ANEXOI

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Carbaglu 200 mg comprimidos dispersables

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.1    Descripción general

Cada comprimido contiene 200 mg de ácido carglúmico.

2.2    Composición cualitativa y cuantitativa

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido dispersable

Los comprimidos son blancos y alargados con tres marcas ranuradas e impresas en uno de los lados. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Carbaglu está indicado en el tratamiento de

•    hiperamoniemia debida a una deficiencia primaria de la N-acetilglutamato sintasa.

•    hiperamoniemia debida a acidemia isovalérica.

•    hiperamoniemia debida a acidemia metilmalónica.

•    hiperamoniemia debida a acidemia propiónica.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con Carbaglu debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos metabólicos.

Posología:

• Para la deficiencia de la N-acetilglutamato sintasa.

Según la experiencia clínica, el tratamiento puede comenzar incluso desde el primer día de vida.

La dosis inicial debe ser de 100 mg/kg hasta 250 mg/kg si es necesario.

Posteriormente debe ajustarse individualmente a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales (ver sección 4.4).

A largo plazo, puede no ser necesario aumentar la dosis según el peso corporal siempre que se consiga un control metabólico adecuado; las dosis diarias oscilan de 10 mg/kg a 100 mg/kg.

Prueba de respuesta al ácido carglúmico

Se recomienda comprobar la respuesta individual al ácido carglúmico antes de iniciar un tratamiento a largo plazo. Por ejemplo:

-    En un niño en coma, comenzar con una dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día y medir la concentración plasmática de amoníaco al menos antes de cada administración; debe normalizarse a las pocas horas de iniciar el tratamiento con Carbaglu.

-    En un paciente con hiperamoniemia moderada, administrar una dosis de prueba de entre 100 y 200 mg/kg/día durante 3 días con una administración constante de proteínas y determinar

repetidamente la concentración plasmática de amoníaco (antes y 1 hora después de la comida); ajustar la dosis a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales.

• Para la acidemia isovalérica, acidemia metilmalónica y acidemia propiónica:

El tratamiento debe comenzar tras la hiperamoniemia en pacientes con academia orgánica. La dosis diaria inicial debe ser 100 mg/kg, llegando hasta 250 mg/kg si fuese necesario.

Después debe ajustarse individualmente para mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales (ver sección 4.4).

Forma de administración:

Este medicamento se debe administrar ÚNICAMENTE por vía oral (por ingestión o a través de una sonda nasogástrica usando una jeringa, si es necesario).

Sobre la base de los datos farmacocinéticos y la experiencia clínica, se recomienda dividir la dosis diaria total entre dos y cuatro dosis a administrar antes de las comidas. La rotura de los comprimidos por la mitad permite la mayor parte de los ajustes posológicos necesarios. Ocasionalmente, puede ser también útil el uso de cuartos de comprimido para ajustar la posología prescrita por el médico.

Los comprimidos se pueden dispersar en un mínimo de 5-10 ml de agua y se pueden ingerir inmediatamente o administrarse mediante en impulso rápido con una jeringa a través de una sonda nasogástrica.

La suspensión tiene un sabor ligeramente ácido.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes.

La lactancia está contraindicada durante el uso del ácido carglúmico (ver secciones 4.6 y 5.3).

4.4    Advertencias y precauciones de empleo

Control terapéutico

Los niveles plasmáticos de amoníaco y aminoácidos deben mantenerse dentro de los límites normales. Debido a que se dispone de pocos datos acerca de la seguridad del ácido carglúmico, se recomienda una vigilancia sistemática de las funciones hepática, renal y cardíaca y de los parámetros hematológicos.

Tratamiento nutricional

Pueden estar indicados la restricción proteínica y los suplementos de arginina en caso de baja tolerancia a las proteínas.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han efectuado estudios de interacciones específicos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos al uso del ácido carglúmico.

Los estudios en animales han revelado una toxicidad para el desarrollo mínima (ver sección 5.3). Deberá prestarse especial atención a la prescripción a mujeres embarazadas.

