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FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cefepima Kabi 1 g polvo para solución inyectable y para perfusión IV EFG Cefepima Kabi 2 g polvo para solución inyectable y para perfusión IV EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cefepima Kabi 1 g polvo para solución inyectable y para perfusión:
Cada envase de vidrio contiene 1 g de cefepima (como 1189,2 mg de cefepima dihidrocloruro
monohidrato).
Cefepima Kabi 2 g polvo para solución inyectable y para perfusión:
Cada envase d monohidrato).	e vidrio contiene 2 g de cefepima (como 2378,5 mg de cefepima dihidrocloruro

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable y para perfusión

Envases de vidrio con polvo blanco a amarillo pálido.

El pH de la solución reconstituida es 4,0-6,0.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

La cefepima está indicada en el tratamiento de infecciones graves.

En adultos y niños mayores de 12 años (ver secciones 4.4 y 5.1):

•    Neumonía hospitalaria

•    Infecciones complicadas de las vías urinarias

•    Infecciones complicadas intraabdominales

•    Peritonitis asociada con diálisis en pacientes bajo Diálisis Peritoneal Continua Ambulatoria (CAPD)

La cefepima se puede usar en el tratamiento de pacientes neutropénicos con fiebre que se sospecha es debida a una infección bacteriana.

En niños de dos meses hasta 12 años y con un peso corporal < 40 kg:

•    Neumonía hospitalaria

•    Infecciones complicadas de las vías urinarias

La cefepima se puede usar en el tratamiento de pacientes neutropénicos con fiebre que se sospecha es debida a una infección bacteriana.

La cefepima se debe coadministrar con otros agentes antibacterianos siempre que las posibles bacterias causantes no estén dentro de su espectro de actividad.

Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los antibióticos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Cefepima se debe administrar por vía intravenosa (ver sección 4.2 “Forma de administración”) después de su reconstitución (ver sección 6.6).

La dosis depende de la gravedad, sensibilidad, localización y tipo de la infección, y de la edad y función renal del paciente.

Adultos y adolescentes (> 12 años) peso > 40 kg

Dosificación recomendada para adultos y adolescentes (> 12 años) peso > 40 kg con función renal normal

Gravedad de la infección	Dosis y vía de administración	Intervalo entre administraciones
Infecciones graves entre las que se encuentran: -    Neumonía nosocomial -    Infecciones complicadas de las vías urinarias -    Infecciones complicadas intraabdominales.	2 g IV	12 h
- Peritonitis asociada con diálisis en pacientes bajo CAPD	Ver sección “Adultos con insuficiencia renal”
Infecciones muy graves o potencialmente mortales que incluyen: - Episodios febriles ocasionados por infecciones bacterianas en pacientes neutropénicos	2 g IV	8 h

La duración habitual de la terapia es de 7 a 10 días. No obstante, las infecciones más graves pueden requerir un tratamiento más largo. Para el tratamiento empírico de la neutropenia febril, la duración habitual de la terapia es de 7 días o hasta la resolución de la neutropenia.

Lactantes y niños (de 2 meses a 12 años y peso < 40 kg, con función renal normal)

Posología normal recomendada:

Lactantes de menos de 2 meses:

No hay suficientes datos clínicos que apoyen el uso de Cefepima en lactantes de menos de 2 meses.

Lactantes y niños mayores de 2 meses hasta 12 años y con peso corporal < 40 kg:

Neumonía nosocomial, infecciones complicadas del sistema urinario:

50 mg/kg cada 12 horas durante 10 días.

Para las infecciones más graves, esa dosis se puede administrar cada ocho horas.

Tratamiento empírico de la neutropenia febril:

50 mg/kg cada 8 horas durante 7-10 días.

Niños con peso > 40 kg:

Se deben adoptar las recomendaciones de dosis para adultos.

Para pacientes mayores de 12 años con peso corporal < 40 kg, se deben adoptar las dosis recomendadas para pacientes más jóvenes con peso corporal < 40 kg. La dosificación usada en niños no debe superar la dosis máxima recomendada para adultos (2 g cada 8 h).

Adultos con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, la dosis de cefepima se debe ajustar para compensar la menor velocidad de eliminación renal. La dosis inicial de cefepima recomendada para pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada debe ser la misma que la dosis usada para pacientes con función renal normal. Las dosis de cefepima recomendadas para mantenimiento en adultos y adolescentes (>

12 años) con insuficiencia renal se indican en la tabla a continuación.

