1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CARVEDILOL ZENTIVA 3,125 mg comprimidos recubiertos con película CARVEDILOL ZENTIVA 6,25 mg comprimidos recubiertos con película EFG CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG CARVEDILOL ZENTIVA 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido contiene 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg de carvedilol.

Excipientes:

Cada comprimido recubierto con película de CARVEDILOL ZENTIVA 3,125 mg, contiene 12.5 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película de CARVEDILOL ZENTIVA 6,25 mg, contiene 25 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película de CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg, contiene 50 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película de CARVEDILOL ZENTIVA 25 mg, contiene 100 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película de 3,125 mg: color blanco, oval, lisos en ambas caras.

Comprimidos recubiertos con película de 6,25 mg: color blanco, oval, ranurado en ambas caras y marcado con “6.25” en una de las caras.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

Comprimidos recubiertos con película de 12,5 mg: color blanco, oval, ranurado en ambas caras y marcado con “12.5” en una de las caras.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

Comprimidos recubiertos con película de 25 mg: color blanco, oval, ranurado en ambas caras y marcado con “25” en una de las caras.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hipertensión esencial.

Angina de pecho estable crónica.

Tratamiento coadyuvante de la insuficiencia cardiaca estable de moderada a grave.

4.2    Posología y forma de administración

Carvedilol está disponible en 4 dosis: 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg y 25 mg.

Hipertensión esencial:

Carvedilol puede utilizarse para el tratamiento de la hipertensión solo o en combinación con otros antihipertensivos, especialmente diuréticos tiazídicos. Se recomienda una dosis única diaria, no obstante la dosis única máxima recomendada es de 25 mg y la dosis diaria máxima recomendada es de 50 mg.

Adultos:

La dosis inicial recomendada es de 12,5 mg una vez al día durante los dos primeros días. A continuación, el tratamiento se continúa con la dosis de 25 mg al día. Si fuera necesario, la dosis puede incrementarse gradualmente a intervalos de al menos dos semanas.

Ancianos:

La dosis inicial recomendada en hipertensión es de 12,5 mg una vez al día, que también puede ser suficiente para el tratamiento continuado. No obstante, si la respuesta terapéutica no fuese la adecuada a esta dosis, la dosis puede ser incrementada gradualmente a intervalos de al menos dos semanas.

Angina de pecho estable crónica

Adultos

La dosis inicial recomendada es de 12,5 mg dos veces al día durante los dos primeros días. A continuación, la dosis recomendada es de 25 mg dos veces al día. Si fuera necesario, la dosis puede aumentarse gradualmente a intervalos de al menos dos semanas. La dosis diaria máxima recomendada es de 100 mg administrados en dosis divididas (dos veces al día).

Ancianos

La dosis inicial recomendada es de 12,5 mg dos veces al día durante los dos primeros días. A continuación, la dosis recomendada es de 25 mg dos veces al día, que es la dosis máxima diaria recomendada.

Insuficiencia cardiaca

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca de moderada a grave en combinación con la terapia estándar básica con diuréticos, inhibidores de la ECA, digitálicos y/o vasodilatadores. El paciente debe estar clínicamente estable (sin cambios en el grupo NYHA, sin hospitalización debido a insuficiencia cardiaca) y la terapia básica debe estabilizarse durante al menos 4 semanas antes del tratamiento. Además, el paciente debe presentar una fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuida, la frecuencia cardiaca ser mayor de 50 ppm y la presión sistólica ser mayor de 85 mm de Hg (ver sección 4.3.).

La dosis inicial es de 3,125 mg dos veces al día durante dos semanas. Si la dosis inicial se tolera bien, la dosis de carvedilol puede aumentarse en intervalos no inferiores a dos semanas, inicialmente hasta

6,25 mg dos veces al día, a continuación 12,5 mg dos veces al día seguido de 25 mg dos veces al día. Se recomienda que la dosis se aumente hasta el máximo nivel tolerado por el paciente.

