ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CELSENTRI 150 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de maraviroc.

Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película de 150 mg contiene 0,84 mg de lecitina de soja.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color azul y grabados con “MVC 150”.

4. DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

CELSENTRI, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos pretratados infectados solo por el VIH-1 con tropismo CCR5 detectable (ver sección 4.2).

Esta indicación se basa en los datos de seguridad y eficacia de dos ensayos doble ciego, controlados con placebo, en pacientes pretratados (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento deber ser iniciado únicamente por un médico cualificado para el manejo de la infección por HIV.

Posología

Antes de administrar CELSENTRI se tiene que haber confirmado, con un método de detección debidamente validado y sensible, y utilizando una muestra de sangre obtenida recientemente, que el VIH-1 detectable es virus con tropismo CCR5 únicamente (es decir, que no se detecta virus con tropismo CXCR4 o dual/mixto). En los ensayos clínicos de CELSENTRI se utilizó el test Monogram Trofile (ver secciones 4.4 y 5.1). Actualmente se están evaluando otros tests fenotípicos y genotípicos. No se puede predecir de forma segura el tropismo viral mediante la historia del tratamiento ni mediante el análisis de muestras almacenadas.

No hay datos relativos a la reinstauración del tratamiento con CELSENTRI en pacientes en los que actualmente sólo se detecta VIH-1 con tropismo CCR5 , y con historia previa de fallo a CELSENTRI (o a otros antagonistas CCR5) con virus CXCR4 o con tropismo dual/mixto. No hay datos relativos a la sustitución de un medicamento de otra clase de antirretrovirales a CELSENTRI en pacientes con carga viral indetectable. Deben considerarse opciones alternativas de tratamiento.

Adultos

La dosis recomendada de CELSENTRI es de 150 mg, 300 mg ó 600 mg dos veces al día dependiendo de las interacciones con el tratamiento antirretroviral combinado y con otros medicamentos que se administran de forma concomitante (ver Tabla 1 en sección 4.5).

Pacientes de edad avanzada

La experiencia en pacientes >65 años de edad es limitada (ver sección 5.2), por lo tanto, CELSENTRI debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia renal

En pacientes con un aclaramiento de creatinina de <80 ml/min, que reciben también inhibidores potentes del CYP3A4, el intervalo de dosis de maraviroc se debe ajustar a 150 mg una vez al día (ver secciones 4.4 y 4.5).

Ejemplos de agentes/regímenes con potente actividad de inhibición del CYP3A4 son:

•    inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (con la excepción de tipranavir/ritonavir),

•    cobicistat,

•    itraconazol, voriconazol, claritromicina y telitromicina,

•    telaprevir y boceprevir.

CELSENTRI se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave

(CLcr <30 ml/min) que están recibiendo inhibidores potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática son limitados y, por tanto, CELSENTRI debe ser utilizado con precaución en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de CELSENTRI en niños menores de 18 años de edad. No hay datos disponibles (ver sección 5.2).

Forma de administración Vía oral.

CELSENTRI puede tomarse con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, al cacahuete, la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Enfermedad hepática

La seguridad y la eficacia de maraviroc no han sido estudiadas específicamente en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos.

Se han notificado casos de hepatotoxicidad e insuficiencia hepática con características alérgicas en asociación con maraviroc. Asimismo, se ha observado un aumento en las reacciones adversas hepáticas con maraviroc en los ensayos en sujetos pretratados con infección por el VIH, aunque no se produjo un incremento global en ACTG Grado 3/4 de las anomalías de las pruebas de función hepática (ver sección 4.8). Los casos de trastornos hepatobiliares notificados en pacientes naíve fueron poco frecuentes y equilibrados entre los grupos de tratamiento (ver sección 4.8). Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida hepatitis activa crónica, pueden experimentar un incremento de las anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitorizados de acuerdo con la práctica estándar.

Se debe considerar seriamente la interrupción del tratamiento con maraviroc en cualquier paciente con signos o síntomas de hepatitis aguda, en particular si se sospecha de hipersensibilidad relacionada con el medicamento, o con elevación de las transaminasas hepáticas junto con erupción u otros síntomas sistémicos de hipersensibilidad potencial (por ejemplo, erupción pruriginosa, eosinofilia o IgE elevada).

Existen datos limitados en pacientes co-infectados con el virus de las hepatitis B y/o C (ver sección 5.1). Se debe tener precaución al tratar estos pacientes. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B y/o C, por favor consulte la ficha técnica del producto para estos medicamentos.

La experiencia en pacientes con función hepática reducida es limitada y, por lo tanto, maraviroc debe ser utilizado con precaución en esta población (ver secciones 4.2 y 5.2).

Reacciones graves de la piel e hipersensibilidad

En pacientes que toman CELSENTRI se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones graves y potencialmente amenazantes para la vida, en la mayoría de los casos cuando se administró concomitantemente con otros fármacos a los que se asocia estas reacciones. Estas reacciones incluyen erupciones, fiebre y a veces insuficiencia orgánica e insuficiencia hepática. Si se desarrollan signos o síntomas de reacciones graves de la piel o hipersensibilidad, se debe discontinuar inmediatamente CELSENTRI y los otros medicamentos sospechosos. Se debe monitorizar el estado clínico y bioquímico de la sangre e iniciar la apropiada terapia sintomática.

Seguridad cardiovascular

Existen datos limitados sobre el uso de maraviroc en pacientes con enfermedad cardiovascular grave, por lo que se debe tener precaución cuando estos pacientes sean tratados con maraviroc. En los estudios pivotales con pacientes pretratados, los acontecimientos de enfermedad coronaria fueron más frecuentes en los pacientes tratados con maraviroc que en los pacientes del brazo placebo (11 en 609 Pacientes-Año vs 0 en 111 Pacientes-Año de seguimiento). En pacientes naíve estos acontecimientos ocurrieron en una proporción baja similar con maraviroc y control (efavirenz).

Hipotensión postural

En los ensayos con voluntarios sanos se observaron casos de hipotensión postural sintomática con una mayor frecuencia cuando se administró maraviroc a dosis más altas que la dosis recomendada, que con placebo. Se debe tener precaución al administrar maraviroc en pacientes que están recibiendo de forma concomitante medicación que se sabe que disminuye la tensión arterial. Maraviroc también se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes que tengan factores de riesgo o antecedentes de hipotensión postural. Los pacientes con co-morbilidades cardiovasculares podrían presentar un riesgo aumentado de acontecimientos adversos cardiovasculares desencadenados por la hipotensión postural.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal grave que están en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A o inhibidores de la proteasa (IPs) potenciados y con maraviroc pueden presentar un mayor riesgo de hipotensión postural. Este riesgo es debido al incremento potencial de las concentraciones máximas plasmáticas de maraviroc cuando se co-administra maraviroc con inhibidores potentes del CYP3A o IPs potenciados en estos pacientes.

Síndrome de reconstitución inmune

Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e iniciar un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Tropismo

Se debe administrar maraviroc como parte de un régimen antirretroviral combinado. Maraviroc debe ser combinado de forma óptima con otros antirretrovirales a los que el virus del paciente sea sensible (ver sección 5.1).

Solo debe utilizarse maraviroc si se detecta únicamente VIH-1 con tropismo CCR5 (es decir, cuando no se detecta virus con tropismo CXCR4 ni dual/mixto), determinado por un método de detección debidamente validado y sensible (ver las secciones 4.1, 4.2 y 5.1). En los ensayos clínicos de maraviroc se utilizó el test Monogram Trofile. Actualmente se están evaluando otros tests fenotípicos y genotípicos. No se puede predecir el tropismo viral mediante la historia del tratamiento ni mediante análisis de muestras almacenadas.

En el transcurso del tiempo, se producen cambios de tropismo en el virus de los pacientes infectados por el VIH-1. Por tanto, es necesario iniciar el tratamiento lo antes posible una vez se tenga el resultado del test de tropismo.

Se ha visto que el patrón de resistencias es similar en virus CXCR4 de poblaciones virales minoritarias inicialmente indetectables, que en virus con tropismo CCR5.

No se recomienda el uso de maraviroc en pacientes no tratados previamente (naíve), en base a los resultados obtenidos en un ensayo clíníco en esta población (ver sección 5.1).

Ajuste de dosis

Los médicos deben asegurarse de que se hace un ajuste de dosis apropiado de maraviroc cuando se administra concomitantemente con inhibidores y/o inductores del CYP3A4 puesto que las concentraciones de maraviroc y sus efectos terapéuticos pueden verse afectados (ver secciones 4.2 y 4.5). Por favor, consulte también el Resumen de las Características del Producto o Ficha Técnica de los otros medicamentos antirretrovirales utilizados en la combinación.

Osteonecrosis

Aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de osteonecrosis especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Efecto potencial sobre la inmunidad

Los antagonistas CCR5 pueden alterar la respuesta inmune a ciertas infecciones. Esto debe tenerse presente cuando se estén tratando infecciones como la tuberculosis activa o infecciones fúngicas invasoras. La incidencia de infecciones determinantes de SIDA en los ensayos pivotales fue similar en el grupo de maraviroc y el brazo placebo.

Lecitina de soja:

CELSENTRI contiene lecitina de soja. Si un pacientes presenta hipersensibilidad al cacahuete o a la soja, no debe utilizarse CELSENTRI.

Maraviroc es un sustrato del citocromo P450 CYP3A4. La administración concomitante de maraviroc con medicamentos inductores del CYP3A4 puede disminuir las concentraciones de maraviroc y reducir sus efectos terapéuticos. La administración conjunta de maraviroc con medicamentos inhibidores del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de maraviroc. Se recomienda realizar un ajuste de dosis de maraviroc cuando se administra maraviroc de forma concomitante con inhibidores y/o inductores del CYP3A4 . A continuación se proporciona más información sobre la administración concomitante de medicamentos (ver tabla 1).

Los estudios en microsomas hepáticos humanos y los sistemas enzimáticos recombinantes han demostrado que maraviroc no inhibe ninguna de las principales enzimas P450 a las concentraciones clínicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4). Maraviroc no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de midazolam, de los anticonceptivos etinilestradiol y levonorgestrel, ni sobre la proporción de 6p-hidroxicortisol/cortisol en orina, lo que sugiere que no hay inhibición ni inducción del CYP3A4 in vivo. A exposiciones mayores de maraviroc no se puede descartar una inhibición potencial del CYP2D6. Basándose en los datos in vitro y clínicos, el potencial de maraviroc para modificar la farmacocinética de medicamentos administrados conjuntamente es bajo.

El aclaramiento renal representa aproximadamente el 23% del aclaramiento total de maraviroc, cuando se administra maraviroc sin inhibidores del CYP3A4. Dado que están implicados procesos pasivos y activos, es posible que se produzca competencia para la eliminación con otros principios activos que se eliminan por vía renal. Sin embargo, la administración concomitante de maraviroc con tenofovir (un sustrato para la eliminación renal) y cotrimoxazol (contiene trimetoprim, un inhibidor del transporte de cationes a nivel renal) no demostró ningún efecto sobre la farmacocinética de maraviroc. Además, en la administración concomitante de maraviroc y lamivudina/zidovudina no se observó ningún efecto de maraviroc sobre la farmacocinética de lamivudina (aclaramiento principalmente renal) o zidovudina (metabolismo no-P450 y aclaramiento renal). Maraviroc inhibe la glicoproteína-P in vitro (IC₅₀ es 183 ^M). Sin embargo, maraviroc no afecta de manera significativa a la farmacocinética de la digoxina in vivo. No puede excluirse que maraviroc puede aumentar la exposición al sustrato de la glicoproteína-P, dabigatrán etexilato.