Si solamente se dispone del nivel de creatinina, se puede utilizar la siguiente fórmula (ecuación de Cockcroft-Gault) para estimar el aclaramiento de creatinina. La creatinina sérica debe representar el estado estacionario de la función renal:

Varones: Aclaramiento de creatinina (ml/min) = peso corporal (kg) x (140 - edad)

72 x creatinina sérica (mg/dl)

Mujeres: 0,85 x el valor calculado mediante la fórmula para varones

Dosificación de mantenimiento para adultos y adolescentes (> 12 años) con insuficiencia renal

Aclaramiento de creatinina (ml/min)	Dosis de mantenimiento recomendada en función de la gravedad de la infección (+ intervalo de administración)
	Infecciones muy graves o potencialmente mortales que incluyen - Episodios febriles ocasionados por infecciones bacterianas en pacientes neutropénicos	Infecciones graves que incluyen -    Neumonía nosocomial -    Infecciones complicadas de las vías urinarias -    Infecciones complicadas intraabdominales
> 50	(Dosis habitual, no se requiere ningún ajuste)
	2 g cada 8 h	2 g cada 12 h
30-50	2 g cada 12 h	2 g cada 24 h
11-29	2 g cada 24 h	1 g cada 24 h
< 10	1 g cada 24 h	500 mg cada 24 h
Hemodiálisis*	500 mg cada 24 h	500 mg cada 24 h
* El modelo farmacocinético indica que en estos pacientes se requiere una reducción de la dosis. En pacientes que reciben cefepima y hemodiálisis al mismo tiempo, la dosis se debe establecer como se indica a continuación: una dosis inicial de 1 gramo el primer día de tratamiento con cefepima seguida de 500 mg los días posteriores. Durante los días de diálisis, la cefepima se deberá administrar después de la sesión de diálisis. Si fuera posible, la cefepima se debe administrar a la misma hora cada día.

Pacientes dializados

Para los pacientes dializados, ver la tabla anterior.

En pacientes que se someten a hemodiálisis, aproximadamente el 68% de la cantidad total de cefepima presente en el cuerpo al iniciar la diálisis se eliminará durante un periodo de tres horas de diálisis.

En pacientes sometidos a Diálisis Peritoneal Continua Ambulatoria (CAPD), la cefepima se puede administrar con las mismas dosis recomendadas para pacientes con función renal normal a intervalos de 48 horas.

Lactantes y niños de hasta 12 años con peso corporal < 40 kg y función renal alterada

Debido a que la excreción por orina es la ruta principal de eliminación de la cefepima en niños (ver sección 5.2), se debe contemplar el ajuste de la dosis de cefepima en pacientes menores de 12 años con función renal alterada.

No hay datos clínicos disponibles para este grupo de pacientes. No obstante, puesto que las farmacocinéticas de la cefepima son comparables en pacientes pediátricos y adultos (ver sección 5.2), para pacientes pediátricos se recomiendan los mismos cambios en los regímenes de dosificación que para adultos.

Una dosis de 50 mg/kg para pacientes entre 2 meses y 12 años y una dosis de 30 mg/kg para bebés de 1 a 2 meses es comparable a una dosis de 2 g en adultos. Se aplica la misma prolongación de intervalos entre dosis y/o la misma reducción de dosis recomendada en la tabla anterior.

Si solamente está disponible el nivel de creatinina, se puede estimar el aclaramiento de creatinina mediante uno de los siguientes métodos:

Aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m²) =    0,55 x altura (cm)

Creatinina sérica (mg/dl)

o

Aclaramiento de creatinina (ml/min/1,73 m2) =    0,52 x altura (cm) - 3,6

Creatinina sérica (mg/dl)

Insuficiencia hepática

Los pacientes con la función hepática alterada no requieren ningún ajuste de dosis.

Uso en pacientes geriátricos

Puesto que los pacientes geriátricos tienen mayor riesgo de sufrir insuficiencia renal, la dosis debe ser seleccionada con gran precaución y la función renal del paciente debe ser monitorizada (ver secciones 4.4 y 4.8). Se recomienda un ajuste de la dosis si la función renal está disminuida (ver secciones 4.2 “Adultos con insuficiencia renal” y sección 5.2).