En pacientes con un peso corporal inferior a 85 Kg, la dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día, siendo de 50 mg dos veces al día en pacientes con un peso corporal mayor de 85 Kg, siempre que la insuficiencia cardiaca no sea grave. El incremento de dosis a 50 mg dos veces al día se debe realizar bajo la cuidadosa supervisión médica del paciente.

Puede producirse un empeoramiento transitorio de los síntomas de la insuficiencia cardiaca al inicio del tratamiento o debido a incrementos de la dosis, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca grave y/o que estén siendo tratados con dosis altas de diuréticos. Esto normalmente no conduce a una interrupción del tratamiento, pero no se debe aumentar la dosis.

El paciente debe ser cuidadosamente monitorizado por el médico/cardiólogo tras el comienzo del tratamiento con carvedilol o al aumentar la dosis. Previamente a cada incremento de dosis, se debe examinar al paciente, evaluando la aparición de síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o de una excesiva vasodilatación (ej.: función renal, peso corporal, presión arterial, frecuencia cardiaca y ritmo cardíaco). Un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o la existencia de una retención de líquidos deberán ser tratados aumentando la dosis del diurético, mientras que la dosis de carvedilol no debería ser aumentada hasta que el paciente esté estable. En el caso de que aparezca bradicardia o de un alargamiento de la conducción AV, en primer lugar, monitorizar los niveles de digoxina. Ocasionalmente puede ser necesario reducir la dosis de carvedilol o interrumpir la terapia temporalmente. Incluso en estos casos, el escalado de la dosis de carvedilol a menudo puede continuarse con éxito.

Si el tratamiento con carvedilol se interrumpe durante más de dos semanas, debería reiniciarse el tratamiento con 3,125 mg dos veces al día, aumentando la dosis gradualmente según las pautas antes mencionadas.

Insuficiencia renal

La dosificación debe determinarse para cada paciente individualmente, no obstante, de acuerdo con los parámetros farmacocinéticos, no hay evidencia de que sea necesario ajustar la dosis de carvedilol en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática moderada Puede requerirse un ajuste de la dosis.

Niños y adolescentes (<18 años)

Carvedilol no está recomendado para su uso en niños y adolescentes debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos

Los pacientes ancianos pueden ser más sensibles a los efectos de carvedilol y deben ser vigilados más cuidadosamente.

Al igual que ocurre con otros betabloqueantes, y especialmente en los pacientes con enfermedad coronaria, el tratamiento con carvedilol se debe interrumpir gradualmente (ver sección 4.4).

Forma de administración

No es necesario tomar los comprimidos con las comidas. No obstante, se recomienda que los pacientes con insuficiencia cardiaca tomen carvedilol con alimentos para reducir la velocidad de absorción y reducir el riesgo de hipotensión ortostática.

Contraindicaciones

•    Insuficiencia cardiaca de la clase IV según la NYHA que precise el tratamiento con inotrópicos intravenosos.

•    Enfermedad pulmonar obstructiva crónica con obstrucción bronquial (ver sección 4.4).

•    Disfunción hepática clínicamente significativa.

•    Asma bronquial.

•    Bloqueo AV de segundo o tercer grado.

•    Bradicardia grave (<50 latidos por minuto).

•    Shock cardiogénico.

•    Enfermedad sinusal (incluido el bloqueo del nódulo sino-auricular).

•    Hipotensión grave (presión sistólica <85 mmHg).

•    Hipersensibilidad a carvedilol o alguno de los excipientes.

•    Acidosis metabólica.

•    Angina de Prinzmetal.

•    Feocromocitoma no tratado.

•    Alteraciones circulatorias arteriales periféricas graves.