Medicamento por áreas terapéuticas (dosis de CELSENTRI utilizada en el estudio)	Efectos sobre los niveles de principio activo Cambio en la media geométrica, si no se especifica otra cosa	Recomendaciones relativas a la coadministración
ANTINFECCIOSOS
Antirretrovirales
Potenciadores _ farmacocinéticos
Cobicistat	Interacción no estudiada. Cobicistat es un potente inhibidor del CYP3A.	Cuando se administre conjuntamente con un tratamiento que contenga cobicistat, se debe disminuir la dosis de CELSENTRI a 150 mg dos veces al día
Inhibidores de la transcriptase inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (INTIs)
Lamivudina 150 mg dos veces al día (BID) (maraviroc 300 mg BID)	Lamivudina AUC12: ^ 1,13 Lamivudina Cmax: ^ 1,16 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera efecto	No se ha visto/no se espera interacción significativa. CELSENTRI 300 ms dos veces
		al día v los INTIs pueden coadministrarse sin ajuste de
Tenofovir 300 mg una vez al día (QD) (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ^ 1,03 Maraviroc Cmax: ^ 1,03 Concentraciones de tenofovir no determinadas, no se espera efecto.
		dosis.
Zidovudina 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Zidovudina AUC12: ^ 0,98 Zidovudina Cmax: ^ 0,92 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera efecto
Inhibidores de la integrasa
Elvitegravir/ritonavir 150/100mg QD (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUC12: t 2,86 (2,33-3,51) Maraviroc Cmax: t 2,15 (1,71-2,69) Maraviroc Cn: t 4,23 (3,47-5,16) Elvitegravir AUC24: ^ 1.07 (0,96-1,18) Elvitegravir Cmax: ^ 1,01 (0,89-1,15) Elvitegravir C24: ^ 1,09 (0,95-1,26)	Elvitegravir como agente único, sólo está indicado en combinación con ciertos IPs potenciados con ritonavir. No se espera que elvitegravir por si solo afecte a la exposición de maraviroc en un grado clínicamente relevante v el efecto observado se atribuye a ritonavir. Así, se debe modificar la dosis de CELSENTRI en consonancia con la recomendación para la coadministración con la respectiva combinación IP /ritonavir (ver “Inhibidores de la proteasa del VIH”).
Raltegravir 400 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUCi2: j 0.86 Maraviroc Cmax: j 0.79 Raltegravir AUCJ2: j 0.63 Raltegravir Cmax: 1 0.67 Raltegravir CJ2: j 0.72	No se ha visto interacción clínicamente significativa. CELSENTRI 300 mg dos veces al día v raltegravir pueden coadministrarse sin ajuste de
		dosis.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTIs)
Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUCJ2: j 0,55 Maraviroc Cmax: [ 0.49 Concentraciones de efavirenz no determinadas, no se espera efecto	La dosis de CELSENTRI debe aumentarse a 600 mg dos veces al día cuando se coadministra con efavirenz en ausencia de un inhibidor potente del CYP3A4. Para la combinación con efavirenz + IP, ver las recomendaciones específicas más adelante.
Etravirina 200 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUCJ2: j 0.47 Maraviroc Cmax: [ 0.40 Etravirina AUCJ2: ^ 1.06 Etravirina Cmax: ^ 1.05 Etravirina CJ2: ^ 1.08	Etravirina solo está aprobado para su uso con inhibidores de la proteasa potenciados. Para la combinación con etravirina + IP, ver abajo.
Nevirapina 200 mg BID (maraviroc 300 mg Dosis Única)	Maraviroc AUCJ2: ^ comparado con controles históricos Maraviroc Cmax: t comparado con controles históricos Concentraciones de nevirapina no determinadas, no se espera efecto	La comparación con el control histórico sugiere que CELSENTRI 300 mg y nevirapina pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.
Inhibidores de la proteasa del VHC
Boceprevir 800 mg TID (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUC12 t 3,02 (2,53; 3,59) Maraviroc Cmax: t 3,33 (2,54; 4,36) Maraviroc Cn: t 2,78 (2,40-3,23) No es probable que las concentraciones de boceprevir se vean afectadas por la coadministración de maraviroc (basado en datos históricos y la vía de eliminación de bocepravir).	Maraviroc 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con boceprevir
Telaprevir 750 mg TID (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUC12 t 9,49 (7,94; 11,34) Maraviroc Cmax: t 7.81 (5,92; 10,32) Maraviroc Cn: t 10.17 (8,73-11,85) No es probable que las concentraciones de telaprevir se vean afectadas por la coadministración de maraviroc (basado en datos históricos y la vía de eliminación de telaprevir).	Maraviroc 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con telaprevir
Inhibidores de la proteasa (IPs) del VIH
Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUCi2 t 3,57 Maraviroc Cmax: t 2,09 Concentraciones de atazanavir no determinadas, no se espera efecto	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al
		día cuando se coadministra con
		un IP; excepto en combinación
		con tipranavir/ritonavir, donde la dosis de CELSENTRI debe ser de 300 mg BID.
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUCJ2 t 4,88 Maraviroc Cmax: t 2,67 Concentraciones de atazanavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUCJ2 t 3,95 Maraviroc Cmax: t 1,97 Concentraciones de lopinavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto
Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUCi2 t 9,77 Maraviroc Cmax: t 4,78 Concentraciones de saquinavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto

Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUCJ2 t 4,05 Maraviroc Cmax: t 2,29 Las concentraciones de darunavir y ritonavir fueron consistentes con los datos históricos.
Nelfinavir	Los datos disponibles sobre la coadministración con nelfinavir son limitados. Nelfinavir es un inhibidor potente del CYP3A4 y es de esperar que aumente las concentraciones de maraviroc
Indinavir	Los datos disponibles sobre la coadministración con indinavir son limitados. Indinavir es un inhibidor potente del CYP3A4. El análisis PK de población en los ensayos fase 3 sugieren que la reducción de dosis de maraviroc cuando se coadministra con indinavir proporciona una exposición adecuada de maraviroc
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUCJ2 ^ 1,02 Maraviroc Cmax: ^ 0,86 Las concentraciones de tipranavir/ritonavir fueron consistentes con los datos de la historia clínica.
Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUCJ2: t 2,49 Maraviroc Cmax: t 1,52 Maraviroc CJ2: t 4,74 Amprenavir AUCJ2: j 0,65 Amprenavir Cmax: j 0,66 Amprenavir CJ2: j 0,64 Ritonavir AUCJ2: j 0,66 Ritonavir Cmax: j 0,61 Ritonavir CJ2: ^ 0,86	No se recomienda el uso concomitante. Se han observado reducciones significativas en la Cmin de amprenavir que pueden dar lugar a fracaso virológico de los pacientes
INNTI + IP
Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID	Maraviroc AUCJ2: t 2,53 Maraviroc Cmax: t 1,25	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con
(maraviroc 300 mg BID)	Concentraciones de efavirenz, lopinavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto	efavirenz y un IP (excepto tipranavir/ritonavir, donde la dosis debe ser 600 mg dos veces
Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc ABCJ2: t 5,00 Maraviroc Cmax: t 2,26 Concentraciones de efavirenz, saquinavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto	al día). No se recomienda el uso concomitante de CELSENTRI y fosamprenavir/ritonavir
Efavirenz y atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir	No estudiado. En base al grado de inhibición por atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir en ausencia de efavirenz, se espera un incremento de la exposición

Etravirina y darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUC12: t 3,10 Maraviroc Cmax: t 1,77 Etravirina AUC12: ^ 1,00 Etravirina Cmax: ^ 1,08 Etravirina C12: j 0,81 Darunavir AUCi2: j 0,86 Darunavir Cmax: ^ 0,96 Darunavir C12: j 0,77 Ritonavir AUC12: ^ 0,93 Ritonavir Cmax: ^ 1,02 Ritonavir Ci2: j 0,74	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con etravirina y un IP No se recomienda el uso concomitante de CELSENTRI y fosamprenavir/ritonavir
Etravirina y lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir	No estudiado. En base al grado de la inhibición por lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir en ausencia de etravirina, se espera un incremento de la exposición.
ANTIBIÓTICOS
Sulfametoxazol/ Trimetoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ^ 1,11 Maraviroc Cmax: ^ 1,19 Concentraciones de sulfametoxazol/trimethoprim no determinadas, no se espera efecto.	CELSENTRI 300 mg dos veces al día y sulfametoxazol/trimetoprim pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.
Rifampicina 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUC: j 0,37 Maraviroc Cmax: j 0,34 Concentraciones de rifampicina no determinadas, no se espera efecto	La dosis de CELSENTRI debe incrementarse a 600 mg dos veces al día cuando se coadministra con rifampicina en ausencia de inhibidor potente del CYP3A4. Este ajuste de dosis no ha sido estudiado en pacientes HIV. Ver sección 4.4.
Rifampicina + efavirenz	La combinación con dos inductores no se ha estudiado. Puede haber riesgo de obtener niveles subóptimos con riesgo de pérdida de respuesta virológica y desarrollo de resistencias	No se recomienda la coadministración de CELSENTRI con rifampicina+efavirenz.
Rifabutina + IP	No estudiado. Rifabutina se considera que es un inductor más débil que rifampicina. Cuando se combina rifabutina con inhibidores de la proteasa que son inhibidores potentes del CYP3A4 se espera un efecto inhibitorio neto sobre maraviroc	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con rifabutina y un IP (excepto tipranavir/ritonavir, donde la dosis debe ser de 300 mg dos veces al día). Ver también sección 4.4. No se recomienda el uso concomitante de CELSENTRI y fosamprenavir/ritonavir
Claritromicina, Telitromicina	No estudiado, pero ambos son inhibidores potentes del CYP3A4 y es de esperar que aumenten las concentraciones de maraviroc.	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con claritromicina y telitromicina.

ANTIFÚNGICOS
Ketoconazol 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUCtau: t 5,00 Maraviroc Cmax: t 3,38 Concentraciones de ketoconazol no determinadas, no se espera efecto	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con
		ketoconazol.
Itraconazol	No estudiado. Itraconazol es un inhibidor potente del CYP3A4 y es de esperar que aumente la exposición de maraviroc	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con
		itraconazol.
Fluconazol	Fluconazol es considerado une inhibidor moderado del CYP3A4. Los estudios PK poblacionales sugieren que no se requiere ajuste de dosis de maraviroc.	CELSENTRI 300 mg dos veces
		al día debe administrase con precaución cuando se
		coadministra con fluconazol.
ANTIVIRALES
Agentes VHC	No se han estudiado interferón pegilado y ribavirina, no se espera interacción.	CELSENTRI 300 mg dos veces
		al día y el interferon pegilado o ribavirina pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.
FARMACOS PARA TRATAR ADICCIONES
Metadona	No estudiado, no se espera interacción	CELSENTRI 300 mg dos veces
		al día y metadona pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.
Buprenorfina	No estudiado, no se espera interacción	CELSENTRI 300 mg dos veces
		al día y buprenorfina pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.
AGENTES ANTILIPEMIANTES
Estatinas	No estudiado, no se espera interacción	CELSENTRI 300 mg dos veces
		al día puede coadministrarse con estatinas, sin ajuste de dosis.
antiarrítmicos
Digoxina 0,25 mg Dosis única (maraviroc 300 mg BID)	Digoxina. AUCt: ^ 1,00 Digoxina. Cmax: ^ 1,04 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera interacción	CELSENTRI 300 mg dos veces al día puede coadministrarse con digoxina, sin ajuste de dosis.
		No se ha estudiado el efecto de una dosis de 600 mg de maraviroc BID sobre la digoxina.
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Etinilestradiol 30 microgramos QD (maraviroc 100 mg BID)	Etinilestradiol. AUCt: ^ 1,00 Etinilestradiol. Cmax: ^ 0,99 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera interacción	CELSENTRI 300 mg dos veces al día y etinilestradiol pueden coadministrarse sin ajuste de
		dosis.
Levonorgestrel 150 microgramos QD (maraviroc 100 mg BID)	Levonorgestrel. AUC12: ^ 0,98 Levonorgestrel. Cmax: ^ 1,01 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera interacción	CELSENTRI 300 mg dos veces al día y levonorgestrel pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.
SEDANTES
Benzodiazepinas
Midazolam 7.5 mg Dosis Única (maraviroc 300 mg	Midazolam. AUC: ^ 1,18 Midazolam. Cmax: ^ 1,21 Concentraciones de maraviroc no	CELSENTRI 300 mg dos veces al día y midazolam pueden coadministrarse sin ajuste de

BID)	determinadas, no se espera interacción	dosis.
PLANTAS MEDICINALES
Hierba de San Juan (Hwericum Perforatum)	La coadministración de maraviroc con la Hierba de San Juan se espera que disminuya substancialmente las concentraciones de maraviroc y pueden resultar niveles subóptimos de maraviroc y producir pérdida de la respuesta virológica y posible aparición de resistencia a maraviroc.	No se recomienda el uso concomitante de maraviroc y la Hierba de San Juan o de productos aue contienen Hierba de San Juan.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos clínicos disponibles consistentes sobre la exposición durante el embarazo. Los estudios en ratas y conejos demostraron toxicidad reproductiva con la exposición a altas dosis. La actividad farmacológica primaria (afinidad por el receptor CCR5) fue limitada en esas especies (ver sección 5.3). Maraviroc solo debe utilizarse durante el embarazo si el posible efecto beneficioso justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Los estudios en ratas lactantes indican que maraviroc se excreta extensamente en la leche de las ratas. La actividad farmacológica principal (afinidad por receptores CCR5) era limitada en estas especies. Se desconoce si maraviroc se excreta en la leche humana.