Debido a que los pacientes de una cierta edad son más sensibles a la insuficiencia renal, la dosis debe ser seleccionada con precaución y se debe monitorizar la función renal del paciente (ver secciones 4.4 y 4.8).

Forma de administración Vía de administración:

Después de una reconstitución apropiada Cefepima Kabi se puede administrar por inyección intravenosa directa en un intervalo de 3 a 5 minutos o se puede inyectar en el tubo de un equipo de administración mientras el paciente recibe un fluido IV compatible o por vía perfusión intravenosa durante 30 minutos. Para las instrucciones de reconstitución/dilución del producto antes de administrarlo, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la cefepima, a cualquier otra cefalosporina o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con historial de reacciones graves de hipersensibilidad (p. ej., anafilaxis) a cualquier otro agente beta-lactámico (p.ej., penicilinas, monobactamas y carbapenemes).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido al espectro relativamente limitado de actividad antibacteriana de la cefepima, no es apropiada para el tratamiento de algunos tipos de infecciones a menos que el patógeno ya esté documentado y se conozca que es sensible, o haya una alta sospecha de que el tratamiento con cefepima es eficaz para los patógenos más frecuentes.

Como con todos los agentes antibacterianos beta-lactámicos, se han descrito reacciones de hipersensibilidad graves y algunas veces fatales.

Antes de establecer terapia con cefepima, se deberá indagar para determinar si el paciente ha tenido reacciones de hipersensibilidad previas a la cefepima, los beta-lactamicos o a otros medicamentos. En el 10% de los casos hay reactividad cruzada entre la hipersensibilidad a la penicilina y a las cefalosporinas.

La cefepima se deberá administrar con precaución a pacientes con historial de asma o diátesis alérgica. El paciente deberá ser monitorizado cuidadosamente durante la primera administración.

Si se produjera una reacción alérgica, el tratamiento deberá ser suspendido inmediatamente. Las reacciones de hipersensibilidad graves se deben tratar con epinefrina (adrenalina), hidrocortisona, antihistamínicos y otras medidas urgentes. Estas reacciones de hipersensibilidad pueden ser graves y a veces fatales.

Se ha descrito la colitis pseudomembranosa como una posible complicación con todos los antibióticos, incluyendo la cefepima. Por lo tanto, es importante tener en cuenta ese diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea asociada al uso de antibióticos. Se debe contemplar la interrupción del tratamiento o la aplicación de una terapia específica según la intensidad de las molestias.

No hay evidencia de efectos nefrotóxicos durante el uso de la cefepima. No obstante, se requiere una reducción de la dosis en caso de insuficiencia renal (ver sección 4.2).

La cefepima se elimina por los riñones; por lo tanto, la dosis se deberá reducir en función del grado de insuficiencia renal. Se han descrito secuelas neurológicas cuando no se ha reducido la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.8). En general, los síntomas de neurotoxicidad desaparecen después de interrumpir la terapia con cefepima o después de la hemodiálisis; no obstante, algunos casos tuvieron un resultado fatal.

Igual que con otros agentes antibacterianos de amplio espectro, su uso prolongado puede dar como resultado un crecimiento excesivo de organismos no sensibles (p. ej. enterococos, hongos) que podrían requerir la interrupción del tratamiento o medidas apropiadas. Es esencial la evaluación reiterada del estado del paciente.

Interacciones con pruebas diagnósticas:

Se ha descrito una prueba de Coombs positiva, sin evidencia de hemólisis, en pacientes tratados con cefepima dos veces al día (12,3% de los pacientes).

Se puede observar una interferencia leve con reactivos basados en cobre.

Si se obtiene un falso positivo a un resultado de una prueba de glucosuria, se usará preferentemente el método de determinación de glucosa-oxidasa.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

•    Se debe monitorizar la función renal si se utiliza cefepima en combinación con medicamentos potencialmente nefrotóxicos, como aminoglucósidos y diuréticos potentes.

•    Las cefalosporinas pueden potenciar la acción de los anticoagulantes de estructura cumarinica.

•    El tratamiento simultáneo con antibióticos bacteriostáticos puede afectar a la acción de antibióticos beta-lactámicos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos suficientes sobre el uso de cefepima en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos ni indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3).

