfusión de 2 horas el día 1, cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg como perfusión de 30-90 minutos el día 1, cada 3 semanas). En la población por intención de tratar, la supervivencia sin progresión a los 6 meses fue del 80% en el grupo de XELIRI más bevacizumab, frente al 74% en el grupo de XELOX más bevacizumab. La tasa de respuesta global (respuestas completas y parciales) era del 45% en el grupo de XELOX más bevacizumab, frente al 47% en el de XELIRI más bevacizumab.
Datos farmacocinéticos/farmacodinámicos
La intensidad de las principales reacciones adversas observadas con el irinotecán (p. ej., la leuconeutropenia y la diarrea) guardan relación con la exposición (AUC) al fármaco original y al metabolito SN-38. Se observó una correlación significativa entre la hematotoxicidad (descenso de la cifra de leucocitos y neutrófilos en el nadir) o la intensidad de la diarrea, y los valores de la AUC del irinotecán y su metabolito SN-38 en la monoterapia.
Pacientes con hipoactividad de UGT1A1:
La uridindifosfato-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) interviene en la desactivación metabólica del SN-38, metabolito activo del irinotecán que se transforma en glucurónido de SN-38 (SN-38G), carente de actividad farmacológica. El gen UGT1A1 es muy polimórfico, por lo que la capacidad metabólica muestra variabilidad interindividual. Una variación específica del gen UGT1A1 comprende un polimorfismo en la región del promotor conocida como variante UGT1A1*28. Esta variante y otras deficiencias congénitas de la expresión de UGT1A1 (como los síndromes de Crigler-Najjar y de Gilbert) se asocian a hipoactividad de la enzima. Los datos de un metanálisis indican que los individuos con síndrome de Crigler-Najjar (tipos 1 y 2) o los homocigóticos para el alelo UGT1A1 *28 (síndrome de Gilbert) están más expuestos a las reacciones adversas hemáticas (de grado 3 y 4) tras la administración de irinotecán en dosis moderadas o altas (>150 mg/m2). No se confirmó la relación entre el genotipo de UGT1A1 y la aparición de diarrea inducida por el irinotecán.
sm
A los pacientes homocigóticos para el alelo UGT1A1 *28 se les debe administrar la dosis inicial de irinotecán indicada normalmente, pero en ellos debe vigilarse la aparición de reacciones adversas hemáticas. En los pacientes que hayan presentado reacciones adversas hemáticas en anteriores tratamientos se debe pensar en administrar una dosis inicial de irinotecán más baja. No se ha determinado con exactitud cuánto debe reducirse la dosis inicial en esta población de pacientes, y toda modificación posológica ulterior deberá basarse en la tolerancia del paciente al tratamiento (ver secciones 4.2 y 4.4).
Hoy por hoy, no hay datos suficientes para concluir que el genotipado de UGT1A1 es clínicamente útil.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
En un ensayo de fase I llevado a cabo en 60 pacientes que recibieron entre 100 y 750 mg/m2 en perfusión intravenosa de 30 minutos cada 3 semanas, el irinotecán mostró una curva de eliminación bifásica o trifásica. La depuración plasmática media era de 15 l/h/m2 y el volumen de distribución en el estado de equilibrio (Vss) era de 157 l/m2. La semivida plasmática media de la primera fase del modelo trifásico era de 12 minutos; la de la segunda fase era de 2,5 horas, y la de la fase terminal era de 14,2 horas. El SN-38 mostraba una curva de eliminación bifásica en la que la media de la semivida de eliminación terminal era de 13,8 horas. Al final de la perfusión, en la que se administraba la dosis recomendada de 350 mg/m2, la media de la concentración plasmática máxima de irinotecán y de SN-38 era 7,7 pg/ml y 56 ng/ml, respectivamente, y la media del área bajo la curva (AUC) era 34 pg-h/ml y 451 ng-h/ml, respectivamente. En general se observa una gran variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos de SN-38.
Se ha llevado a cabo un análisis de farmacocinética poblacional del irinotecán en 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con diversas pautas y distintas dosis en ensayos de fase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tricompartimental eran similares a los observados en los estudios de fase I. En todos los estudios se ha constatado que la exposición al irinotecán (CPT-11) y el SN-38 aumenta de manera proporcional a la dosis de CPT-11 administrada; sus farmacocinéticas son independientes del número de ciclos anteriores y de la pauta de administración.
In vitro, la proporción de unión a las proteínas plasmáticas era del 65% para el irinotecán y del 95% para el SN-38.
Los estudios de balance de masas y metabolismo llevados a cabo con 14C-irinotecán han demostrado que más del 50% de una dosis intravenosa de irinotecán se elimina inalterado por las heces (principalmente por la bilis), y el 22% se elimina por la orina.
Dos vías metabólicas son responsables, cada una de ellas, de la biotransformación de al menos el 12% de la dosis:
• La hidrólisis por carboxilesterasas transforma el irinotecán en el metabolito activo SN-38; este se elimina principalmente por glucuronidación y se excreta además por vía biliar y renal (menos del 0,5% de la dosis de irinotecán). Es probable que el glucurónido de SN-38 sea hidrolizado posteriormente en el intestino.
• La oxidación dependiente de las enzimas de CYP3A determina la apertura del anillo piperidínico distal y la formación de un derivado de ácido aminopentanoico (APC) y un derivado de amina primaria (NPC) (ver sección 4.5).