Lactancia

Aunque se desconoce si el ácido carglúmico se secreta en la leche humana, ha resultado estar presente en la leche de las ratas en período de lactancia (ver sección 5.3). Por lo tanto, la lactancia está contraindicada durante el uso del ácido carglúmico.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas se enumeran a continuación, conforme a la clasificación de órganos del sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras ( <1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

- Reacciones adversas en la deficiencia de la N-acetilglutamato sintasa

Exploraciones complementarias	Poco frecuentes: aumento de las aminotransferasas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes: aumento de la sudoración Frecuencia no conocida: erupción cutánea

- Reacciones adversas en la acidemia orgánica

Trastornos cardíacos	Poco frecuente: bradicardia
Trastornos gastrointestinales	Poco frecuente: diarrea, vómitos
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuente: pirexia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuencia no conocida: erupción cutánea

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En un paciente tratado con ácido carglúmico, en el que se aumentó la dosis hasta 750 mg/kg/día, se produjeron síntomas de intoxicación que se pueden caracterizar como reacción simpaticomimética: taquicardia, sudor profuso, aumento de la secreción bronquial, aumento de la temperatura corporal y desasosiego. Estos síntomas desaparecieron al reducir la dosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Aminoácidos y derivados; código ATC: A16AA05 Mecanismo de acción

El ácido carglúmico es un análogo estructural del N-acetilglutamato, que es el activador natural de la carbamilfosfato sintetasa, la primera enzima del ciclo de la urea.

Se ha demostrado in vitro que el ácido carglúmico activa la carbamilfosfato sintetasa hepática. A pesar de que la afinidad de la carbamilfosfato sintetasa por el ácido carglúmico es inferior que por el N-acetilglutamato, se ha demostrado in vitro que el ácido carglúmico estimula la carbamoilfosfatosintetasa y que es mucho más eficaz que el N-acetilglutamato como protector contra la intoxicación por amoníaco en ratas. Esto podría explicarse por las siguientes observaciones:

i)    La membrana mitocondrial es más fácilmente permeable para el ácido carglúmico que para el N-acetilglutamato

ii)    El ácido carglúmico es más resistente que el N-acetilglutamato a la hidrólisis por la aminoacilasa presente en el citosol.

Efectos farmacodinámicos

Se han realizado otros estudios en ratas en diferentes condiciones experimentales que conducen a una mayor disponibilidad del amoníaco (inanición, dieta sin proteínas o hiperproteica). Se observó que el ácido carglúmico reduce los niveles de amoníaco en sangre e incrementa los niveles de urea en sangre y orina, mientras que el contenido hepático de activadores de la carbamilfosfato sintetasa aumentó significativamente.

Eficacia clínica y seguridad

En pacientes con deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, se demostró que el ácido carglúmico inducía una rápida normalización de los niveles plasmáticos de amoníaco, habitualmente en 24 horas. Cuando se instauró el tratamiento antes de que hubiese lesiones cerebrales irreversibles, los pacientes mostraron un crecimiento y un desarrollo psicomotor normales.

En pacientes con acidemia orgánica (neonatos y no neonatos) el tratamiento con ácido carglúmico indujo una rápida disminución de los niveles plasmáticos de amoníaco, reduciendo el riesgo de complicaciones neurológicas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se ha estudiado la farmacocinética del ácido carglúmico en voluntarios sanos varones utilizando tanto el producto radiomarcado como el producto sin marcar.

Absorción

Tras una dosis oral única de 100 mg/kg de peso corporal, se calcula que se absorbe aproximadamente el 30% del ácido carglúmico. Con esta dosis, en 12 voluntarios que tomaron Carbaglu comprimidos, la concentración plasmática máxima fue 2,6 pg/ml (media; intervalo 1,8-4,8) después de 3 horas (media; intervalo 2-4).

Distribución

La curva de eliminación plasmática del ácido carglúmico es bifásica, con una fase rápida durante las primeras 12 horas tras la administración, seguida de una fase lenta (semivida terminal de hasta 28 horas).