Como medida preventiva es preferible evitar el uso de la cefepima durante el embarazo.

Lactancia

La cefepima se excreta en la leche materna en concentraciones muy bajas. A dosis terapéuticas de cefepima, no se espera ningún efecto en el lactante. La cefepima se puede utilizar durante la lactancia materna pero se deberá vigilar de cerca al bebé.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre cómo afecta la administración de cefepima a la capacidad de conducir y usar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Se han descrito los siguientes efectos adversos durante los ensayos clínicos con la siguiente frecuencia:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes ( >1/1,000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000),

Frecuencia no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles)

Frecuencia de las reacciones adversas
Clase de órgano	Frecuentes	Poco frecuentes	Raros	No conocida
Infecciones e infestaciones		vaginitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	anemia, hipereosinofilia	trombocitopenia, leucopenia transitoria o neutropenia	agranulocitosis	anemia aplásica o hemolítica, hemorragias
Trastornos del sistema inmunológico	reacciones de hipersensibilidad (erupción)	reacciones alérgicas (prurito, urticaria)	anafilaxis
Trastornos del		dolor de cabeza	parestesia,	encefalopatía,

sistema nervioso			confusión, mareo, ataque epiléptico, alteración del apetito	ataques epilépticos y mioclonia1
Trastornos oculares			alteraciones visuales
Trastornos en el oído y del laberinto			acufenos
Trastornos vasculares			hipotensión, vasodilatación
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinicos	disnea
Trastornos gastrointestinales	diarrea	náusea, vómitos, candidiasis oral, colitis, colitis pseudomembranos a	dolor abdominal, estreñimiento, ulceración oral
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo			síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica, eritema multiforme, edema
Trastornos musculoesqueléti cos y del tejido conjuntivo			artralgia
Trastornos renales y urinarios				nefropatía tóxica, insuficiencia renab,
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	flebitis y tromboflebitis2	fiebre, inflamación2
Exploraciones complementarias	Tiempo prolongado de protrombina, tiempo de cefalina caolín prolongado, aumento de transaminasas,	aumento temporal de urea y creatinina en suero

aumento de fosfatasa alcalina, aumento de bilirrubina total, disminución de fósforo en sangre

1)    En pacientes con insuficiencia renal con dosis de cefepima inadecuada

2)    Tras inyección intravenosa

4.9 Sobredosis

Podría haber una sobredosis accidental si se administran dosis altas a pacientes con insuficiencia renal. Los síntomas de sobredosis incluyen encefalopatía (alteraciones de la conciencia que incluyen confusión, alucinaciones, estupor y coma), mioclonía, ataques epilépticos y excitabilidad neuromuscular.

Procedimiento de emergencia

En caso de sobredosis significativa, y especialmente en pacientes con insuficiencia renal, la cefepima se puede eliminar por medio de hemodiálisis (y no por diálisis peritoneal).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Cefalosporinas de cuarta generación, código ATC: J01D E01

El hidrocloruro de cefepima es un polvo entre blanco y amarillo pálido; las soluciones reconstituidas de cefepima pueden variar en color de incoloro a ámbar.

Mecanismo de acción

La cefepima es un antibiótico de amplio espectro con actividad bactericida in vitro contra un gran número de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. La cefepima ejerce su acción bactericida por inhibición de la síntesis de la pared bacteriana.

La cefepima presenta una rápida penetración en las células bacterianas Gram-negativas. Posee una alta afinidad con las proteínas de unión a la penicilina (PBPs), en particular con PBP3 de Escherichia coli y Enterobacter cloacae, y también con PBP2. La moderada afinidad con PBP1a y 1b probablemente también contribuye a la actividad bactericida global de la cefepima.

Mecanismo(s) de resistencia

La cefepima tiene una baja afinidad por las beta-lactamasas codificadas cromosómicamente y es muy resistente a la hidrólisis por la mayoría de las beta-lactamasas.

La resistencia bacteriana a la cefepima puede ser debida a uno o varios de los siguientes mecanismos:

•    reducida afinidad de la cefepima por las proteínas de unión a la penicilina,

•    producción de P-lactamasas que pueden hidrolizar la cefepima eficientemente (p. ej., varias del espectro ampliado y P-lactamasas mediadas por cromosomas),

•    impermeabilidad de la membrana externa, que restringe el paso de la cefepima a las proteínas de unión a la penicilina en organismos Gram-negativos, bombas de eflujo para sustancias activas.