•    Tratamiento concomitante intravenoso con verapamilo o diltiazem (ver 4.5: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias a considerar especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Carvedilol debe administrarse principalmente en combinación con diuréticos, inhibidores de la ECA, digitálicos y/o vasodilatadores. El tratamiento debe iniciarse solamente si el paciente está estabilizado con la terapia básica convencional durante al menos 4 semanas. Los pacientes descompensados deben ser recompensados. Los pacientes con insuficiencia cardiaca grave, depleción de sal y volumen, ancianos o pacientes con presión arterial baja, deben ser monitorizados durante al menos 2 horas después de la primera dosis o cuando ésta se incremente, puesto que puede producirse hipotensión. La hipotensión debida a una excesiva vasodilatación se trata inicialmente reduciendo la dosis del diurético. Si los síntomas persisten, se puede reducir la dosis de cualquier inhibidor de la ECA. Si fuera necesario, la dosis de carvedilol, puede posteriormente reducirse o interrumpirse temporalmente. La dosis de carvedilol no debería ser aumentada de nuevo hasta que los síntomas debidos a un agravamiento de la insuficiencia cardiaca o a una vasodilatación estén bajo control.

Se ha observado un deterioro reversible de la función renal durante el tratamiento con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardiaca y presión arterial baja (sistólica <100mm Hg), cardiopatía isquémica y aterosclerosis generalizada, y/o insuficiencia renal subyacente. En pacientes con insuficiencia cardiaca y con estos factores de riesgo, debe controlarse la función renal mientras se ajusta la dosis de carvedilol. Si se produce un empeoramiento significativo de la función renal, deberá reducirse la dosis de carvedilol o interrumpirse la terapia.

Durante la administración conjunta de carvedilol y digitálicos, ha de tenerse en cuenta que tanto los digitálicos como el carvedilol enlentecen el tiempo de conducción atrioventricular (ver sección 4.5).

Otras advertencias respecto a carvedilol y betabloqueantes en general.

Carvedilol solamente debería administrarse en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y que no reciban tratamiento farmacológico oral o por inhalación en caso de que el beneficio supere el riesgo potencial.

Si se administra carvedilol a estos pacientes, deberán ser monitorizados cuidadosamente al inicio del tratamiento así como en la fase de ajuste posológico. La dosis de carvedilol debe reducirse, si, durante el tratamiento aparecen en el paciente signos de obstrucción bronquial.

Carvedilol puede enmascarar los síntomas y signos de una hipoglucemia aguda. En pacientes con diabetes mellitus e insuficiencia cardiaca, ocasionalmente, el uso de carvedilol puede dificultar el control de la glucosa en sangre. Por lo tanto, se requiere en los pacientes diabéticos tratados con carvedilol, el seguimiento regular de la glucemia y el ajuste de la terapia hipoglucemiante (ver sección 4.5 “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”/

Carvedilol puede enmascarar los signos y síntomas de la tirotoxicosis.

Carvedilol puede inducir una bradicardia. Si la frecuencia de pulsaciones cae por debajo de 55 latidos/minuto, y aparecen los síntomas asociados a una bradicardia, deberá reducirse la dosis de carvedilol.

En pacientes que reciben tratamiento concomitante con antagonistas del calcio, tipo verapamilo o diltiazem, u otros fármacos antiarrítmicos, especialmente amiodarona, será necesario monitorizar la presión arterial y el ECG. Se debe evitar la administración concomitante por vía intravenosa (ver sección 4.5).

Se debe tener precaución cuando se administre cimetidina concomitantemente, puesto que pueden aumentar los efectos de carvedilol (ver sección 4.5).

Se debe advertir a las personas que utilicen lentes de contacto que puede disminuir la secreción lagrimal.

Carvedilol debe administrarse con precaución en pacientes con un historial de reacciones graves de hipersensibilidad, así como en pacientes sometidos a una terapia de desensibilización puesto que los beta-bloqueantes pueden aumentar tanto la sensibilidad frente a los alergenos como la gravedad de las reacciones anafilácticas. Se debe tener precaución al prescribir beta-bloqueantes en los pacientes con psoriasis, puesto que se pueden agravar las reacciones cutáneas.