Se recomienda que las madres infectadas por el VIH no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de maraviroc en la fertilidad humana. En ratas, no hubo efectos adversos sobre la fertilidad masculina ni femenina (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Maraviroc puede causar mareo. Debe informarse a los pacientes que si se sienten mareados deben evitar realizar actividades potencialmente peligrosas como conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de maraviroc se basa en los datos obtenidos de 1.374 pacientes infectados por el VIH-1 que recibieron al menos una dosis de maraviroc durante los ensayos clínicos de fase 2b/3. Esta cifra incluye 426 pacientes pretratados y 360 pacientes naíve que recibieron la dosis recomendada de 300 mg dos veces al día y 588 pacientes pretratados y pacientes naíve que recibieron 300 mg una vez al dia. La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se basa en los datos combinados de los dos ensayos de Fase 2b/3 en pacientes adultos pretratados (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2) y de un ensayo en pacientes adultos naíve (MERIT) infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5 (ver secciones 4.4 y 5.1).

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia en los ensayos de Fase 2b/3 fueron náuseas, diarrea, fatiga y dolor de cabeza. Estas reacciones adversas fueron frecuentes (>1/100 a <1/10). La frecuencia de notificación de estas reacciones adversas, así como la tasa de interrupción debido a cualquier reacción adversa fue similar en pacientes que recibían maraviroc en los ensayos de Fase 2b/3 comparado con pacientes que recibían sólo el comparador.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran según la frecuencia y mediante la clasificación de órganos y sistemas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100 a <1/10), poco frecuente (>1/1.000 a <1/100), rara (>1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas y las anomalías en las pruebas de laboratorio que figuran a continuación no están ajustadas a la exposición.

A continuación se presenta la tabla de las reacciones adversas clínicamente importantes y de intensidad moderada o superior que ocurrieron en mayor proporción en los pacientes que recibían tratamiento con maraviroc en los ensayos de fase 2b/3 que en el comparador. Las reacciones adversas de los ensayos clínicos de la tabla 2 fueron consideradas por los investigadores como posiblemente relacionadas con el estudio del fármaco.

Tabla 2: Reacciones adversas clínicamente importantes de intensidad moderada o superior que han ocurrido en mayor proporción entre los pacientes que recibían maraviroc, que en el comparador

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Neumonía, candidiasis esofágica	poco frecuente
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)	Cáncer del conducto biliar, linfoma difuso de células B grandes, enfermedad de Hodgkin, metástasis en hueso, metástasis en hígado, metástasis en peritoneo, cáncer nasofaríngeo, carcinoma de esófago	rara
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia	frecuente
	Pancitopenia, granulocitopenia	rara
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia	frecuente
Trastornos psiquiátricos	Depresión, insomnio	frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Convulsiones, trastornos convulsivos	poco frecuente
Trastornos cardiacos	Angina de pecho	rara
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal, flatulencia, náuseas	frecuente
Trastornos hepatobiliares*	Alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada	frecuente
	Hiperbilirrubinemia, gammaglutamiltransferasa elevada	poco frecuente
	Hepatitis tóxica, fallo hepático, cirrosis hepática, fosfatasa alcalina en sangre aumentada	rara
	Insuficiencia hepática con características alérgicas	muy raras
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*	Erupción	frecuente
	Síndrome de Stevens-Johnson/ Necrólisis epidérmica tóxica	rara/ no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Miositis, creatinfosfokinasa elavada en sangre	poco frecuente
	Atrofia muscular	rara
Trastornos renales y urinarios	Fallo renal, proteinuria	poco frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Astenia	frecuente

* Las reacciones de la piel y hepáticas pueden ocurrir como eventos únicos o en combinación. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, normalmente dentro de las 2-6 semanas después del inicio del tratamiento, incluyendo erupción, fiebre, eosinofilia y reacciones de hígado, ver también sección 4.4.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o latentes en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC). También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de síncope causado por la hipotensión postural.

Anomalías de Laboratorio

En la tabla 3 se muestran las anomalías de grado 3-4 (Criterio ACTG) con una incidencia >1% en base al cambio máximo de los valores de las pruebas de laboratorio, con independencia de los valores basales.

Tabla 3: Anomalías de Grado 3-4 (Criterios ACTG) con una incidencia >1% en base al cambio máximo de los valores de las pruebas de laboratorio, independientemente de los valores basales de los ensayos MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2 (análisis combinado, hasta la semana 48)

Parámetro de laboratorio	Límite	Maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO N =421* (%)	Placebo + TBO N =207* (%)
Trastornos hepatobiliares
Aspartato aminotransferasa	>5.0x LSN	4,8	2,9
Alanina aminotransferasa	>5.0x LSN	2,6	3,4
Bilirrubina total	>5.0x LSN	5,5	5,3
Trastornos gastrointestinales
Amilasa	>2.0x LSN	5,7	5,8
Lipasa	>2.0x LSN	4,9	6,3
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Recuento absoluto de neutrófilos	<750/mm3	4,3	1,9

LSN: Límite Superior del Normal TBO: Terapia de Base Optimizada

* Porcentajes basados en el total de los pacientes evaluados para cada parámetro de laboratorio

Los estudios MOTIVATE se extendieron más allá de 96 semanas, con una fase observacional ampliada a 5 años con el fin de evaluar la seguridad a largo plazo de maraviroc. La Seguridad a Largo Plazo /Variables Seleccionadas (LTS/SE) incluyeron muerte, eventos definitorios de SIDA, insuficiencia hepática, infarto de miocardio/ isquemia cardiaca, neoplasias, rabdomiólisis y otros eventos infecciosos graves con el tratamiento con maraviroc. La incidencia de estas variables seleccionadas para sujetos tratados con maraviroc en esta fase observacional, fue consistente con la incidencia en anteriores puntos de tiempo en los estudios.

En pacientes nai've, la incidencia de anomalías de laboratorio de grado 3 y 4 utilizando el criterio ACTG fue similar entre el grupo de tratamiento de maraviroc y de efavirenz.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V

4.9 Sobredosis

La dosis más alta administrada en los ensayos clínicos fue de 1200 mg. La reacción adversa limitante de la dosis fue la hipotensión postural.

Se observó la prolongación del intervalo QT en perros y monos con concentraciones plasmáticas 6 y 12 veces mayores, respectivamente, de las esperadas en seres humanos con la dosis máxima recomendada de 300 mg dos veces al día. Sin embargo, no se observó prolongación del QT clínicamente significativa en comparación con placebo + TBO en los ensayos clínicos de Fase 3, utilizando la dosis recomendada de maraviroc, o en un estudio farmacocinético específico para evaluar el potencial de maraviroc para prolongar el intervalo QT.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con maraviroc. El tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas generales de soporte incluyendo el mantenimiento del paciente en posición supina y una evaluación minuciosa de las constantes vitales, tensión arterial y ECG.

En el caso de que estuviera indicada la eliminación de maraviroc activo no absorbido se debe hacer mediante emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activado también puede utilizarse para ayudar a eliminar el principio activo no absorbido. Como maraviroc se une moderadamente a proteínas, la diálisis puede ser beneficiosa para eliminar este medicamento. El control adicional, debe ser el recomendado por el Centro Nacional de Toxicología siempre que sea posible.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de acción directa, otros antivirales, código ATC: J05AX09 Mecanismo de acción

Maraviroc pertenece a una clase terapéutica denominada antagonistas de CCR5. Maraviroc se une selectivamente al co-receptor humano de quimioquinas CCR5, impidiendo la entrada en las células del VIH-1 con tropismo CCR5.

Actividad antiviral in vitro

Maraviroc no presenta actividad antiviral in vitro frente a virus que pueden utilizar CXCR4 como co-receptor de entrada (virus con tropismo dual o virus con tropismo CXCR4, conjuntamente denominados en adelante como “virus CXCR4”). El valor EC90 sérico ajustado en 43 aislados clínicos principales de VIH-1 fue 0,57 (0,06 - 10,7) ng/ml sin cambios significativos entre los diferentes subtipos evaluados. La actividad antiviral de maraviroc frente al VIH-2 no ha sido estudiada. Para ampliar los detalles, por favor, consulte la sección de farmacología del Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR por sus siglas en inglés) de CELSENTRI en la página web de la EMA (Agencia Europea de Medicamentos).

Cuando se utilizó con otros medicamentos antirretrovirales en cultivos celulares, la combinación de maraviroc no antagonizó una variedad de INTIs, INNTI IP ni el inhibidor de la fusión del VIH enfuvirtida.

Resistencia

Puede producirse escape viral de maraviroc por dos vías: la selección del virus que puede utilizar CXCR4 como co-receptor de entrada (virus CXCR4) o la selección de virus que continúa utilizando exclusivamente CCR5 (virus con tropismo CCR5).

In vitro:

Se han seleccionado in vitro variantes del VIH-1 con una sensibilidad reducida a maraviroc, mediante pasos seriados de dos virus con tropismo CCR5 (0 cepas de laboratorio, 2 aislados clínicos). Los virus resistentes a maraviroc permanecieron con tropismo CCR5 y no hubo conversión de virus con tropismo CCR5 a virus CXCR4

Resistencia fenotípica: Las curvas concentración-respuesta para los virus resistentes a maraviroc se caracterizaban fenotípicamente por curvas que no alcanzaron el 100% de inhibición en los ensayos utilizando diluciones seriadas de maraviroc. El cambio tradicional de orden IC₅₀/IC₉₀ no fue un parámetro útil para medir la resistencia fenotípica, ya que en ocasiones esos valores permanecen inalterados a pesar de una reducción significativa de la sensibilidad.

Resistencia genotípica: se ha encontrado que las mutaciones se acumulan en la región de la glicoproteína gp 120 (proteína viral que se une al co-receptor CCR5). La posición de estas mutaciones no fue consistente entre los distintos aislados. Por tanto, se desconoce la relevancia de estas mutaciones en la sensibilidad a maraviroc en otros virus.

Resistencia cruzada in vitro:

Los aislados clínicos del VIH-1 resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI), a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTI), a inhibidores de la proteasa (IP) y a enfuvirtida, eran sensibles a maraviroc en líneas celulares. Los virus resistentes a maraviroc obtenidos in vitro permanecieron sensibles al inhibidor de la fusión enfuvirtida, y al inhibidor de la proteasa saquinavir.

In vivo:

Pacientes pretratados

En los ensayos pivotales (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2), el 7,6% de los pacientes tuvieron un cambio de tropismo de CCR5 a CXCR4 o dual/mixto entre el screening y la situación basal (un periodo de 4-6 semanas).

Fallo con virus CXCR4:

Se detectaron virus CXCR4 en aproximadamente el 60% de los sujetos en los que falló el tratamiento con maraviroc, en comparación con el 6% de los sujetos que experimentaron fracaso al tratamiento en el brazo con placebo + TBO. Para investigar el origen probable del virus CXCR4 surgido durante el tratamiento, se realizó un análisis clonal detallado en virus de 20 sujetos representativos (16 sujetos del brazo de tratamiento con maraviroc y 4 del brazo con placebo + TBO) en los que se detectó virus CXCR4 con el fallo del tratamiento. Este análisis indicó que el virus CXCR4 emergió de un reservorio de virus CXCR4 preexistente no detectado en la situación basal, más que de mutaciones del virus con tropismo CCR5 presente en la basal. Un análisis del tropismo después del fallo del tratamiento con maraviroc con virus CXCR4 en pacientes con virus CCR5 en la basal, demostró que la población viral revirtió a tropismo CCR5 en 33 de 36 pacientes con más de 35 días de seguimiento.

En el momento del fallo con virus CXCR4, el modelo de resistencia a otros antirretrovirales parece similar al de la población con tropismo CCR5 en la situación basal, de acuerdo a los datos disponibles. Por lo tanto, en la selección del régimen de tratamiento, debe asumirse que los virus que forman parte de la población de virus con tropismo CXCR4 no detectados previamente (por ejemplo población viral menor) poseen el mismo patrón de resistencia que la población con tropismo CCR5.