-    Enterobacterias ^A:

-    Pseudomonas spp ^B:

-    Sthaphylococcus:

-    Streptococcus spp):

-    S. pneumoniae:

-    Otros estreptococos:

-    H. influenzae y M. catarrhalis:

-    No relacionados con especies ^E:

S: < 1 mg/l, R: > 8 mg/l S: < 8 mg/l, R: > 8 mg/l Nota C Nota D

S: < 1 mg/l, R: > 2 mg/l S: < 0,5 mg/l, R: > 0,5 mg/l S: < 0,25 mg/l, R: > 0,25 mg/l S: < 4 mg/l, R: > 8 mg/l

^A Los puntos de corte de cefalosporina para Enterobacteriaceae detectarán sensibilidad reducida mediada por la mayoría de las beta-lactamasas clínicamente importantes en Enterobacteriaceae. Será descrita la propensión ocasional a cepas productoras de beta-lactamasas de espectro ampliado (BLEA) . A efectos de control de infecciones, epidemiología y vigilancia, los laboratorios podrían usar pruebas específicas para filtrar y confirmar la producción de BLEA.

^B El punto de corte sensibilidad para Pseudomonas aeruginosa ha sido aumentado para evitar dividir las distribuciones CIM naturales. Los puntos de corte están relacionados con una dosis elevada, p. ej., 2 g de cefepima x 3.

^C La sensibilidad de los estafilococos a las cefalosporinas se deduce de la sensibilidad a la meticilina ^D La sensibilidad de los grupos de estreptococos A, B, Cy G se puede deducir de su sensibilidad a la bencilpenicilina ^E Los puntos de corte relacionados con no especies han sido determinados en la mayoría de los casos en base a datose PK/PD y son independientes de las distribuciones CMI de especies específicas. Éstos son únicamente para uso de las especies no mencionadas en la tabla o en las notas a pie de página.

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para determinadas especies y es deseable disponer de información local sobre la resistencia, especialmente para tratar infecciones graves. Si fuera necesario, se deberá solicitar asesoramiento de un experto cuando la prevalencia local a la resistencia sea tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de la cefepima es lineal en el intervalo de dosis de 250 mg a 2 g (IV). No varía durante el tratamiento.

Distribución

Las concentraciones plasmáticas medias de cefepima observadas en adultos varones después de una sola perfusión intravenosa de 500 mg, 1 g y 2 g durante 30 minutos son:

Concentraciones p	asmáticas medias de cefe		pima (mcg/ml)
Dosis de cefepima	0,5 h	1,0 h	2,0 h	4,0 h	8,0 h	12,0 h
1 g IV.	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 g IV	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1

En comparación con los microorganismos comunes, se encuentra suficiente concentración terapéutica en los siguientes tejidos y fluidos biológicos: orina, bilis, líquido intersticial, líquido peritoneal, mucosa bronquial, apéndice y vesícula biliar. Estas concentraciones se describen en la siguiente tabla.

Concentraciones medias de cefepima en tejidos (mcg/g) y fluidos biológicos (mcg/ml)

	Dosis/vía de administración	Muestra: intervalo	Concentración	Concentración
Tejido o fluido		de tiempo medio (h)	media en tejidos (mcg/g) fluidos biol. (mcg/ml)	media plasmática (mcg/ml)
	500 mg IV	0 - 4 *	292	4 9**
Orina	1 g IV.	0 - 4 *	926	10,5**
	2 g IV.	0 - 4 *	3120	20,1**
Bilis	2 g IV	9,4	17,8	9,2
Fluido peritoneal	2 g IV.	4,4	18,3	24,8
Líquido intersticial	2 g IV.	1,5	81,4	72,5
Mucosa bronquial	2 g IV.	4,8	24,1	40,4
Apéndice	2 g IV.	5,7	5,2	17,8
Vesícula biliar	2 g IV	8,9	11,9	8,5
Líquido cefalorraquídeo	50 mg/kg/IV.	4,0	4,2	16,7
Esputos	2 g IV.	4,0	7,4	-
Próstata	2 g IV.	1,0	31,5	-