Dado que carvedilol es un betabloqueante vasodilatador, el empeoramiento de la enfermedad vascular periférica es más improbable que con los betabloqueantes convencionales. No obstante, hasta ahora se dispone de poca experiencia clínica en este grupo de pacientes. Lo mismo se aplica a aquellos con síndrome de Raynaud, pero puede haber una exacerbación de los síntomas.

Los pacientes que se sepa que son metabolizadores lentos de debrisoquina, deben ser cuidadosamente monitorizados durante el inicio del tratamiento (ver sección 5.2).

Debido a la limitada experiencia clínica, carvedilol no debe utilizarse en pacientes con hipertensión lábil o secundaria, ortostasis, enfermedad cardiaca aguda inflamatoria, obstrucción hemodinámicamente relevante de las válvulas cardíacas o del tracto de salida, enfermedad arterial periférica terminal, tratamiento concomitante con antagonistas de los receptores a1 o agonistas de los receptores a2.

Debido a su acción dromotrópica negativa, carvedilol debe ser administrado con precaución en pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.

Los betabloqueantes reducen el riesgo de arritmias en la anestesia, sin embargo el riesgo de hipotensión también puede aumentar. Por tanto se debe tener precaución con el uso de ciertos fármacos anestésicos. Estudios recientes sugieren sin embargo un beneficio de los betabloqueantes en la prevención de la morbilidad cardiaca perioperatoria y una reducción en la incidencia de complicaciones cardiovasculares.

Al igual que otros betabloqueantes, no se debe interrumpir el tratamiento con carvedilol bruscamente. Esto es especialmente aplicable a pacientes con cardiopatía isquémica. La retirada de carvedilol debe realizarse de forma gradual en 2 semanas, por ejemplo reduciendo la dosis diaria a la mitad cada 3 días. Si es necesario, al mismo tiempo se debe iniciar terapia de sustitución para prevenir la exacerbación de la angina de pecho.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Antiarrítmicos. Se han observado casos aislados de alteraciones en la conducción, rara vez con trastornos hemodinámicos, en pacientes que toman carvedilol y diltiazem, verapamilo y/o amiodarona (oral). Como ocurre con otros beta-bloqueantes, al administrar conjuntamente antagonistas del calcio tipo verapamilo o diltiazem, se deberá someter al paciente a una cuidadosa monitorización del electrocardiograma y de la presión arterial ya que aumenta el riesgo de alteraciones en la conducción AV o el riesgo de insuficiencia cardiaca (efecto sinérgico). Se debe someter al paciente a una cuidadosa monitorización en el caso de administración conjunta de carvedilol y un antiarrítmico de clase I o amiodarona (oral). Se han descrito casos de bradicardia, paro cardíaco y fibrilación ventricular poco después del inicio del tratamiento con el betabloqueante en pacientes tratados con amiodarona. Hay riesgo de fallo cardíaco en el caso de administración concomitante con antiarrítmicos de clase Ia o Ic por vía intravenosa.

El tratamiento concomitante con reserpina, guanetidina, metildopa, guanfacina e inhibidores de la monoamino oxidasa (excepto los inhibidores de la MAO-B), puede producir una reducción adicional de la frecuencia cardiaca. Se recomienda la monitorización de las constantes vitales.

Dihidropiridinas

La administración de dihidropiridinas y carvedilol se debe realizar bajo estrecha supervisión médica ya que se han descrito casos de fallo cardíaco e hipotensión grave.

Nitratos

Aumento de los efectos hipotensores.

Glucósidos cardiacos

Se ha observado un aumento de los niveles de digoxina en estado de equilibrio estacionario de aproximadamente un 16% y de digitoxina de aproximadamente un 13% en pacientes hipertensos en relación con la utilización concomitante de carvedilol y digoxina. Se recomienda una monitorización de los niveles plasmáticos de digoxina al iniciar, ajustar o interrumpir la terapia con carvedilol.