Fallo con virus con tropismo CCR5:

Resistencia fenotípica: En los pacientes con virus con tropismo CCR5 en el momento del fallo al tratamiento con maraviroc, 22 de los 58 pacientes tenían virus con sensibilidad reducida a maraviroc. En los 36 pacientes restantes, no hubo evidencia de virus con sensibilidad reducida a maraviroc como se identificó mediante análisis virológicos exploratorios en un grupo representativo. El último grupo tenía marcadores relacionados con un bajo cumplimiento (niveles de fármaco bajos y variables y a menudo un resultado final de la TBO calculado con elevada sensibilidad residual). Maraviroc puede considerarse todavía activo si el valor del porcentaje máximo de inhibición (PMI) es > 95% (Ensayo Phenosense Entry) solamente en los pacientes con virus R5 que no respondan al tratamiento. No se ha determinado la actividad residual in vivo para virus con valores de PMI <95 %.

Resistencia genotípica: En este momento, no se pueden sugerir las mutaciones clave (Región V3) debido a la elevada variabilidad de la secuencia V3 y del bajo número de muestras analizadas.

Resultados clínicos

Estudios en Pacientes pretratados con tropismo CCR5:

Se ha investigado la eficacia clínica de maraviroc (en combinación con otros medicamentos antirretrovirales) sobre los niveles plasmáticos de ARN del VIH y el recuento de células CD4+ en dos ensayos pivotales multicéntricos doble ciego y aleatorizados que están en curso (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2, n=1076) en pacientes infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5, determinado mediante el test Monogram Trofile.

Los pacientes elegibles para estos estudios habían sido expuestos previamente a al menos 3 clases de medicamentos antirretrovirales [>1 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI), >1 inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTI), >2 inhibidores de la proteasa (IP), y/o enfuvirtida] o con resistencia documentada a por lo menos un miembro de cada clase. Los pacientes fueron randomizados en una proporción 2:2:1 a maraviroc 300 mg (equivalencia de dosis) una vez al día, dos veces al día o placebo, en combinación con un tratamiento de base optimizado consistente en 3 a 6 medicamentos antirretrovirales (excluido dosis bajas de ritonavir). El TBO fue seleccionado en base a la historia del sujeto antes del tratamiento y a las medidas basales de resistencia viral genotípicas y fenotípicas.

Tabla 4: Características demográficas y basales de los pacientes (estudios combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

Características demográficas y basales	Maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO N = 426	Placebo + TBO N = 209
Edad (años)	46,3	45,7
(Rango, años)	21-73	29-72
Sexo masculino	89,7%	88,5%
Raza (Blanca, de Color, Otra)	85,2% / 12% / 2,8%	85,2% / 12,4% /
		2,4%
Nivel basal medio del ARN VIH-1 (logJ0 copias/ml)	4,85	4,86
Mediana del recuento basal de células CD4+	166,8	171,3
(células/mm3)(rango, células/mm3)	(2,0-820,0)	(1,0-675,0)
Carga Viral en el Screening >100.000 copias/ml	179 (42,0%)	84 (40,2%)
Recuento de células CD4+ basal <200 células/mm3	250 (58,7%)	118 (56,5%)
Número (porcentaje) de pacientes con puntuación GSS:
0	102 (23,9%)	51 (24,4%)
1	138 (32,4%)	53 (25,4%)
2	80 (18,8%)	41 (19,6%)
>3	104 (24,4%)	59 (28,2%)

Test de resistencias GeneSeq.

Se incluyó un número limitado de pacientes de origen étnico distinto del Caucásico en los ensayos clínicos pivotales, por lo tanto, en dichas poblaciones de pacientes existen datos muy limitados.

El incremento medio en el recuento de células CD4+ desde la situación basal en pacientes que fallaron con un cambio del tropismo que resultó en tropismo dual/mixto ó CXCR4, en el grupo de maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO (+56 células/mm³) fue mayor que el observado en pacientes que fallaron al placebo + TBO (+13,8 células/mm³) independientemente del tropismo.

Tabla 5: Resultados de eficacia en la semana 48 (estudios combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

Resultados	Maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO N=426	Placebo + TBO N=209	Diferencia 1 (Intervalo de Confianza2)
ARN VIH-1 Cambio medio con respecto al basal (log copias/ml)	-1,837	-0,785	-1,055 (-1,327 , -0,783)
Porcentaje de pacientes con ARN VIH-1 <400 copias/ml	56,1%	22,5%	Odds ratio: 4,76 (3,24 - 7,00)
Porcentaje de pacientes con ARN del VIH-1 <50 copias/ml	45,5%	16,7%	Odds ratio: 4,49 (2,96 - 6,83)
Recuento de células CD4+ Cambio medio con respecto a la basal (células/pl)	122,78	59,17	63,13 (44,28 - 81,99)2

¹    valores p < 0,0001

²    Para todas las variables de eficacia los intervalos de confianza fueron del 95%, con excepción del Cambio de ARN VIH-1 con respecto al basal, para lo que fue del 97,5%

En un análisis retrospectivo de los estudios MOTIVATE con un ensayo más sensible para la detección de tropismo (Trofile ES), las tasas de respuesta (<50 copias/ml en la semana 48) en pacientes en los que en el punto de partida sólo se detectó virus CCR5-trópico, fueron un 48,2 % en aquellos tratados con maraviroc + TBO (n=328) y un 16,3 % en aquellos tratados con placebo + TBO (n=178).

Maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO fue superior al placebo + TBO para todos los subgrupos de pacientes analizados (ver Tabla 6). Los pacientes con recuento CD4+ muy bajo en la situación basal (por ejemplo < 50 células/ pl) tuvieron una respuesta menos favorable. Este subgrupo tenía alto grado de marcadores de mal pronóstico, es decir, alto grado de resistencia y alta carga viral en la situación basal. Sin embargo, todavía se ha demostrado un beneficio significativo debido al tratamiento con maraviroc en comparación con el que fue demostrado con el placebo + TBO (ver tabla 6).

Tabla 6: Proporción de pacientes que alcanzaron <50 copias/ml a la Semana 48 por subgrupo (ensayos combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

	ARN del HIV-1 <50 copias/ml
	Maraviroc 300 mg	Placebo + TBO
Subgrupos	dos veces al día + TBO	N=209
	N=426
Screening ARN VIH-1 (copias/ml): < 100.000	58,4% 34,7%	26,0% 9,5%
> 100.000
CD4+ basales (células/pl): < 50	16,5%	2,6%
50-100	36,4%	12,0%
101-200	56,7%	21,8%
201-350	57,8%	21,0%
> 350	72,9%	38,5%
Número de ARVs activos en el TBO1 0	32,7%	2,0%
1	44,5%	7,4%
2	58,2%	31,7%
> 3	62%	38,6%

'Basado en la puntuación GSS.

Ensayos en pacientes pretratados con tropismo no CCR5:

El ensayo A4001029 fue un ensayo exploratorio en pacientes infectados por el VIH-1 con tropismo dual/mixto o CXCR4, con un diseño similar al del MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2. En este ensayo no se demostró ni superioridad ni no-inferioridad al placebo + TBO, aunque no se produjo un resultado adverso en la carga viral ni en el recuento de CD4+.

Ensayos en pacientes no tratados previamente (naive):

Un estudio en marcha, aleatorizado y doble ciego (MERIT), está valorando maraviroc versus efavirenz, ambos en combinación con zidovudina/lamivudina (n=721, 1:1). Tras 48 semanas de tratamiento maraviroc no cumplió el criterio de no-inferioridad para la variable RNA VIH-1 <50 copias/ml (65,3 vs 69,3 respectivamente, límite inferior de intervalo de confianza -11,9%). Más pacientes tratados con maraviroc discontinuaron debido a falta de eficacia (43 vs 15) y, entre los pacientes con falta de eficacia, la proporción que adquirió resistencia a los INTI (principalmente a lamivudina) fue mayor en el brazo de maraviroc. Menos pacientes discontinuaron maraviroc debido a acontecimientos adversos (15 vs 49).

Ensayos en pacientes co infectados con el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C

En un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se evaluó la seguridad hepática de maravicoc en combinación con otros agentes antirretrovirales en sujetos infectados con VIH-1 con RNA VIH<50 copias/ml, coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C. Se aleatorizaron 70 sujetos (Clase A de Child-Pugh, n=64; Clase B de Child-Pugh, n=6) en el grupo de maraviroc y otros 67 sujetos (Clase A de Child-Pugh, n=59; Clase B de Child-Pugh, n=8) se aleatorizaron en el grupo placebo.

El objetivo primario evaluó la incidencia de las anomalías ALT de grado 3 y 4 (>5x límite superior de la normalidad (ULN) si la línea basal ALT < ULN; o >3,5 x la línea basal si la línea basal ALT >

ULN) en la semana 48. Uno de los sujetos en cada brazo de tratamiento cumplió la variable principal en la semana 48 (en la semana 8 para placebo y en la semana 36 para el brazo de maraviroc).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: La absorción de maraviroc es variable con múltiples picos. El pico medio de las concentraciones plasmáticas de maraviroc se alcanzó a las 2 horas (rango 0,5-4 horas) después de la administración de dosis únicas de comprimidos comerciales de 300 mg administrados por vía oral a voluntarios sanos. La farmacocinética de maraviroc oral no es proporcional a la dosis a lo largo del rango de dosis. La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 100 mg es del 23% y se espera que sea del 33% para 300 mg. Maraviroc es un sustrato para la P-glicoproteina transportadora de salida.

La administración concomitante de un comprimido de 300 mg con un desayuno de alto contenido graso disminuyó la C_max y el AUC de maraviroc en un 33% en voluntarios sanos. No hubo ninguna restricción alimenticia en los estudios que demostraron la eficacia y la seguridad de maraviroc (ver sección 5.1). Por lo tanto, maraviroc puede administrarse con o sin alimentos a las dosis recomendadas (ver sección 4.2).

Distribución: maraviroc se une (aproximadamente en un 76%) a las proteínas plasmáticas humanas y muestra una afinidad moderada por la albúmina y la alfa-1 glicoproteina ácida. El volumen de distribución de maraviroc es de aproximadamente 194 L.

Biotransformación: los estudios en humanos e in vitro utilizando microsomas de hígado humano y enzimas expresadas han demostrado que maraviroc se metaboliza principalmente por el sistema del citocromo P450 a metabolitos que son básicamente inactivos frente al VIH-1. Los estudios in vitro indican que el CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de maraviroc. Además, los estudios in vitro indican que las enzimas polimórficas, CYP2C9, CYP2D6 y CYP2C19, no contribuyen de forma significativa al metabolismo de maraviroc.

Maraviroc es el principal componente circulante (aproximadamente el 42% de radioactividad) después de una única dosis oral de 300 mg. El metabolito circulante más significativo en seres humanos es una amina secundaria (aproximadamente el 22% de radioactividad) obtenido por la N-desalquilación. Este metabolito polar no tiene actividad farmacológica significativa. Otros metabolitos son productos de la mono-oxidación y solamente son componentes menores de la radioactividad plasmática.

Eliminación: se realizó un estudio de balance masa/excreción utilizando una dosis única de 300 mg de maraviroc marcado con ¹⁴C. Se recuperó aproximadamente el 20% del radiomarcado en la orina y el 76% en las heces durante un periodo de 168 horas. Maraviroc fue el principal componente presente en la orina (8% de la dosis de media) y heces (25% de la dosis de media). El resto se excretó como metabolitos. Tras la administración intravenosa (30mg), la semivida de maraviroc fue de 13,2 h, el 22% de la dosis fue excretada inalterada en la orina y los valores del aclaramiento renal fueron 44,0 L/h y 10,17 L/h respectivamente.

Población pediátrica: No se ha establecido la farmacocinética de maraviroc en pacientes pediátricos (ver sección 4.2)

Pacientes de edad avanzada: Se ha realizado un análisis poblacional de los estudios de Fase 1/2a y Fase 3 (16-65 años de edad) y no se ha observado efecto de la edad (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal: en un estudio se comparó la farmacocinética de una dosis única de 300 mg de maraviroc en sujetos con alteración renal grave (CLcr < 30 ml/min, n=6) y en estadio final de enfermedad renal (ESRD) con voluntarios sanos (n=6). La media geométrica del AUC_inf (%CV) para maraviroc fue la siguiente: voluntarios sanos (función renal normal) 1348,4 ng.h/ml (61%); alteración renal grave 4367,7 ng.h/ml (52%); ESRD (administración después de la diálisis) 2677,4 ng.h/ml (40%); y ESRD (administración antes de la diálisis) 2805,5 ng.h/ml (45%). La C_max (%CV) fue 335,6 ng/ml (87%) en voluntarios sanos (función renal normal); 801,2 ng/ml (56%) en alteración renal grave; 576,7 ng/ml (51%) en ESRD (administración después de la diálisis) y 478,5 ng/ml (38%) en ESRD (administración antes de la diálisis). La diálisis tuvo un efecto mínimo en la exposición en sujetos con ESRD. Las exposiciones observadas en sujetos con alteración renal grave y ESRD estaban dentro del rango observado en los estudios de dosis únicas de 300 mg maraviroc en voluntarios sanos con la función renal normal. Por tanto, no es necesario ajuste de dosis en pacientes con alteración renal en tratamiento con maraviroc sin inhibidores potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

Además, el estudio comparó la farmacocinética de dosis múltiples de maraviroc en combinación con saquinavir/ritonavir 1000/100 mg BID (un inhibidor potente del CY3A4) durante 7 días en sujetos con alteración renal leve (CLcr>50 y <80 ml/min, n=6) y alteración renal moderada (CLcr >30 y <50 ml/min, n=6) con voluntarios sanos (n=6). Se administró 150 mg de maraviroc a los sujetos del estudio, a diferentes intervalos de dosis (voluntarios sanos-cada 12 horas; alteración renal leve-cada 24 horas; alteración renal moderada-cada 48 horas). La concentración media (C_med) de maraviroc durante 24 horas fue 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml y 223,7 ng/ml en sujetos con función renal normal, con alteración renal leve y con alteración renal moderada, respectivamente. La C_med de maraviroc de 24-48 horas para sujetos con alteración renal moderada fue baja (C_med: 32,8 ng/ml). Por tanto, los intervalos de dosis de más de 24 horas en sujetos con alteración renal pueden resultar en exposiciones inadecuadas entre 24-48 horas.

Se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal en tratamiento con maraviroc y con inhibidores potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

Insuficiencia hepática: Maraviroc se metaboliza y se elimina principalmente por el hígado. Un estudio comparó la farmacocinética de una dosis única de 300 mg de maraviroc en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh, n=8) e insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh, n=8) con la de sujetos sanos (n=8). La tasa media geométrica para la C_max y AUC_final fueron el 11% y 25% mayores respectivamente para sujetos con insuficiencia hepática leve, y el 32% y 46% mayores respectivamente para sujetos con insuficiencia hepática moderada, comparado con sujetos con función hepática normal. Los efectos de la insuficiencia hepática moderada pueden haber sido subestimados debido a los datos limitados en pacientes con capacidad metabólica disminuida y el mayor aclaramiento renal en estos sujetos. Por tanto, los resultados deberían ser interpretados con cautela. La farmacocinética de maraviroc no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).

Raza: No se han observado diferencias relevantes entre Caucasianos, Asiáticos y sujetos de raza negra. La farmacocinética en otras razas no ha sido estudiada.

Sexo: No se han observado diferencias relevantes en la farmacocinética.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La actividad farmacológica principal (afinidad por receptores CCR5) estuvo presente en monos (100% de ocupación de receptores) y fue limitada en ratones, ratas, conejos y perros. En ratones y en seres humanos sin receptores CCR5 por delección genética, no se han notificado consecuencias adversas significativas.

Estudios in vitro e in vivo han mostrado que maraviroc tiene el potencial de prolongar el intervalo QTc a dosis supraterapéuticas sin que se produjeran arritmias.

En los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas se identificó el hígado como órgano diana principal para toxicidad (aumento de las transaminasas, hiperplasia del conducto biliar y necrosis).

El potencial carcinogénico de maraviroc fue evaluado en un estudio en ratones transgénicos de 6 meses de duración y en un estudio en ratas de 24 meses de duración. En ratones, no se notificó incremento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores a exposiciones sistémicas de 7 a 39 veces mayor que la exposición humana (medidas de 0-24 horas del AUC de la fracción libre) a la dosis de 300 mg, dos veces al día. En ratas, la administración de maraviroc a exposiciones sistémicas de 21 veces la exposición sistémica esperada en humanos produjo adenomas tiroideos asociados con cambios hepáticos adaptativos. Estos hallazgos son considerados de baja relevancia en humanos. Adicionalmente, se notificaron colangiocarcinomas (2/60 machos de 900 mg/kg) y colangiomas (1/60 hembras de 500 mg/kg) en las ratas en estudio a exposiciones sistémicas al menos 15 veces la exposición sistémica esperada en humanos.

Maraviroc no fue mutagénico ni genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluyendo el ensayo de mutación bacteriana inversa, el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos y el test del micronúcleos de médula ósea de rata.

Maraviroc no deterioró el apareamiento ni la fertilidad de ratas hembras y machos y no afectó al esperma de las ratas machos tratadas hasta con 1.000 mg/kg. La exposición a este nivel de dosis correspondió a 39 veces el AUC clínica estimada de la fracción libre para una dosis de 300 mg dos veces al día.

Se realizaron estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos a dosis de hasta 39 y 34 veces el AUC clínica estimada de la fracción libre para una dosis de 300 mg dos veces al día. En conejos, 7 fetos tenían anomalías externas a dosis maternalmente tóxicas y 1 feto a la mitad de la dosis de 75 mg/kg.

Se realizaron estudios de desarrollo prenatal y postnatal en ratas a dosis de hasta 27 veces el AUC clínica estimada de la fracción libre para una dosis de 300 mg dos veces al día. Se observó un ligero aumento en la actividad motora en ratas machos con dosis altas tanto en las crías como en los adultos, mientras que no se observó ningún efecto en hembras. Otros parámetros de desarrollo de estas crías, incluyendo la fertilidad y el rendimiento reproductivo, no se vieron afectados por la administración materna de maraviroc.

6    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Hidrógeno fosfato de calcio anhidro Almidón glicolato de sódio Estearato de magnesio

Revestimiento Poli (alcohol vinílico)

Dióxido de titanio Macrogol 3350 Talco

Lecitina de Soja

Índigo carmín aluminium lake (E132)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

5 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños y un sello de inducción por calor de aluminio /polietileno que contienen 180 comprimidos recubiertos con película.

Blister de cloruro de polivinilo (PVC) con el reverso de aluminio, en cajas que contienen 30, 60, 90 comprimidos recubiertos con película y envases múltiples que contienen 180 (2 cajas de 90) comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Reino Unido

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/418/001

EU/1/07/418/002

EU/1/07/418/003

EU/1/07/418/004

EU/1/07/418/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:18 de septiembre de 2007 Fecha de la última renovación: 20 de julio 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CELSENTRI 300 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de maraviroc.

Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película de 300 mg contiene 1,68 mg de lecitina de soja.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color azul y grabados con “MVC 300”.

4. DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

CELSENTRI, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos pretratados infectados solo por el VIH-1 con tropismo CCR5 detectable (ver sección 4.2).

Esta indicación se basa en los datos de seguridad y eficacia de dos ensayos doble ciego, controlados con placebo, en pacientes pretratados (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento deber ser iniciado únicamente por un médico cualificado para el manejo de la infección por HIV.

Posología

Antes de administrar CELSENTRI se tiene que haber confirmado, con un método de detección debidamente validado y sensible, y utilizando una muestra de sangre obtenida recientemente, que el VIH-1 detectable es virus con tropismo CCR5 únicamente (es decir, que no se detecta virus con tropismo CXCR4 o dual/mixto). En los ensayos clínicos de CELSENTRI se utilizó el test Monogram Trofile (ver secciones 4.4 y 5.1). Actualmente se están evaluando otros tests fenotípicos y genotípicos. No se puede predecir de forma segura el tropismo viral mediante la historia del tratamiento ni mediante el análisis de muestras almacenadas.

No hay datos relativos a la reinstauración del tratamiento con CELSENTRI en pacientes en los que actualmente sólo se detecta VIH-1 con tropismo CCR5 , y con historia previa de fallo a CELSENTRI (o a otros antagonistas CCR5) con virus CXCR4 o con tropismo dual/mixto. No hay datos relativos a la sustitución de un medicamento de otra clase de antirretrovirales a CELSENTRI en pacientes con carga viral indetectable. Deben considerarse opciones alternativas de tratamiento.

Adultos

La dosis recomendada de CELSENTRI es de 150 mg, 300 mg ó 600 mg dos veces al día dependiendo de las interacciones con el tratamiento antirretroviral combinado y con otros medicamentos que se administran de forma concomitante (ver Tabla 1 en sección 4.5).

Pacientes de edad avanzada

La experiencia en pacientes >65 años de edad es limitada (ver sección 5.2), por lo tanto, CELSENTRI debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia renal

En pacientes con un aclaramiento de creatinina de <80 ml/min, que reciben también inhibidores potentes del CYP3A4, el intervalo de dosis de maraviroc se debe ajustar a 150 mg una vez al día (ver secciones 4.4 y 4.5).

Ejemplos de agentes/regímenes con potente actividad de inhibición del CYP3A4 son:

•    inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (con la excepción de tipranavir/ritonavir),

•    cobicistat,

•    itraconazol, voriconazol, claritromicina y telitromicina,

•    telaprevir y boceprevir.

CELSENTRI se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave

(CLcr <30 ml/min) que están recibiendo inhibidores potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática son limitados y, por tanto, CELSENTRI debe ser utilizado con precaución en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de CELSENTRI en niños menores de 18 años de edad. No hay datos disponibles (ver sección 5.2).

Forma de administración Vía oral.

CELSENTRI puede tomarse con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, al cacahuete, la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Enfermedad hepática

La seguridad y la eficacia de maraviroc no han sido estudiadas específicamente en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos.

Se han notificado casos de hepatotoxicidad e insuficiencia hepática con características alérgicas en asociación con maraviroc. Asimismo, se ha observado un aumento en las reacciones adversas hepáticas con maraviroc en los ensayos en sujetos pretratados con infección por el VIH, aunque no se produjo un incremento global en ACTG Grado 3/4 de las anomalías de las pruebas de función hepática (ver sección 4.8). Los casos de trastornos hepatobiliares notificados en pacientes naíve fueron poco frecuentes y equilibrados entre los grupos de tratamiento (ver sección 4.8). Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida hepatitis activa crónica, pueden experimentar un incremento de las anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitorizados de acuerdo con la práctica estándar.

Se debe considerar seriamente la interrupción del tratamiento con maraviroc en cualquier paciente con signos o síntomas de hepatitis aguda, en particular si se sospecha de hipersensibilidad relacionada con el medicamento, o con elevación de las transaminasas hepáticas junto con erupción u otros síntomas sistémicos de hipersensibilidad potencial (por ejemplo, erupción pruriginosa, eosinofilia o IgE elevada).

Existen datos limitados en pacientes co-infectados con el virus de las hepatitis B y/o C (ver sección 5.1). Se debe tener precaución al tratar estos pacientes. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B y/o C, por favor consulte la ficha técnica del producto para estos medicamentos.

La experiencia en pacientes con función hepática reducida es limitada y, por lo tanto, maraviroc debe ser utilizado con precaución en esta población (ver secciones 4.2 y 5.2).

Reacciones graves de la piel e hipersensibilidad

En pacientes que toman CELSENTRI se han notificado reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones graves y potencialmente amenazantes para la vida, en la mayoría de los casos cuando se administró concomitantemente con otros fármacos a los que se asocia estas reacciones. Estas reacciones incluyen erupciones, fiebre y a veces insuficiencia orgánica e insuficiencia hepática. Si se desarrollan signos o síntomas de reacciones graves de la piel o hipersensibilidad, se debe discontinuar inmediatamente CELSENTRI y los otros medicamentos sospechosos. Se debe monitorizar el estado clínico y bioquímico de la sangre e iniciar la apropiada terapia sintomática.

Seguridad cardiovascular

Existen datos limitados sobre el uso de maraviroc en pacientes con enfermedad cardiovascular grave, por lo que se debe tener precaución cuando estos pacientes sean tratados con maraviroc. En los estudios pivotales con pacientes pretratados, los acontecimientos de enfermedad coronaria fueron más frecuentes en los pacientes tratados con maraviroc que en los pacientes del brazo placebo (11 en 609 Pacientes-Año vs 0 en 111 Pacientes-Año de seguimiento). En pacientes naíve estos acontecimientos ocurrieron en una proporción baja similar con maraviroc y control (efavirenz).

Hipotensión postural

En los ensayos con voluntarios sanos se observaron casos de hipotensión postural sintomática con una mayor frecuencia cuando se administró maraviroc a dosis más altas que la dosis recomendada, que con placebo. Se debe tener precaución al administrar maraviroc en pacientes que están recibiendo de forma concomitante medicación que se sabe que disminuye la tensión arterial. Maraviroc también se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes que tengan factores de riesgo o antecedentes de hipotensión postural. Los pacientes con co-morbilidades cardiovasculares podrían presentar un riesgo aumentado de acontecimientos adversos cardiovasculares desencadenados por la hipotensión postural.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal grave que están en tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A o inhibidores de la proteasa (IPs) potenciados y con maraviroc pueden presentar un mayor riesgo de hipotensión postural. Este riesgo es debido al incremento potencial de las concentraciones máximas plasmáticas de maraviroc cuando se co-administra maraviroc con inhibidores potentes del CYP3A o IPs potenciados en estos pacientes.