* Muestras de orina obtenidas con un intervalo de 0 a 4 horas después de la administración

** Muestra de plasma obtenida cuatro horas después de la inyección.

Concentraciones plasmáticas medias (PL), concentraciones en el líquido

cefalorraquideo (LC	R) y coeficiente LCR/PL de cefepima*
Muestra después de Tiempo (horas)	Número de pacientes	Concentración plasmática (mcg/ml)	Concentración de líquido cefalorraquídeo (mcg/ml)	Coeficiente LCR/PL
0,5	7	67,1 (51,2)	5,7 (7,3)	0,12 (0,14)
1	4	44,1 (7,8)	4,3 (1,5)	0,10 (0,04)
2	5	23,9 (12,9)	3,6 (2,0)	0,17 (0,09)
4	5	11,7 (15,7)	4,2 (1,1)	0,87 (0,56)
8	5	4,9 (5,9)	3,3 (2,8)	1,02 (0,64)
* pacientes de 3,1 meses a 12 años (media c		e 2,6 años)

Los pacientes con posible infección del sistema nervioso central han sido tratados con 50 mg/kg de cefepima vía perfusión intravenosa de 5 a 20 minutos cada ocho horas. En ciertos pacientes, se ha tomado una muestra de plasma y de líquido cefalorraquídeo después de aproximadamente 1/2, 1, 2, 4 y 8 horas después de terminar la perfusión en el segundo y tercer día del tratamiento.

La distribución de cefepima en los tejidos no se altera durante el intervalo de dosis de 250 mg - 2 g. El volumen de distribución medio en estado estacionario es de 18 litros. La unión a proteínas plasmáticas de la cefepima es < 16,4% y es independiente de la concentración sérica de cefepima.

Metabolismo o Biotransformación

La cefepima se metaboliza a N-metilpirrolidina que se convierte rápidamente en N-óxido. La recuperación en orina de cefepima inalterada representa aproximadamente el 85% de la dosis administrada; menos del 1% se recupera en forma de N-metilpirrolidina, el 6,8% como N-óxido y el 2,5% como un epímero de cefepima.

Eliminación

La vida media promedio de eliminación de la cefepima es aproximadamente de dos horas y no varía con respecto a la dosis administrada (250 mg a 2 g). No se ha observado acumulación en sujetos sanos que han recibido dosis de hasta 2 g por vía intravenosa cada ocho horas durante un periodo de nueve días.

El aclaramiento medio total es de 120 ml/min

El aclaramiento renal medio es de 110 ml/min; la eliminación se produce casi exclusivamente por mecanismos renales, principalmente por filtración glomerular.

Pacientes de edad avanzada:

De los más de 6.400 adultos que fueron tratados con cefepima en los ensayos clínicos, el 35% tenía 65 años o más, mientras que el 16% tenía 75 años o más. Durante los ensayos clínicos en los que pacientes ancianos recibieron la dosis habitual recomendada para adultos, la eficacia y la seguridad fue comparable a la observada en pacientes adultos más jóvenes, excepto si padecían insuficiencia renal.

Los voluntarios sanos de 65 años o más que recibieron una única dosis intravenosa de 1 g de cefepima, mostraron un mayor AUC y valores menores de aclaramiento renal comparados con voluntarios sanos más jóvenes. Se recomienda el ajuste de dosis en sujetos con insuficiencia renal (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática:

No se observó ninguna alteración de la farmacocinética en sujetos con insuficiencia hepática que recibieron una dosis individual de 1 g. Por lo tanto, no es necesario modificar la dosis de cefepima, a menos que el sujeto también sufra de insuficiencia renal.

La farmacocinética de la cefepima no se modifica de forma clínicamente significativa en pacientes con mucoviscidosis.

Insuficiencia renal:

Los estudios con sujetos con diversos grados de insuficiencia renal han mostrado un aumento de la vida media de eliminación. Hay una relación lineal entre el aclaramiento corporal individual y el aclaramiento de creatinina en sujetos con insuficiencia renal.

El promedio de vida media de eliminación en pacientes dializados es de 13 horas (hemodiálisis) y de 19 horas para diálisis peritoneal ambulatoria continua.