Otros fármacos anti-hipertensivos

Carvedilol puede potenciar el efecto de otros fármacos antihipertensivos administrados concomitantemente (por ejemplo antagonistas de los receptores alfa1) y fármacos con efectos adversos antihipertensivos como son barbitúricos, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, agentes vasodilatadores y alcohol.

Ciclosporina

Los niveles plasmáticos de ciclosporina aumentan cuando se co-administra con carvedilol. Se recomienda monitorizar cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina.

Antidiabéticos incluyendo insulina

Pueden verse potenciados los efectos hipoglucemiantes de la insulina y de los antidiabéticos orales. Los síntomas de una hipoglucemia pueden estar enmascarados. En pacientes diabéticos es necesaria la monitorización regular de los niveles de glucosa sanguínea.

Clonidina

Cuando se va a suspender un tratamiento combinado con carvedilol y clonidina, el primero en ser retirado debería ser carvedilol con varios días de antelación antes de proceder a una disminución paulatina de la dosis de clonidina.

Anestésicos por vía inhalatoria

Se debe prestar atención a las posibles interacciones hipotensoras e inotrópicas negativas de carvedilol y anestésicos en relación a la anestesia.

AINES, estrógenos y corticosteroides

El efecto antihipertensivo de carvedilol se ve reducido debido a la retención de agua y de sodio.

Medicamentos inductores o inhibidores de las enzimas de citocromo P450

Pacientes tratados con fármacos inductores (por ejemplo rifampicina o barbitúricos) o inhibidores (por ejemplo cimetidina, ketoconazol, fluoxetina, haloperidol, verapamil, eritromicina) de las enzimas de citocromo P450, deben ser cuidadosamente monitorizados durante el tratamiento concomitante con carvedilol, puesto que las concentraciones séricas de carvedilol pueden verse reducidas por los fármacos inductores e incrementadas por los inhibidores enzimáticos.

Simpaticomiméticos con efectos alfamiméticos y betamiméticos Riesgo de hipertensión y bradicardia excesiva.

Ergotamina

Aumento de la vasoconstricción.

Bloqueantes neuromusculares Aumento del bloqueo neuromuscular.

4.6 Embarazo y Lactancia

No se recomienda el uso de carvedilol durante el embarazo y la lactancia.

Los estudios de reproducción en animales no demostraron que carvedilol tenga efectos teratogénicos, no obstante no se dispone de experiencia clínica suficiente de su seguridad en mujeres embarazadas (ver sección 5.3).

Los beta-bloqueantes disminuyen la perfusión placentaria, lo cual puede provocar la muerte intrauterina del feto así como partos prematuros e inmaduros. Además, pueden ocurrir reacciones adversas en el feto y en el neonato (especialmente hipoglucemia, bradicardia, depresión respiratoria e hipotermia). En el período postnatal, el neonato tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones cardíacas y pulmonares.

Sólo se debería utilizar carvedilol en mujeres embarazadas si el beneficio potencial para la madre supera

el riesgo potencial para el feto/neonato. El tratamiento debe ser interrumpido 2-3 días antes de la fecha esperada de parto. Si esto no es posible se debe monitorizar al neonato durante los 2-3 primeros días de vida.

Carvedilol es lipofílico y de acuerdo con los resultados de los estudios llevados a cabo en animales lactantes, carvedilol y sus metabolitos son excretados en la leche materna y, por tanto, no se recomienda la lactancia materna durante la administración de carvedilol.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Algunas personas pueden ver reducido su estado de alerta especialmente al inicio del tratamiento o cuando se ajusta la medicación. Bajo un buen control terapéutico, no se tiene conocimiento de que carvedilol reduzca la capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas ocurren principalmente al inicio del tratamiento.