El irinotecán inalterado constituye la mayor parte de la sustancia presente en el plasma, seguida del APC, el glucurónido de SN-38 y el SN-38. Solo el SN-38 tiene una actividad citostática significativa.
El aclaramiento del irinotecán disminuye alrededor de un 40% en los pacientes con una bilirrubinemia entre 1,5 y 3 veces mayor que el límite superior de la normalidad. En estos pacientes, una dosis de
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irinotecán de 200 mg/m2 determina una exposición plasmática al fármaco comparable a la observada con 350 mg/m2 en pacientes con cáncer que tenían parámetros hepáticos normales.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El irinotecán y el SN-38 son mutágenos in vitro en la prueba de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino e in vivo en la prueba de formación de micronúcleos en ratones. Sin embargo, en la prueba de Ames no muestran poder mutágeno.
En ratas tratadas una vez a la semana, durante 13 semanas, con la dosis máxima de 150 mg/m2 (equivalente a menos de la mitad de la dosis recomendada en el ser humano), no se observaron tumores relacionados con el tratamiento en las 91 semanas posteriores al final de este.
Se han llevado a cabo estudios de toxicidad de dosis únicas y de dosis múltiples en ratones, ratas y perros. Los principales efectos tóxicos se observaron en los sistemas hematopoyético y linfático. En perros se notificó diarrea tardía asociada a atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se observó alopecia en perros. La intensidad de estos efectos guardaba relación con la dosis y era reversible.
Función reproductora
El irinotecán era teratógeno en ratas y conejos en dosis inferiores a la dosis terapéutica humana. En ratas, la fertilidad era menor en las crías de animales tratados que presentaban anomalías externas, efecto que no se observaba en las crías morfológicamente normales. En las ratas gestantes disminuía el peso de la placenta, y en su progenie se reducía la viabilidad fetal y aumentaban las anomalías comportamentales.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Sorbitol (E420)
Ácido láctico (E270)
Hidróxido de sodio (E524) y/o ácido clorhídrico (E507) (para ajustar el pH)
Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en el epígrafe 6.6.
6.3 Periodo de validez
Viales sin abrir: 18 meses.
Una vez abiertos, los viales deben utilizarse de inmediato, ya que no contienen conservantes antibacterianos.
Se ha comprobado que el producto en uso (reconstituido) se mantiene química y físicamente estable durante 12 horas a temperatura ambiente (unos 25 °C) e iluminación ambiental, y durante 24 horas a 28 °C.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de inmediato. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de conservación del producto reconstituido son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían sobrepasar las 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C, salvo que se haya llevado a cabo la dilución en condiciones de asepsia controladas y validadas.
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6.4 Precauciones especiales de conservación
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Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.
No refrigerar ni congelar.
Consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido en la sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Viales de vidrio de color ámbar de 2 ml (40 mg) y 5 ml (100 mg) con tapón de goma de bromobutilo y sellados con una cápsula de aluminio y plástico con tapa desprendible flip-off).
Tamaños de envases:
Un vial de 2 ml/envase.
Un vial de 5 ml/envase.
Puede que algunos tamaños de envase no se comercialicen.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Debe diluirse antes de su uso. Para un solo uso. Toda la solución sobrante debe eliminarse.
Como ocurre con otros antineoplásicos, las infusiones de irinotecán deben prepararse y manipularse con precaución. Deben utilizarse gafas de protección, mascarilla y guantes. Las mujeres embarazadas no deben manipular citostáticos.
Si una solución para perfusión de irinotecán, ya sea concentrada o reconstituida, entra en contacto con la piel, debe eliminarse de inmediato lavando a fondo la zona con agua y jabón. Si una solución para perfusión de irinotecán, ya sea concentrada o reconstituida, entra en contacto con las mucosas, debe eliminarse de inmediato lavando la zona con agua.
Si una solución de irinotecán concentrada entra en contacto con los ojos, deben lavarse estos con abundante agua. Consulte de inmediato al oftalmólogo.
Si nota alguna molestia, consulte al médico.
Preparación para la perfusión intravenosa:
Como ocurre con cualquier otro fármaco inyectable, la solución de irinotecán para perfusión debe prepararse en condiciones de asepsia.
Si se observa algún precipitado en los viales o después de la reconstitución, se debe eliminar el producto siguiendo los procedimientos reglamentarios de eliminación de citostáticos.
Con una jeringa calibrada, extraiga del vial en condiciones de asepsia la cantidad necesaria de concentrado de irinotecán e inyéctela en una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml que contenga únicamente solución de cloruro de sodio al 0,9% o bien solución de glucosa al 5%. Seguidamente, mezcle a fondo la solución para perfusión por rotación manual.
Si el producto se derrama, deben seguirse estas instrucciones:
- utilizar indumentaria de protección;
- recoger los fragmentos de vidrio roto y colocarlos en un contenedor para RESIDUOS PELIGROSOS;
- enjuagar adecuadamente las superficies contaminadas con abundante agua fría;
- frotar a fondo las superficies enjuagadas y eliminar los materiales utilizados para ello como RESIDUOS PELIGROSOS.
Eliminación:
Todos los materiales utilizados para diluir y administrar el producto deben eliminarse de acuerdo con los procedimientos locales de eliminación de citostáticos.
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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Regiomedica GmbH Teichstr. 66 79539 Lorrach Alemania
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Julio 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Enero 2012