Síndrome de reconstitución inmune

Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente conocido como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio e iniciar un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Tropismo

Se debe administrar maraviroc como parte de un régimen antirretroviral combinado. Maraviroc debe ser combinado de forma óptima con otros antirretrovirales a los que el virus del paciente sea sensible (ver sección 5.1).

Solo debe utilizarse maraviroc si se detecta únicamente VIH-1 con tropismo CCR5 (es decir, cuando no se detecta virus con tropismo CXCR4 ni dual/mixto), determinado por un método de detección debidamente validado y sensible (ver las secciones 4.1, 4.2 y 5.1). En los ensayos clínicos de maraviroc se utilizó el test Monogram Trofile. Actualmente se están evaluando otros tests fenotípicos y genotípicos. No se puede predecir el tropismo viral mediante la historia del tratamiento ni mediante análisis de muestras almacenadas.

En el transcurso del tiempo, se producen cambios de tropismo en el virus de los pacientes infectados por el VIH-1. Por tanto, es necesario iniciar el tratamiento lo antes posible una vez se tenga el resultado del test de tropismo.

Se ha visto que el patrón de resistencias es similar en virus CXCR4 de poblaciones virales minoritarias inicialmente indetectables, que en virus con tropismo CCR5.

No se recomienda el uso de maraviroc en pacientes no tratados previamente (nai've), en base a los resultados obtenidos en un ensayo clíníco en esta población (ver sección 5.1).

Ajuste de dosis

Los médicos deben asegurarse de que se hace un ajuste de dosis apropiado de maraviroc cuando se administra concomitantemente con inhibidores y/o inductores del CYP3A4 puesto que las concentraciones de maraviroc y sus efectos terapéuticos pueden verse afectados (ver secciones 4.2 y 4.5). Por favor, consulte también el Resumen de las Características del Producto o Ficha Técnica de los otros medicamentos antirretrovirales utilizados en la combinación.

Osteonecrosis

Aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de osteonecrosis especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Efecto potencial sobre la inmunidad

Los antagonistas CCR5 pueden alterar la respuesta inmune a ciertas infecciones. Esto debe tenerse presente cuando se estén tratando infecciones como la tuberculosis activa o infecciones fungicas invasoras. La incidencia de infecciones determinantes de SIDA en los ensayos pivotales fue similar en el grupo de maraviroc y el brazo placebo.

Lecitina de soja:

CELSENTRI contiene lecitina de soja. Si un pacientes presenta hipersensibilidad al cacahuete o a la soja, no debe utilizarse CELSENTRI.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Maraviroc es un sustrato del citocromo P450 CYP3A4. La administración concomitante de maraviroc con medicamentos inductores del CYP3A4 puede disminuir las concentraciones de maraviroc y reducir sus efectos terapéuticos. La administración conjunta de maraviroc con medicamentos inhibidores del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de maraviroc. Se recomienda realizar un ajuste de dosis de maraviroc cuando se administra maraviroc de forma concomitante con inhibidores y/o inductores del CYP3A4 . A continuación se proporciona más información sobre la administración concomitante de medicamentos (ver tabla 1).

Los estudios en microsomas hepáticos humanos y los sistemas enzimáticos recombinantes han demostrado que maraviroc no inhibe ninguna de las principales enzimas P450 a las concentraciones clínicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4). Maraviroc no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de midazolam, de los anticonceptivos etinilestradiol y levonorgestrel, ni sobre la proporción de 6p-hidroxicortisol/cortisol en orina, lo que sugiere que no hay inhibición ni inducción del CYP3A4 in vivo. A exposiciones mayores de maraviroc no se puede descartar una inhibición potencial del CYP2D6. Basándose en los datos in vitro y clínicos, el potencial de maraviroc para modificar la farmacocinética de medicamentos administrados conjuntamente es bajo.

El aclaramiento renal representa aproximadamente el 23% del aclaramiento total de maraviroc, cuando se administra maraviroc sin inhibidores del CYP3A4. Dado que están implicados procesos pasivos y activos, es posible que se produzca competencia para la eliminación con otros principios activos que se eliminan por vía renal. Sin embargo, la administración concomitante de maraviroc con tenofovir (un sustrato para la eliminación renal) y cotrimoxazol (contiene trimetoprim, un inhibidor del transporte de cationes a nivel renal) no demostró ningún efecto sobre la farmacocinética de maraviroc. Además, en la administración concomitante de maraviroc y lamivudina/zidovudina no se observó ningún efecto de maraviroc sobre la farmacocinética de lamivudina (aclaramiento principalmente renal) o zidovudina (metabolismo no-P450 y aclaramiento renal). Maraviroc inhibe la glicoproteína-P in vitro (IC₅₀ es 183 pM). Sin embargo, maraviroc no afecta de manera significativa a la farmacocinética de la digoxina in vivo. No puede excluirse que maraviroc puede aumentar la exposición al sustrato de la glicoproteína-P, dabigatrán etexilato.

Tabla 1: Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

Medicamento por áreas terapéuticas (dosis de CELSENTRI utilizada en el estudio)	Efectos sobre los niveles de principio activo Cambio en la media geométrica, si no se especifica otra cosa	Recomendaciones relativas a la coadministración
ANTINFECCIOSOS
Antirretrovirales
Potenciadores _ farmacocinéticos
Cobicistat	Interacción no estudiada. Cobicistat es un potente inhibidor del CYP3A.	Cuando se administre conjuntamente con un tratamiento que contenga cobicistat, se debe disminuir la dosis de CELSENTRI a 150 mg dos veces al día
Inhibidores de la transcriptase inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (INTIs)
Lamivudina 150 mg dos veces al día (BID) (maraviroc 300 mg BID)	Lamivudina AUC12: ^ 1,13 Lamivudina Cmax: ^ 1,16 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera efecto	No se ha visto/no se espera interacción significativa. CELSENTRI 300 ms dos veces
		al día v los INTIs pueden coadministrarse sin ajuste de
Tenofovir 300 mg una vez al día (QD) (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ^ 1,03 Maraviroc Cmax: ^ 1,03 Concentraciones de tenofovir no determinadas, no se espera efecto.
		dosis.
Zidovudina 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Zidovudina AUC12: ^ 0,98 Zidovudina Cmax: ^ 0,92 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera efecto
Inhibidores de la integrasa
Elvitegravir/ritonavir 150/100mg QD (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUC12: T 2,86 (2,33-3,51) Maraviroc Cmax: T 2,15 (1,71-2,69) Maraviroc Cn: T 4,23 (3,47-5,16) Elvitegravir AUC24: ^ 1.07 (0,96-1,18) Elvitegravir Cmax: ^ 1,01 (0,89-1,15) Elvitegravir C24: ^ 1,09 (0,95-1,26)	Elvitegravir como agente único, sólo está indicado en combinación con ciertos IPs potenciados con ritonavir. No se espera que elvitegravir por si solo afecte a la exposición de maraviroc en un grado clínicamente relevante v el efecto observado se atribuye a ritonavir. Así, se debe modificar la dosis de CELSENTRI en consonancia con la recomendación para la coadministración con la respectiva combinación IP /ritonavir (ver “Inhibidores de la proteasa del VIH”).
Raltegravir 400 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUCi2: j 0,86 Maraviroc Cmax: j 0,79 Raltegravir AUCJ2: j 0,63 Raltegravir Cmax: j 0,67 Raltegravir CJ2: j 0,72	No se ha visto interacción clínicamente significativa. CELSENTRI 300 mg dos veces al día v raltegravir pueden coadministrarse sin ajuste de
		dosis.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTIs)
Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUC12: j 0,55 Maraviroc Cmax: [ 0,49 Concentraciones de efavirenz no determinadas, no se espera efecto	La dosis de CELSENTRI debe aumentarse a 600 mg dos veces al día cuando se coadministra con efavirenz en ausencia de un inhibidor potente del CYP3A4. Para la combinación con efavirenz + IP, ver las recomendaciones específicas más adelante.
Etravirina 200 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: j 0,47 Maraviroc Cmax: [ 0,40 Etravirina AUC12: ^ 1,06 Etravirina Cmax: ^ 1,05 Etravirina C12: ^ 1,08	Etravirina solo está aprobado para su uso con inhibidores de
		la proteasa potenciados. Para la combinación con etravirina + IP, ver abajo.
Nevirapina 200 mg BID (maraviroc 300 mg Dosis Única)	Maraviroc AUCi2: ^ comparado con controles históricos Maraviroc Cmax: t comparado con controles históricos Concentraciones de nevirapina no determinadas, no se espera efecto	La comparación con el control histórico sugiere que CELSENTRI 300 mg y nevirapina pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.
Inhibidores de la proteasa del VHC
Boceprevir 800 mg TID (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUCn t 3,02 (2,53; 3,59) Maraviroc Cmax: t 3,33 (2,54; 4,36) Maraviroc Cn: t 2,78 (2,40-3,23) No es probable que las concentraciones de boceprevir se vean afectadas por la coadministración de maraviroc (basado en datos históricos y la vía de eliminación de bocepravir).	Maraviroc 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con boceprevir
Telaprevir 750 mg TID (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUC12 t 9,49 (7,94; 11,34) Maraviroc Cmax: t 7,81 (5,92; 10,32) Maraviroc C12: t 10,17 (8,73-11,85) No es probable que las concentraciones de telaprevir se vean afectadas por la coadministración de maraviroc (basado en datos históricos y la vía de eliminación de telaprevir).	Maraviroc 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con telaprevir
Inhibidores de la proteasa (IPs) del VIH
Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUCi2 t 3,57 Maraviroc Cmax: t 2,09 Concentraciones de atazanavir no determinadas, no se espera efecto	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al
		día cuando se coadministra con
		un IP; excepto en combinación
		con tipranavir/ritonavir, donde la dosis de CELSENTRI debe ser de 300 mg BID.
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUCJ2 t 4,88 Maraviroc Cmax: t 2,67 Concentraciones de atazanavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUCJ2 t 3,95 Maraviroc Cmax: t 1,97 Concentraciones de lopinavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto

Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUC12 t 9,77 Maraviroc Cmax: t 4,78 Concentraciones de saquinavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUCi2 t 4,05 Maraviroc Cmax: t 2,29 Las concentraciones de darunavir y ritonavir fueron consistentes con los datos históricos.
Nelfinavir	Los datos disponibles sobre la coadministración con nelfinavir son limitados. Nelfinavir es un inhibidor potente del CYP3A4 y es de esperar que aumente las concentraciones de maraviroc
Indinavir	Los datos disponibles sobre la coadministración con indinavir son limitados. Indinavir es un inhibidor potente del CYP3A4. El análisis PK de población en los ensayos fase 3 sugieren que la reducción de dosis de maraviroc cuando se coadministra con indinavir proporciona una exposición adecuada de maraviroc
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUCi2 ^ 1,02 Maraviroc Cmax: ^ 0,86 Las concentraciones de tipranavir/ritonavir fueron consistentes con los datos de la historia clínica.
Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: t 2,49 Maraviroc Cmax: t 1,52 Maraviroc C12: t 4,74 Amprenavir AUC12: j 0,65 Amprenavir Cmax: j 0,66 Amprenavir C12: j 0,64 Ritonavir AUC12: j 0,66 Ritonavir Cmax: j 0,61 Ritonavir Ci2: ^ 0,86	No se recomienda el uso concomitante. Se han observado reducciones significativas en la Cmin de amprenavir que pueden dar lugar a fracaso virológico de los pacientes
INNTI + IP
Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: t 2,53 Maraviroc Cmax: t 1,25 Concentraciones de efavirenz, lopinavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al
		día cuando se coadministra con
		efavirenz y un IP (excepto tipranavir/ritonavir, donde la dosis debe ser 600 mg dos veces al día). No se recomienda el uso concomitante de CELSENTRI y fosamprenavir/ritonavir
Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc ABC12: t 5,00 Maraviroc Cmax: t 2,26 Concentraciones de efavirenz, saquinavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto

Efavirenz y atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir	No estudiado. En base al grado de inhibición por atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir en ausencia de efavirenz, se espera un incremento de la exposición
Etravirina y darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg BID)	Maraviroc AUC12: t 3,10 Maraviroc Cmax: t 1,77 Etravirina AUC12: ^ 1,00 Etravirina Cmax: ^ 1,08 Etravirina C12: j 0,81 Darunavir AUCi2: j 0,86 Darunavir Cmax: ^ 0,96 Darunavir C12: j 0,77 Ritonavir AUC12: ^ 0,93 Ritonavir Cmax: ^ 1,02 Ritonavir Ci2: j 0,74	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al
		día cuando se coadministra con
		etravirina y un. No se recomienda el uso concomitante de CELSENTRI y fosamprenavir/ritonavir
Etravirina y lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir	No estudiado. En base al grado de la inhibición por lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir en ausencia de etravirina, se espera un incremento de la exposición.
ANTIBIÓTICOS
Sulfametoxazol/ Trimetoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID)	Maraviroc AUC12: ^ 1,11 Maraviroc Cmax: ^ 1,19 Concentraciones de sulfametoxazol/trimethoprim no determinadas, no se espera efecto.	CELSENTRI 300 ms dos veces
		al día y sulfametoxazol/trimetoprim pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.
Rifampicina 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUC: j 0,37 Maraviroc Cmax: j 0,34 Concentraciones de rifampicina no determinadas, no se espera efecto.	La dosis de CELSENTRI debe incrementarse a 600 mg dos veces al día cuando se coadministra con rifampicina en ausencia de inhibidor potente del CYP3A4. Este aiuste de dosis no ha sido estudiado en pacientes HIV. Ver sección 4.4.
Rifampicina + efavirenz	La combinación con dos inductores no se ha estudiado. Puede haber riesgo de obtener niveles subóptimos con riesgo de pérdida de respuesta virológica y desarrollo de resistencias	No se recomienda la coadministración de CELSENTRI con rifampicina+efavirenz.
Rifabutina + IP	No estudiado. Rifabutina se considera que es un inductor más débil que rifampicina. Cuando se combina rifabutina con inhibidores de la proteasa que son inhibidores potentes del CYP3A4 se espera un efecto inhibitorio neto sobre maraviroc	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con
		rifabutina y un IP (excepto tipranavir/ritonavir, donde la dosis debe ser de 300 mg dos veces al día). Ver también sección 4.4. No se recomienda el uso concomitante de CELSENTRI y fosamprenavir/ritonavir
Claritromicina,	No estudiado, pero ambos son inhibidores	La dosis de CELSENTRI debe

Telitromicina	potentes del CYP3A4 y es de esperar que aumenten las concentraciones de maraviroc.	reducirse a 150 mg dos veces al
		día cuando se coadministra con
		claritromicina y telitromicina.
ANTIFÚNGICOS
Ketoconazol 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID)	Maraviroc AUCtau: t 5,00 Maraviroc Cmax: t 3,38 Concentraciones de ketoconazol no determinadas, no se espera efecto	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con
		ketoconazol.
Itraconazol	No estudiado. Itraconazol es un inhibidor potente del CYP3A4 y es de esperar que aumente la exposición de maraviroc.	La dosis de CELSENTRI debe reducirse a 150 mg dos veces al
		día cuando se coadministra con
		itraconazol.
Fluconazol	Fluconazol es considerado un inhibidor moderado del CYP3A4. Los estudios PK poblacionales sugieren que no se requiere ajuste de dosis de maraviroc.	CELSENTRI 300 mg dos veces al día debe administrase con precaución cuando se
		coadministra con fluconazol.
ANTIVIRALES
Agentes VHC	No se han estudiado interferón pegilado y ribavirina, no se espera interacción.	CELSENTRI 300 mg dos veces al día y el interferon peailado o ribavirina pueden coadministrarse sin ajuste de
		dosis.
FARMACOS PARA TRA	TAR ADICCIONES
Metadona	No estudiado, no se espera interacción.	CELSENTRI 300 mg dos veces
		al día y metadona pueden coadministrarse sin ajuste de
		dosis.
Buprenorfina	No estudiado, no se espera interacción.	CELSENTRI 300 mg dos veces al día y buprenorfina pueden coadministrarse sin ajuste de
		dosis.
AGENTES ANTILIPEMIANTES
Estatinas	No estudiado, no se espera interacción	CELSENTRI 300 mg dos veces al día puede coadministrarse con estatinas, sin ajuste de
		dosis.
ANTIARRÍTMICOS
Digoxina 0,25 mg Dosis única (maraviroc 300 mg BID)	Digoxina. AUCt: ^ 1,00 Digoxina. Cmax: ^ 1,04 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera interacción.	CELSENTRI 300 mg dos veces al día puede coadministrarse con digoxina, sin ajuste de
		dosis. No se ha estudiado el efecto de una dosis de 600 mg de maraviroc BID sobre la digoxina.
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Etinilestradiol 30 microgramos QD (maraviroc 100 mg BID)	Etinilestradiol. AUCt: ^ 1,00 Etinilestradiol. Cmax: ^ 0,99 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera interacción	CELSENTRI 300 mg dos veces al día y etinilestradiol pueden coadministrarse sin ajuste de
		dosis.
Levonorgestrel 150 microgramos QD (maraviroc 100 mg BID)	Levonorgestrel. AUC12: ^ 0,98 Levonorgestrel. Cmax: ^ 1,01 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera interacción	CELSENTRI 300 mg dos veces al día y levonorgestrel pueden coadministrarse sin ajuste de dosis.

SEDANTES
Benzodiazepinas
Midazolam 7,5 mg Dosis Única (maraviroc 300 mg BID)	Midazolam. AUC: ^ 1,18 Midazolam. Cmax: ^ 1,21 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera interacción	CELSENTRI 300 mg dos veces
		al día y midazolam pueden coadministrarse sin ajuste de
		dosis.
PLANTAS MEDICINALES
Hierba de San Juan (Hvpericum perforatum)	La coadministración de maraviroc con la Hierba de San Juan se espera que disminuya substancialmente las concentraciones de maraviroc y pueden resultar niveles subóptimos de maraviroc y producir pérdida de la respuesta virológica y posible aparición de resistencia a maraviroc.	No se recomienda el uso concomitante de maraviroc y la Hierba de San Juan o de productos aue contienen Hierba de San Juan.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos clínicos disponibles consistentes sobre la exposición durante el embarazo. Los estudios en ratas y conejos demostraron toxicidad reproductiva con la exposición a altas dosis. La actividad farmacológica primaria (afinidad por el receptor CCR5) fue limitada en esas especies (ver sección 5.3). Maraviroc solo debe utilizarse durante el embarazo si el posible efecto beneficioso justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Los estudios en ratas lactantes indican que maraviroc se excreta extensamente en la leche de las ratas. La actividad farmacológica principal (afinidad por receptores CCR5) era limitada en estas especies. Se desconoce si maraviroc se excreta en la leche humana.

Se recomienda que las madres infectadas por el VIH no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de maraviroc en la fertilidad humana. En ratas, no hubo efectos adversos sobre la fertilidad masculina ni femenina (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Maraviroc puede causar mareo. Debe informarse a los pacientes que si se sienten mareados deben evitar realizar actividades potencialmente peligrosas como conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de maraviroc se basa en los datos obtenidos de 1.374 pacientes infectados por el VIH-1 que recibieron al menos una dosis de maraviroc durante los ensayos clínicos de fase 2b/3. Esta cifra incluye 426 pacientes pretratados y 360 pacientes naíve que recibieron la dosis recomendada de 300 mg dos veces al día y 588 pacientes pretratados y pacientes naíve que recibieron 300 mg una vez al dia. La evaluación de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se basa en los datos combinados de los dos ensayos de Fase 2b/3 en pacientes adultos pretratados (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2) y de un ensayo en pacientes adultos naíve (MERIT) infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5 (ver secciones 4.4 y 5.1).

Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia en los ensayos de Fase 2b/3 fueron náuseas, diarrea, fatiga y dolor de cabeza. Estas reacciones adversas fueron frecuentes (>1/100 a <1/10). La frecuencia de notificación de estas reacciones adversas, así como la tasa de interrupción debido a cualquier reacción adversa fue similar en pacientes que recibían maraviroc en los ensayos de Fase 2b/3 comparado con pacientes que recibían sólo el comparador.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran según la frecuencia y mediante la clasificación de órganos y sistemas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100 a <1/10), poco frecuente (>1/1.000 a <1/100), rara (>1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas y las anomalías en las pruebas de laboratorio que figuran a continuación no están ajustadas a la exposición.

A continuación se presenta la tabla de las reacciones adversas clínicamente importantes y de intensidad moderada o superior que ocurrieron en mayor proporción en los pacientes que recibían tratamiento con maraviroc en los ensayos de fase 2b/3 que en el comparador. Las reacciones adversas de los ensayos clínicos de la tabla 2 fueron consideradas por los investigadores como posiblemente relacionadas con el estudio del fármaco.

Tabla 2: Reacciones adversas clínicamente importantes de intensidad moderada o superior que han ocurrido en mayor proporción en entre los pacientes que recibían maraviroc, que en el comparador

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Neumonía, candidiasis esofágica	poco frecuente
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)	Cáncer del conducto biliar, linfoma difuso de células B grandes, enfermedad de Hodgkin, metástasis en hueso, metástasis en hígado, metástasis en peritoneo, cáncer nasofaríngeo, carcinoma de esófago	rara
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia	frecuente
	Pancitopenia, granulocitopenia	rara
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia	frecuente
Trastornos psiquiátricos	Depresión, insomnio	frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Convulsiones, trastornos convulsivos	poco frecuente
Trastornos cardiacos	Angina de pecho	rara
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal, flatulencia, náuseas	frecuente
Trastornos hepatobiliares	Alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada	frecuente
	Hiperbilirrubinemia, gammaglutamiltransferasa elevada	poco frecuente
	Hepatitis tóxica, fallo hepático, cirrosis hepática, fosfatasa alcalina en	rara
	Insufic iencia hepática con características alérgicas	muy raras
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo*	Erupción	frecuente
	Síndrome de Stevens-Johnson/ Necrólisis epidérmica tóxica	rara/ no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Miositis, creatinfosfokinasa elavada en sangre	poco frecuente
	Atrofia muscular	rara
Trastornos renales y urinarios	Fallo renal, proteinuria	poco frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Astenia	frecuente

* Las reacciones de la piel y hepáticas pueden ocurrir como eventos únicos o en combinación. Se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, normalmente dentro de las 2-6 semanas después del inicio del tratamiento, incluyendo erupción, fiebre, eosinofilia y reacciones de hígado, ver también sección 4.4.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave puede surgir una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o latentes en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC). También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por el VIH o exposición prolongada al tratamiento

antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de síncope causado por la hipotensión postural.

Anomalías de Laboratorio

En la tabla 3 se muestran las anomalías de grado 3-4 (Criterio ACTG) con una incidencia >1% en base al cambio máximo de los valores de las pruebas de laboratorio, con independencia de los valores basales.

Tabla 3: Anomalías de Grado 3-4 (Criterios ACTG) con una incidencia >1% en base al cambio máximo de los valores de las pruebas de laboratorio, independientemente de los valores basales de los ensayos MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2 (análisis combinado, hasta la semana 48)

Parámetro de laboratorio	Límite	Maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO N =421* (%)	Placebo + TBO N =207* (%)
Trastornos hepatobiliares
Aspartato aminotransferasa	>5.0x LSN	4,8	2,9
Alanina aminotransferasa	>5.0x LSN	2,6	3,4
Bilirrubina total	>5.0x LSN	5,5	5,3
Trastornos hepatobiliares
Amilasa	>2.0x LSN	5,7	5,8
Lipasa	>2.0x LSN	4,9	6,3
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Recuento absoluto de neutrófilos	<750/mm3	4,3	1,9

LSN: Límite Superior del Normal TBO: Terapia de Base Optimizada

* Porcentajes basados en el total de los pacientes evaluados para cada parámetro de laboratorio

Los estudios MOTIVATE se extendieron más allá de 96 semanas, con una fase observacional ampliada a 5 años con el fin de evaluar la seguridad a largo plazo de maraviroc. La Seguridad a Largo Plazo /Variables Seleccionadas (LTS/SE) incluyeron muerte, eventos definitorios de SIDA, insuficiencia hepática, infarto de miocardio/ isquemia cardiaca, neoplasias, rabdomiólisis y otros eventos infecciosos graves con el tratamiento con maraviroc. La incidencia de estas variables seleccionadas para sujetos tratados con maraviroc en esta fase observacional, fue consistente con la incidencia en anteriores puntos de tiempo en los estudios.