No hay difusión en los eritrocitos. No se ha determinado la fijación a proteínas.

Metabolismo

Una parte del ácido carglúmico se metaboliza. Se ha sugerido que, dependiendo de su actividad, la flora bacteriana intestinal podría contribuir a la iniciación del proceso de degradación, por lo que daría lugar a un grado de metabolismo de la molécula variable. Un metabolito que se ha identificado en las heces es el ácido glutámico. Los metabolitos se detectan en plasma con un pico a las 36-48 horas y un declive muy lento (semivida alrededor de 100 horas).

El producto final del metabolismo del ácido carglúmico es el dióxido de carbono, que se elimina a través de los pulmones.

Eliminación

Tras una dosis oral única de 100 mg/kg de peso corporal, el 9% de la dosis inalterada se excreta en la orina y hasta el 60% en las heces.

Se midieron los niveles plasmáticos de ácido carglúmico en pacientes de todas las categorías de edad, desde recién nacidos a adolescentes, tratados con diversas dosis diarias (7 - 122 mg/kg/día). Su intervalo era compatible con los medidos en adultos sanos, incluso en niños recién nacidos.

Cualquiera que fuese la dosis diaria, disminuyeron lentamente durante 15 horas hasta niveles alrededor de 100 ng/ml.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios farmacológicos de seguridad han demostrado que Carbaglu administrado oralmente a dosis de 250, 500, 1.000 mg/kg no provoca efectos estadísticamente significativos en la respiración, el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular.

Carbaglu no ha mostrado una actividad mutagénica significativa en una batería de pruebas de genotoxicidad efectuadas in vitro (prueba de Ames, análisis de linfocitos humanos en metafase) e in vivo (prueba de micronúcleo en ratas).

Dosis únicas de ácido carglúmico de hasta 2.800 mg/kg administradas oralmente y 239 mg/kg administradas intravenosamente no indujeron ninguna mortalidad o signos clínicos anormales en ratas adultas. En ratas recién nacidas que recibieron ácido carglúmico diariamente por sonda oral durante 18 días así como en ratas jóvenes que recibieron ácido carglúmico diariamente durante 26 semanas, el nivel sin efecto observado (NSEO) se estableció en 500 mg/kg/día y el nivel sin efecto adverso observado (NSEAO) se estableció en 1.000 mg/kg/día.

No se han observado efectos adversos sobre la fertilidad de hombres ni de mujeres. En ratas y conejos, no se han observado indicios de embriotoxicidad, fetotoxicidad o teratogenicidad hasta dosis maternotóxicas dando lugar a una exposición 50 veces mayor en ratas, y 7 veces mayor en conejos, en comparación con seres humanos. El ácido carglúmico se secreta en la leche de las ratas en período de lactancia y, aunque los parámetros de desarrollo no se vieron afectados, hubo algunos efectos sobre el peso/aumento de peso de las crías lactantes de madres tratadas con 500 mg/kg/día, y una mortalidad más alta en las crías de madres tratadas con 2.000 mg/kg/día, una dosis que produjo maternotoxicidad. Las exposiciones sistémicas de las madres tras 500 y 2.000 mg/kg/día fueron 25 y 70 veces la exposición humana esperada, respectivamente.

No se ha realizado ningún ensayo de carcinogenicidad con el ácido carglúmico.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina laurilsulfato sódico hipromelosa croscarmelosa sódica sílice coloidal anhidro estearilfumarato sódico

6.2    Incompatibilidades

No aplicable

6.3    Periodo de validez

36 meses

Tras abrir el envase de comprimidos por primera vez: 1 mes

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C)

Tras abrir el envase de comprimidos por primera vez:

No refrigerar.

No conservar a temperatura superior a 30° C.

Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases de polietileno de alta densidad de 5, 15 ó 60 comprimidos, cerrados con un tapón de polipropileno con seguro para niños con una unidad desecante.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francia

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/246/001 (15 comprimidos dispersables)

EU/1/02/246/002 (60 comprimidos dispersables)

EU/1/02/246/003 (5 comprimidos dispersables)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24 de enero de 2003 Fecha de la renovación: 20 de mayo de 2008

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

A.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, avenue du General de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francia

o

Orphan Europe SARL

Pare d’Activités des Peupliers

39, rue des Peupliers, Batiment K

F-92000 Nanterre

Francia

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

• CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

• OTRAS CONDICIONES

Sistema de farmacovigilancia

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que el Sistema de Farmacovigilancia incluido en el Módulo 1.8.1. de la Autorización de Comercialización, esté instaurado y en funcionamiento antes de que el medicamento se comercialice y durante el tiempo que permanezca en el mercado.

Carbaglu 200 mg comprimidos dispersables Ácido carglúmico

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.

-    Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

En este prospecto:

1.    Qué es Carbaglu y para qué se utiliza

2.    Antes de tomar Carbaglu

3.    Cómo tomar Carbaglu

4.    Posibles efectos adversos

5    Conservación de Carbaglu

6.    Información adicional

1.    QUÉ ES CARBAGLU Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Carbaglu puede ayudar a eliminar niveles plasmáticos de amoníaco excesivos (nivel elevado de amoníaco en sangre). El amoníaco es especialmente tóxico para el cerebro y produce, en casos graves, disminución del nivel de conocimiento y coma.

La hiperamoniemia puede deberse a

•    la falta de una enzima hepática específica, la N-acetilglutamato sintasa. Los pacientes con

este raro trastorno no son capaces de eliminar los desechos nitrogenados, que aumentan después de comer proteínas.

Este trastorno persiste toda la vida del paciente afectado, por lo que este tratamiento es necesario de por vida.

•    acidemia isovalérica, acidemia metilmalónica o acidemia propiónica. Los pacientes que

sufren uno de estos trastornos necesitan tratamiento durante la crisis de hiperamoniemia.

2. ANTES DE TOMAR CARBAGLU No tome Carbaglu:

No tome Carbaglu si es alérgico (hipersensible) al ácido carglúmico o a cualquiera de los demás componentes de Carbaglu.

No tome Carbaglu durante la lactancia.

Tenga especial cuidado con Carbaglu:

El tratamiento con Carbaglu debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos metabólicos.

Su médico evaluará su respuesta individual al ácido carglúmico antes de iniciar cualquier tratamiento a largo plazo.

Debe ajustarse individualmente la dosis a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales.

Su médico puede prescribirle suplementos de arginina o limitar su ingesta de proteínas.

A fin de hacer un seguimiento de su enfermedad y tratamiento, el médico podrá examinarle el hígado, los riñones, el corazón y la sangre de forma periódica.

Uso de otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Uso de Carbaglu con los alimentos y bebidas

Carbaglu debe tomarse por vía oral antes de las principales comidas o de la ingestión de alimentos. Los comprimidos deben dispersarse en un mínimo de 5 a 10 ml de agua y deben tomarse inmediatamente. La suspensión tiene un sabor ligeramente ácido.

Embarazo y lactancia

Se desconocen los efectos de Carbaglu sobre el embarazo y en el feto. Por favor, consulte con su médico si está embarazada o tiene previsto quedarse embarazada.

No se ha estudiado el paso a la leche materna humana del ácido carglúmico. Sin embargo, dado que se ha demostrado que el ácido carglúmico está presente en la leche de las ratas en período de lactancia, con posibles efectos tóxicos para las crías lactantes, no deberá dar de mamar a su hijo si toma Carbaglu.

Conducción y uso de máquinas

Se desconocen los efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas.

3. CÓMO TOMAR CARBAGLU

Siga exactamente las instrucciones de administración de Carbaglu indicadas por su médico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas.