Pediatría:

Se ha evaluado la farmacocinética a dosis individuales y múltiples de cefepima en pacientes de entre 2 meses y 16 años que recibieron dosis de 50 mg/kg, administradas vía IV; se administraron dosis múltiples cada 8 o 12 horas por un periodo de al menos 48 horas.

Las concentraciones medias plasmáticas de cefepima después de la primera dosis fueron similares a las del estado estacionario y se constató una acumulación leve con la administración de dosis adicionales.

Los valores de los demás parámetros farmacocinéticos en lactantes y niños determinados después de la primera dosis y en estado estacionario no difirieron, independientemente de la dosificación programada (cada 12 o cada 8 horas). No hubo diferencias en los valores farmacocinéticos ni entre los pacientes de diferentes edades, ni entre hombres y mujeres.

Después de administrar una única dosis intravenosa, el promedio de aclaramiento corporal total fue de

3.3    ml/min/kg y el volumen de distribución fue de 0,3 l/kg. El promedio total de vida media de eliminación fue de 1,7 horas. La proporción de cefepima recuperada inalterada en la orina fue del 60,4% de la dosis administrada y el aclaramiento renal fue la principal vía de eliminación con un valor promedio de 2,0 ml/min/kg.

Las concentraciones de cefepima en el líquido cefalorraquídeo comparadas con las del plasma se indican en la tabla anterior "Concentraciones medias plasmáticas (PL), concentraciones en líquido cefalorraquídeo (LCR)) y coeficiente LCR/PL de cefepima”.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran ningún peligro especial para humanos basándose en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad por administración continuada, genotoxicidad, potencial carcinógeno y toxicidad en la reproducción. No se han realizado estudios de carcinogenésis a largo plazo.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

L- arginina

6.2    Incompatibilidades

Como en la mayoría de antibióticos beta-lactámicos, las soluciones de cefepima no se deben añadir a soluciones a base de metronidazol o sulfato de netilmicina, debido a incompatibilidades físicas y química.

No obstante, si esta indicado un tratamiento concomitante, se deberá administrar por separado cada uno de estos antibióticos.

Precaución:

Estas soluciones son incompatibles con la aminofilina.

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Vial antes de abrir

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Después de reconstituir/diluir

Las soluciones de cefepima se deben usar inmediatamente después de su reconstitución.

Las soluciones reconstituidas son estables durante dos horas a 25 °C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cefepima Kabi 1 g: 15 ml, envase de vidrio tipo III cerrado con tapón de goma de clorobutilo conteniendo 1 g de cefepima.

Cefepima Kabi 2 g: 15 ml, envase de vidrio tipo III cerrado con tapón de goma de clorobutilo que conteniendo 2 g de cefepima.

Tamaño de envases:

1 envase de vidrio 10 envases de vidrio 50 envases de vidrio

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de la administración, se recomienda revisar las soluciones parenterales para verificar que están libres de partículas.

La solución podría cambiar de color tras su almacenamiento (de incoloro a amarillo ámbar) sin que ello afecte a la potencia del producto.

Compatibilidades

Cefepima es compatible con los siguientes diluyentes y soluciones: cloruro de sodio 0,9% (con o sin 5% dextrosa), dextrosa 10%, solución Ringer (con o sin dextrosa 5%), M/6 lactato de sodio.

Instrucciones de reconstitución

Para la administración intravenosa directa, reconstituya Cefepima Kabi con agua para preparaciones de inyectables estéril, inyección de dextrosa al 5% o cloruro de sodio al 0,9%, para los volúmenes mostrados en la siguiente tabla, “Preparación de soluciones de cefepima”.

Para perfusión intravenosa, reconstituya 1 g o 2 g de solución de cefepima, tal como se ha indicado anteriormente para la administración intravenosa directa; y agregue una cantidad apropiada de la solución resultante a un contenedor con un fluido IV compatible.

Preparación de soluciones de cefepima

Dosis y vía de administración	Volumen de diluyente que se debe agregar _ímD_	Volumen disponible aproximado en el envase (ml)		Concentración aproximada de cefepima (mg/ml)
IV Envase de vidrio de 1 g	10		11,4	90
Envase de vidrio de 2 g	10		12,8	160

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

FRESENIUS KABI ESPAÑA, S.A.U.

C/Marina 16-18 08005 - Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Noviembre 2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

julio de 2010

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