En la tabla siguiente se detallan las reacciones adversas.

El perfil de reacciones adversas en pacientes con hipertensión y angina es similar al observado en pacientes con insuficiencia cardiaca. No obstante, la frecuencia de aparición de reacciones adversas es menor en pacientes con hipertensión y angina.

	Muy frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100, <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)	Raras (>1/10.000,<1/1. 000)	Muy raras (1/10.000) incluyendo casos aislados
Exploraciones complementarias				Aumento de las transaminasas séricas
Trastornos cardíacos	Edema en los pies Bradicardia * *			Bloqueo A-V total Agravamiento de la insuficiencia cardiaca
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Trombocitopenia leve		Leucopenia
Trastornos del sistema nervioso	Mareo** Dolor de cabeza**			Síncope** Parestesia
Trastornos oculares	Alteraciones visuales Disminución del lagrimeo				Irritación ocular
Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos				Congestión nasal
Trastornos gastrointestinale s	Nauseas Diarrea Vómitos	Dolor abdominal	Estreñimiento		Sequedad de boca
Trastornos renales y urinarios				Agravamiento de la función renal	Dificultad en la micción
Trastornos musculoesquelét icos y del tejido conjuntivo	Dolor de las extremidades
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hiperglucemia* Edema periférico Hipervolemia Retención de líquidos	hipercolesterolemi a
Trastornos vasculares	Hipotensión ortostática**			Insuficiencia circulatoria periférica
Trastornos generales y alteraciones en	Edema Fatiga**

an

* Hiperglucemia (en pacientes con diabetes mellitus), (ver sección 4.4)

** Estas reacciones aparecen especialmente al inicio del tratamiento.

La insuficiencia renal aguda y las alteraciones de la función renal en pacientes con aterosclerosis generalizada y/o disminución de la función renal han sido reacciones adversas raras. La frecuencia de las reacciones adversas no es dosis dependiente, con la excepción de mareos, alteraciones visuales, bradicardia y agravamiento de la insuficiencia cardiaca.

La contractilidad cardiaca puede disminuir durante el ajuste de la dosis pero esto es raro.

Las reacciones adversas muy raras incluyen, angina, bloqueo A-V y exacerbación de los síntomas en pacientes que padecen claudicación intermitente o fenómeno de Raynaud.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

Frecuentemente se ha observado disnea asmática en pacientes predispuestos.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

En raras ocasiones se han notificado diversas reacciones cutáneas (ej. exantema alérgico, urticaria, prurito y reacción del tipo liquen plano). Pueden aparecer lesiones psoriásicas en la piel o agravarse las ya existentes.

En particular, los P-bloqueantes no selectivos pueden hacer manifiesta y agravar una diabetes mellitus latente y alterar el control de la glucosa en sangre. Durante el tratamiento con carvedilol, aunque sea infrecuente, también es posible que se den alteraciones leves del equilibrio de la glucosa.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Una sobredosis puede producir hipotensión grave, bradicardia, insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico y paro cardíaco. También pueden surgir problemas respiratorios, broncoespasmo, vómitos, disminución de la consciencia y convulsiones.

Tratamiento

Además de los procedimientos normales de tratamiento, deben monitorizarse las constantes vitales y, en caso necesario, deben corregirse en una unidad de cuidados intensivos. Se pueden tomar las siguientes medidas de soporte:

Atropina: 0,5 - 2 mg por vía intravenosa (para el tratamiento de la bradicardia grave).

Glucagón: inicialmente 1 - 10 mg por vía intravenosa seguido, en caso necesario, de una perfusión lenta de 2 - 5 mg/hora (para mantener la función cardiovascular).

Simpaticomiméticos de acuerdo a su eficacia y al peso del paciente: dobutamina, isoprenalina o adrenalina.

Si la vasodilatación periférica es el síntoma predominante de la sobredosis, se debe administrar al paciente noradrenalina o etilefrina. La circulación del paciente debe ser monitorizada continuamente.