En pacientes nai've, la incidencia de anomalías de laboratorio de grado 3 y 4 utilizando el criterio ACTG fue similar entre el grupo de tratamiento de maraviroc y de efavirenz.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V

4.9 Sobredosis

La dosis más alta administrada en los ensayos clínicos fue de 1.200 mg. La reacción adversa limitante de la dosis fue la hipotensión postural.

Se observó la prolongación del intervalo QT en perros y monos con concentraciones plasmáticas 6 y 12 veces mayores, respectivamente, de las esperadas en seres humanos con la dosis máxima recomendada de 300 mg dos veces al día. Sin embargo, no se observó prolongación del QT clínicamente significativa en comparación con placebo + TBO en los ensayos clínicos de Fase 3, utilizando la dosis recomendada de maraviroc, o en un estudio farmacocinético específico para evaluar el potencial de maraviroc para prolongar el intervalo QT.

No existe un antídoto específico para la sobredosis con maraviroc. El tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas generales de soporte incluyendo el mantenimiento del paciente en posición supina y una evaluación minuciosa de las constantes vitales, tensión arterial y ECG.

En el caso de que estuviera indicada la eliminación de maraviroc activo no absorbido se debe hacer mediante emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activado también puede utilizarse para ayudar a eliminar el principio activo no absorbido. Como maraviroc se une moderadamente a proteínas, la diálisis puede ser beneficiosa para eliminar este medicamento. El control adicional, debe ser el recomendado por el Centro Nacional de Toxicología siempre que sea posible.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de acción directa, otros antivirales, código ATC: J05AX09 Mecanismo de acción

Maraviroc pertenece a una clase terapéutica denominada antagonistas de CCR5. Maraviroc se une selectivamente al co-receptor humano de quimioquinas CCR5, impidiendo la entrada en las células del VIH-1 con tropismo CCR5.

Actividad antiviral in vitro

Maraviroc no presenta actividad antiviral in vitro frente a virus que pueden utilizar CXCR4 como co-receptor de entrada (virus con tropismo dual o virus con tropismo CXCR4, conjuntamente denominados en adelante como “virus CXCR4”). El valor EC90 sérico ajustado en 43 aislados clínicos principales de VIH-1 fue 0,57 (0,06 - 10,7) ng/ml sin cambios significativos entre los diferentes subtipos evaluados. La actividad antiviral de maraviroc frente al VIH-2 no ha sido estudiada. Para ampliar los detalles, por favor, consulte la sección de farmacología del Informe Público Europeo de Evaluación (EPAR por sus siglas en inglés) de CELSENTRI en la página web de la EMA (Agencia Europea de Medicamentos).

Cuando se utilizó con otros medicamentos antirretrovirales en cultivos celulares, la combinación de maraviroc no antagonizó una variedad de INTIs, INNTI IP ni el inhibidor de la fusión del VIH enfuvirtida.

Resistencia

Puede producirse escape viral de maraviroc por dos vías: la selección del virus que puede utilizar CXCR4 como co-receptor de entrada (virus CXCR4) o la selección de virus que continúa utilizando exclusivamente CCR5 (virus con tropismo CCR5).

In vitro:

Se han seleccionado in vitro variantes del VIH-1 con una sensibilidad reducida a maraviroc, mediante pasos seriados de dos virus con tropismo CCR5 (0 cepas de laboratorio, 2 aislados clínicos). Los virus resistentes a maraviroc permanecieron con tropismo CCR5 y no hubo conversión de virus con tropismo CCR5 a virus CXCR4

Resistencia fenotípica: Las curvas concentración-respuesta para los virus resistentes a maraviroc se caracterizaban fenotípicamente por curvas que no alcanzaron el 100% de inhibición en los ensayos utilizando diluciones seriadas de maraviroc. El cambio tradicional de orden IC₅₀/IC₉₀ no fue un parámetro útil para medir la resistencia fenotípica, ya que en ocasiones esos valores permanecen inalterados a pesar de una reducción significativa de la sensibilidad.

Resistencia genotípica: se ha encontrado que las mutaciones se acumulan en la región de la glicoproteína gp 120 (proteína viral que se une al co-receptor CCR5). La posición de estas mutaciones no fue consistente entre los distintos aislados. Por tanto, se desconoce la relevancia de estas mutaciones en la sensibilidad a maraviroc en otros virus.

Resistencia cruzada in vitro:

Los aislados clínicos del VIH-1 resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI), a inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTI), a inhibidores de la proteasa (IP) y a enfuvirtida, eran sensibles a maraviroc en líneas celulares. Los virus resistentes a maraviroc obtenidos in vitro permanecieron sensibles al inhibidor de la fusión enfuvirtida, y al inhibidor de la proteasa saquinavir.

In vivo:

Pacientes pretratados

En los ensayos pivotales (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2), el 7,6% de los pacientes tuvieron un cambio de tropismo de CCR5 a CXCR4 o dual/mixto entre el screening y la situación basal (un periodo de 4-6 semanas).

Fallo con virus CXCR4:

Se detectaron virus CXCR4 en aproximadamente el 60% de los sujetos en los que falló el tratamiento con maraviroc, en comparación con el 6% de los sujetos que experimentaron fracaso al tratamiento en el brazo con placebo + TBO. Para investigar el origen probable del virus CXCR4 surgido durante el tratamiento, se realizó un análisis clonal detallado en virus de 20 sujetos representativos (16 sujetos del brazo de tratamiento con maraviroc y 4 del brazo con placebo + TBO) en los que se detectó virus CXCR4 con el fallo del tratamiento. Este análisis indicó que el virus CXCR4 emergió de un reservorio de virus CXCR4 preexistente no detectado en la situación basal, más que de mutaciones del virus con tropismo CCR5 presente en la basal. Un análisis del tropismo después del fallo del tratamiento con maraviroc con virus CXCR4 en pacientes con virus CCR5 en la basal, demostró que la población viral revirtió a tropismo CCR5 en 33 de 36 pacientes con más de 35 días de seguimiento.

En el momento del fallo con virus CXCR4, el modelo de resistencia a otros antirretrovirales parece similar al de la población con tropismo CCR5 en la situación basal, de acuerdo a los datos disponibles. Por lo tanto, en la selección del régimen de tratamiento, debe asumirse que los virus que forman parte de la población de virus con tropismo CXCR4 no detectados previamente (por ejemplo población viral menor) poseen el mismo patrón de resistencia que la población con tropismo CCR5.

Fallo con virus con tropismo CCR5:

Resistencia fenotípica: En los pacientes con virus con tropismo CCR5 en el momento del fallo al tratamiento con maraviroc, 22 de los 58 pacientes tenían virus con sensibilidad reducida a maraviroc. En los 36 pacientes restantes, no hubo evidencia de virus con sensibilidad reducida a maraviroc como se identificó mediante análisis virológicos exploratorios en un grupo representativo. El último grupo tenía marcadores relacionados con un bajo cumplimiento (niveles de fármaco bajos y variables y a menudo un resultado final de la TBO calculado con elevada sensibilidad residual). Maraviroc puede considerarse todavía activo si el valor del porcentaje máximo de inhibición (PMI) es > 95% (Ensayo Phenosense Entry) solamente en los pacientes con virus R5 que no responden al tratamiento. No se ha determinado la actividad residual in vivo para virus con valores de PMI <95 %.

Resistencia genotípica: En este momento, no se pueden sugerir las mutaciones clave (Región V3) debido a la elevada variabilidad de la secuencia V3 y del bajo número de muestras analizadas.

Resultados clínicos

Estudios en Pacientes pretratados con tropismo CCR5:

Se ha investigado la eficacia clínica de maraviroc (en combinación con otros medicamentos antirretrovirales) sobre los niveles plasmáticos de ARN del VIH y el recuento de células CD4+ en dos ensayos pivotales multicéntricos doble ciego y aleatorizados que están en curso (MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2, n=1.076) en pacientes infectados por el VIH-1 con tropismo CCR5, determinado mediante el test Monogram Trofile.

Los pacientes elegibles para estos estudios habían sido expuestos previamente a al menos 3 clases de medicamentos antirretrovirales [>1 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI), >1 inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTI), >2 inhibidores de la proteasa (IP), y/o enfuvirtida] o con resistencia documentada a por lo menos un miembro de cada clase. Los pacientes fueron randomizados en una proporción 2:2:1 a maraviroc 300 mg (equivalencia de dosis) una vez al día, dos veces al día o placebo, en combinación con un tratamiento de base optimizado consistente en 3 a 6 medicamentos antirretrovirales (excluido dosis bajas de ritonavir). El TBO fue seleccionado en base a la historia del sujeto antes del tratamiento y a las medidas basales de resistencia viral genotípicas y fenotípicas.

Tabla 4: Características demográficas y basales de los pacientes (estudios combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

Características demográficas y basales	Maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO N = 426	Placebo + TBO N = 209
Edad (años)	46,3	45,7
(Rango, años)	21-73	29-72
Sexo masculino	89,7%	88,5%
Raza (Blanca, de Color, Otra)	85,2% / 12% / 2,8%	85,2% / 12,4% /
		2,4%
Nivel basal medio del ARN VIH-1 (logi0 copias/ml)	4,85	4,86
Mediana del recuento basal de células CD4+	166,8	171,3
(células/mm3)(rango, células/mm3)	(2,0-820,0)	(1,0-675,0)
Carga Viral en el Screening >100.000 copias/ml	179 (42,0%)	84 (40,2%)
Recuento de células CD4+ basal <200 células/mm3	250 (58,7%)	118 (56,5%)
Número (porcentaje) de pacientes con puntuación GSS:
0	102 (23,9%)	51 (24,4%)
1	138 (32,4%)	53 (25,4%)
2	80 (18,8%)	41 (19,6%)
>3	104 (24,4%)	59 (28,2%)

Test de resistencias GeneSeq.

Se incluyó un número limitado de pacientes de origen étnico distinto del Caucásico en los ensayos clínicos pivotales, por lo tanto, en dichas poblaciones de pacientes existen datos muy limitados.

El incremento medio en el recuento de células CD4+ desde la situación basal en pacientes que fallaron con un cambio del tropismo que resultó en tropismo dual/mixto ó CXCR4, en el grupo de maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO (+56 células/mm³) fue mayor que el observado en pacientes que fallaron al placebo + TBO (+13,8 células/mm³) independientemente del tropismo.

Tabla 5: Resultados de eficacia en la semana 48 (estudios combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

Resultados	Maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO N=426	Placebo + TBO N=209	Diferencia1 (Intervalo de Confianza2)
ARN VIH-1 Cambio medio con respecto al basal (logi0 copias/ml)	-1, 837	-0,785	-1,055 (-1, 327 , -0,783)
Porcentaje de pacientes con ARN VIH-1 <400 copias/ml	56,1%	22,5%	Odds ratio: 4,76 (3,24 - 7,00)
Porcentaje de pacientes con ARN del VIH-1 <50 copias/ml	45,5%	16,7%	Odds ratio: 4,49 (2,96 - 6,83)
Recuento de células CD4+ Cambio medio con respecto a la basal (células/pl)	122,78	59,17	63,13 (44,28 - 81,99)2

¹    valores p < 0,0001

²    Para todas las variables de eficacia los intervalos de confianza fueron del 95%, con excepción del Cambio de ARN VIH-1 con respecto al basal, para lo que fue del 97,5%

En un análisis retrospectivo de los estudios MOTIVATE con un ensayo más sensible para la detección de tropismo (Trofile ES), las tasas de respuesta (<50 copias/ml en la semana 48) en pacientes en los que en el punto de partida sólo se detectó virus CCR5-trópico, fueron un 48,2 % en aquellos tratados con maraviroc + TBO (n=328) y un 16,3 % en aquellos tratados con placebo + TBO (n=178).

Maraviroc 300 mg dos veces al día + TBO fue superior al placebo + TBO para todos los subgrupos de pacientes analizados (ver Tabla 6). Los pacientes con recuento CD4+ muy bajo en la situación basal (por ejemplo < 50 células/ pl) tuvieron una respuesta menos favorable. Este subgrupo tenía alto grado de marcadores de mal pronóstico, es decir, alto grado de resistencia y alta carga viral en la situación basal. Sin embargo, todavía se ha demostrado un beneficio significativo debido al tratamiento con maraviroc en comparación con el que fue demostrado con el placebo + TBO (ver tabla 6).

Tabla 6: Proporción de pacientes que alcanzaron <50 copias/ml a la Semana 48 por subgrupo (ensayos combinados MOTIVATE 1 y MOTIVATE 2)

	ARN del HIV-1 <50 copias/ml
	Maraviroc 300 mg</