La dosis habitual:

La dosis diaria inicial suele ser de 100 mg por kg de peso corporal, hasta un máximo de 250 mg por kg de peso corporal (por ejemplo, si pesa 10 kg, debe tomar 1 g al día, ó 5 comprimidos). Para pacientes que padecen deficiencia de la N-acetilglutamato sintasa, a largo plazo, la dosis diaria habitualmente oscila entre 10 mg y 100 mg por kg de peso corporal.

Su médico determinará la dosis idónea para usted para mantener niveles normales de amoníaco en su sangre.

Carbaglu se debe administrar ÚNICAMENTE por vía oral o a través de una sonda nasogástrica (usando una jeringa, si es necesario).

Cuando el paciente está en coma hiperamonémico, Carbaglu se administra mediante impulso rápido con una jeringa a través de la sonda que se utiliza para alimentarle.

Si toma más Carbaglu del que debe

Consulte a su médico o farmacéutico.

Si olvidó tomar Carbaglu

No tome una dosis doble para compensar la dosis individual olvidada.

Si interrumpe el tratamiento con Carbaglu:

No deje de tomar Carbaglu sin informar a su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico

4.    POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Carbaglu puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Se comunicaron los siguientes efectos adversos: Muy frecuentes (ocurren en al menos uno de cada 10 pacientes), frecuentes (ocurren en al menos uno de cada 100 pacientes), poco frecuentes (ocurren en al menos uno de cada 1.000 pacientes), raros (ocurren en al menos uno de cada 10.000 pacientes), muy raros (ocurren en al menos uno de cada 100.000 pacientes) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

•    Frecuentes: aumento de la sudoración

•    Poco frecuentes: bradicardia (descenso de la frecuencia cardíaca), diarrea, fiebre, aumento de las aminotransferasas, vómitos.

•    Frecuencia no conocida: sarpullido

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. CONSERVACIÓN DE CARBAGLU

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Carbaglu después de la fecha de caducidad que aparece en el envase.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C)

Tras abrir el envase de comprimidos por primera vez: no refrigerar. No conservar a temperatura superior a 30° C.

Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

Escriba la fecha de apertura en el envase de comprimidos. Deséchelo 1 mes después de la primera apertura.

6. INFORMACIÓN ADICIONAL Composición de Carbaglu

-    El principio activo es el ácido carglúmico. Cada comprimido contiene 200 mg de ácido carglúmico.

-    Los demás componentes son celulosa microcristalina, laurilsulfato sódico, hipromelosa, croscarmelosa sódica, sílice coloidal anhidro, estearilfumarato sódico.

Aspecto del producto y contenido del envase

Carbaglu 200 mg comprimidos es un comprimido en forma de barra, con 4 divisiones en un lado con 3 marcas de rotura. Carbaglu se presenta en envases de plástico de 5, 15 y 60 comprimidos que se cierran con un tapón con seguro para niños.

Titular de la autorización de comercialización

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70 avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francia

Tel.: + 33 1 4773 6458 Fax: + 33 1 4900 1800

Responsable de la fabricación

Orphan Europe SARL Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

Francia

o

Orphan Europe SARL

Pare d’Activités des Peupliers

39, rue des Peupliers, Batiment K

F-92000 Nanterre

Francia

Belgique/Belgie/Belgien Orphan Europe Benelux Tél/Tel: +32 2 46101 36	Lietuva Orphan Europe AB Tel: + 46 8 545 80 230 Svedija
Btnrapun Orphan Europe SARL Tea.: +33 (0)1 47 73 64 58	Luxembourg/Luxemburg Orphan Europe Benelux Tél/Tel: +32 2 46101 36
OpaH^HH	Belgique/Belgien
Ceská republika Orphan Europe SARL Tel: +33 (0)1 47 73 64 58	Magyarország Orphan Europe SARL Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francie	Franciaország
Danmark	Malta
Orphan Europe AB Tlf : +46 8 545 80 230	Orphan Europe SARL Tel: +33 1 47 73 64 58
Sverige	Franza
Deutschland	Nederland
Orphan Europe (Germany) GmbH Tel: +49 731 140 554 0	Orphan Europe Benelux Tel: +32 2 46101 36 Belgie