Si el paciente presenta bradicardia que no responde a la farmacoterapia, se debería iniciar una terapia con marcapasos. Para el tratamiento de broncoespasmos, deben administrarse beta-simpaticomiméticos (en forma de aerosol o si no se produce el efecto adecuado, por vía intravenosa) o teofilina intravenosa. Si el paciente tiene convulsiones, se puede administrar una inyección intravenosa lenta de diazepam.

Carvedilol se une en elevada proporción a proteínas. Por tanto, no puede ser eliminado por diálisis.

¡Importante!: En caso de sobredosis grave con el paciente en estado de shock, el tratamiento de soporte debe continuarse durante un período suficientemente largo de tiempo, puesto que la eliminación y redistribución de carvedilol parece que es más lenta de lo normal. La duración del tratamiento con antídoto depende de la gravedad de la sobredosis; se debe continuar el tratamiento con medidas de soporte hasta que se estabilice el paciente.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: beta y alfa₁ bloqueantes Código ATC: C07AG02.

Carvedilol es un beta-bloqueante no selectivo vasodilatador que reduce la resistencia vascular periférica, mediante el bloqueo selectivo de los receptores alfa 1 y suprime el sistema renina-angiotensina mediante bloqueo beta no selectivo. La actividad renina plasmática está reducida y es rara la retención de líquidos.

Carvedilol carece de actividad simpaticomimética intrínseca (ASI). Como propranolol, tiene propiedades estabilizantes de membrana.

Carvedilol es una mezcla racémica de dos estereoisómeros. En modelos animales, se vio que ambos enantiómeros presentan actividad bloqueante de los receptores alfa-adrenérgicos. El bloqueo no selectivo de los adrenoreceptores beta1 y beta2 se atribuyen principalmente al enantiómero S(-).

Las propiedades antioxidantes de carvedilol y sus metabolitos se demostraron en estudios en animales in vitro e in vivo y en algunos tipos de células humanas in vitro.

En pacientes hipertensos, la disminución de la presión arterial no está asociada con un incremento concomitante de la resistencia periférica, como se observa con agentes beta-bloqueantes puros. La frecuencia cardiaca está ligeramente disminuida. El volumen sistólico permanece inalterado. Tanto el flujo sanguíneo renal como el funcionamiento renal permanecen inalterados, así como el flujo sanguíneo periférico, por tanto es raro ver extremidades frías, que se observan frecuentemente con beta-bloqueantes. En pacientes hipertensos, carvedilol aumenta las concentraciones plasmáticas de norepinefrina.

En tratamientos prolongados en pacientes con angina, carvedilol ha demostrado tener propiedades antiisquémicas y aliviar el dolor. Estudios hemodinámicos demostraron que carvedilol reduce la precarga y la poscarga ventricular. En pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo o insuficiencia cardiaca congestiva, carvedilol tiene un efecto favorable sobre la hemodinámica y la fracción de eyección y el tamaño del ventrículo izquierdo.

Carvedilol no tiene efecto negativo en el perfil de lípidos séricos o electrolitos. Se mantiene una relación normal entre HDL (lipoproteínas de alta densidad) y LDL (lipoproteínas de baja densidad).

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Descripción general:

La biodisponibilidad absoluta de carvedilol tras su administración oral es aproximadamente del 25%. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 1 hora después de la administración. Existe una relación lineal entre la dosis y las concentraciones plasmáticas. En los pacientes hidroxiladores lentos de debrisoquina, las concentraciones plasmáticas de carvedilol aumentaron hasta 2 a 3 veces comparado con los metabolizadores rápidos de debrisoquina. La ingesta de alimentos no afecta a la biodisponibilidad, aunque se retrasa el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas plasmáticas. Carvedilol es altamente lipófilo. Aproximadamente un 98 - 99% de carvedilol se halla fijado a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de aproximadamente 2 l/kg. El efecto de primer paso después de la administración oral es aproximadamente 60-75%.