Eesti Orphan Europe AB Tel: + 46 8 545 80 230 Rootsi	Norge Orphan Europe AB Tlf : +46 8 545 80 230 Sverige
ELXába Recordati Hellas Tni: +30 210 6773822	Osterreich Orphan Europe (Germany) GmbH Tel: +49 731 140 554 0 Deutschland
España Orphan Europe S.L.U. Tel: + 34 91 659 28 90	Polska Orphan Europe SARL Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Francja
France Orphan Europe SARL Tél: +33 (0)1 47 73 64 58	Portugal Orphan Europe Portugal Lda. Tel: +351 21 432 95 00
Hrvatska Orphan Europe SARL Tél: +33 (0)1 47 73 64 58 Francuska	Romania Orphan Europe SARL Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Franca
Ireland Orphan Europe (UK) Ltd. Tel: +44 1491 414333 United Kingdom	Slovenija Orphan Europe SARL Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Francija
Ísland Orphan Europe AB Simi:+46 8 545 80 230 Svífrjóó	Slovenská republika Orphan Europe SARL Tel: +33 (0)1 47 73 64 58 Francúzsko
Italia Orphan Europe (Italy) Srl Tel: +39 02 487 87 173	Suomi/Finland Orphan Europe AB Puh/Tel : +46 8 545 80 230 Sverige
Kúnpoq Orphan Europe SARL Tni : +33 1 47 73 64 58 raiiía	Sverige Orphan Europe AB Tel : +46 8 545 80 230
Latvija Orphan Europe AB Tel: + 46 8 545 80 230 Zviedrija	United Kingdom Orphan Europe (UK) Ltd. Tel: +44 (0)1491 414333

Este prospecto ha sido aprobado el

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu. También hay vínculos a otras páginas web sobre enfermedades raras y tratamientos.

ANEXO IV

CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS POR LOS QUE SE RECOMIENDA LA MODIFICACIÓN DE LAS CONDICIONES DE LAS AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN

Conclusiones científicas

Teniendo en cuenta lo dispuesto en el Informe de Evaluación del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) sobre los informes periódicos de seguridad (IPSs) para Ácido carglúmico, las conclusiones científicas del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) son las siguientes:

Carbaglu está autorizado para uso por vía oral. Durante el período que abarca el presente IPS, se han identificado 4 casos de administración incorrecta de Carbaglu por infusión intravenosa, uno de los cuales tuvo un desenlace mortal. Al considerar estos casos, el PRAC señaló que existe la posibilidad de que ciertos términos en el resumen de las características del producto o en el prospecto puedan ser mal interpretados, ya que mencionan la administración mediante jeringa, pero no aclaran de manera inequívoca que la administración de Carbaglu es únicamente por vía oral. Por tanto, el PRAC consideró que esta información se debe añadir a las secciones pertinentes de la Ficha Técnica, etiquetado y prospecto.

Tras el reprocesamiento de los casos utilizando una nueva metodología como se pidió en la reciente inspección de farmacovigilancia, se identificaron 9 casos de “erupción cutánea” en 2 pacientes en la base de datos de seguridad. Basándose en esta información, el PRAC coincidió en la necesidad de incluir esta reacción adversa en la información del producto.

Por lo tanto, en vista de los datos disponibles con respecto a la erupción cutáneay los casos de vía de administración incorrecta, el PRAC considera que los cambios en la información del producto están justificados. El CHMP está de acuerdo con las conclusiones científicas del PRAC.

Motivos por los que se recomienda la modificación de las condiciones de la(s) Autorización(es) de Comercialización

De acuerdo con las conclusiones científicas para el/los principio(s) activo(s) Ácido carglúmico el CHMP considera que el balance beneficio-riesgo del medicamento o medicamentos que contiene(n) dicho(s) principio(s) activo(s) es favorable sujeto a los cambios propuestos en la información del producto.

El CHMP recomienda que se modifiquen las condiciones de la(s) Autorización(es) de Comercialización.

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