El promedio de la semivida de eliminación de carvedilol es de 6 a 10 horas. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 590 ml/min. La eliminación es principalmente biliar. La principal vía de eliminación de carvedilol es a través de las heces. Un pequeño porcentaje se elimina a través de los riñones en forma de metabolitos.

Carvedilol se metaboliza ampliamente en varios metabolitos, que se eliminan principalmente en la bilis. Carvedilol se metaboliza en el hígado principalmente a través de la oxidación del anillo aromático y glucuronidación. La desmetilación y la hidroxilación en el anillo fenólico producen tres metabolitos activos con actividad beta-bloqueante. Comparados con carvedilol, estos tres metabolitos tienen una débil actividad vasodilatadora. Según los estudios preclínicos, el metabolito 4’-hidroxifenol posee una actividad betabloqueante 13 veces más potente que carvedilol. Sin embargo, las concentraciones del metabolito en humanos son 10 veces más bajas que las de carvedilol. Dos de los metabolitos hidroxicarbazol de carvedilol son potentes antioxidantes, con una potencia comparada de 30 a 80 veces mayor que carvedilol.

Propiedades en el paciente

La farmacocinética de carvedilol se ve afectada por la edad; en comparación con los sujetos jóvenes, los pacientes de edad avanzada presentan unos niveles plasmáticos de carvedilol aproximadamente un 50% más elevados. En un estudio realizado en pacientes que presentaban cirrosis hepática, la biodisponibilidad de carvedilol era 4 veces mayor, el nivel plasmático máximo 5 veces mayor y el volumen de distribución 3 veces mayor que en sujetos sanos.

En algunos pacientes hipertensos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 20-30 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min), se observó un aumento de aproximadamente 40-55% en las concentraciones plasmáticas de carvediol en comparación con pacientes con una función renal normal. Sin embargo, se apreció una amplia variabilidad en los resultados.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios realizados en ratas y ratones a dosis de 75 mg/kg y 200 mg/kg (de 38 a 100 veces la dosis diaria máxima en el hombre), no revelaron que carvedilol tenga efectos carcinogénicos.

En estudios in vitro e in vivo realizados en mamíferos y otros animales carvedilol no mostró efecto mutagénico.

Cuando se administraron altas dosis de carvedilol a ratas preñadas (> 200 mg/kg = > 100 veces la dosis diaria máxima humana) se observaron reacciones adversas en el embarazo y la fertilidad. Dosis de>60 mg/kg (> 30 veces la dosis diaria máxima humana) causaron retrasos en el crecimiento físico y desarrollo del feto. Se observó embriotoxicidad (mayor número de fallecimientos después de la implantación del feto), pero no se detectaron malformaciones en ratas o conejos a unas dosis de 200 mg/kg y 75 mg/kg respectivamente (38 a 100 veces la dosis diaria máxima humana).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina Lactosa monohidrato Crospovidona Povidona

Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio.

Recubrimiento:

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E 171)

Citrato de trietilo

Macrogol

Polidextrosa.

6.2.    Incompatibilidades

No aplicable

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales    de    conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido    del    recipiente

Envase de plástico (HDPE) o blister de PVC/Al.

Tamaños de envase: 10,14, 28, 30, 50, 56, 98 y 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Zentiva, k.s.

U kabelovni 130,

102 37 Praga 10 República checa

8. NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

CARVEDILOL ZENTIVA 3,125 mg comprimidos recubiertos con película: 67.842 CARVEDILOL ZENTIVA 6,25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 67.839 CARVEDILOL ZENTIVA 12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 67.840 CARVEDILOL ZENTIVA 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 67.841

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACION DE LA AUTORIZACION

Fecha de autorización: 02 de Junio de 2006 Fecha de revalidación: 02 de Julio de 2008

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Junio 2009

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios