Candesartan Ranbaxy 32 Mg Comprimidos Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Candesartán Ranbaxy 32 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Candesartán Ranbaxy 32 mg:
Cada comprimido contiene 32 mg de candesartán cilexetilo Excipientes con efecto conocido:
Candesartán Ranbaxy 32 mg: cada comprimido contiene 303,0 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido.
Candesartán Ranbaxy 32 mg son comprimidos de forma ovalada, de color rosa, marcados con “C” y “12” en bajo relieve a cada lado de la ranura por una de sus caras y con ranura por la otra cara.
Los comprimidos pueden dividirse en mitades iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Candesartán 32 mg está indicado para:
- Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos.
- Tratamiento de la hipertensión en niños y adolescentes de 6 a <18 años de edad.
- Tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40%) como tratamiento añadido a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o cuando los inhibidores de la ECA no se toleren (ver sección 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Para dosis que no puedan conseguirse con Candesartán Ranbaxy comprimidos, están disponibles otros productos con otras dosis que también contienen candesartán cilexetilo.
Posología para hipertensión:
La dosis inicial recomendada y la dosis habitual de mantenimiento es de 8 mg una vez al día. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza dentro de las 4 semanas en que se ha iniciado el tratamiento. La dosis puede aumentarse a 16 mg una vez al día en aquellos pacientes en los que la tensión arterial no está suficientemente controlada, hasta un máximo de 32 mg una vez al día. El tratamiento deberá ajustarse en función de la respuesta de la tensión arterial. Candesartán puede administrarse junto con otros antihipertensivos. La adición de hidroclorotiazida ha demostrado tener un efecto antihipertensivo aditivo con varias dosis de candesartán.
Uso en ancianos:
No es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos.
Uso en pacientes con reducción del volumen intravascular:
Se puede considerar una dosis inicial de 4 mg en pacientes con riesgo de hipotensión, tales como pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (ver también 4.4.).
Uso en pacientes con función renal alterada:
En pacientes que presentan una alteración de la función renal, incluidos pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis inicial es de 4 mg. La dosis debe ir ajustándose de acuerdo a la respuesta.
Se dispone de una experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal de carácter muy grave o terminal (Cl creatinina < 15 ml/min). (Ver sección 4.4)
Uso en pacientes con función hepática alterada:
En pacientes que presentan una alteración de la función hepática de carácter leve a moderado se recomienda una dosis inicial de 4 mg una vez al día. La dosis deberá ajustarse de acuerdo a la respuesta. Candesartán está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis (ver secciones
4.3 y 5.2).
Tratamiento concomitante:
Se ha demostrado que la adición de un diurético tipo tiazida como la hidroclorotiazida ejerce un efecto antihipertensivo aditivo con candesartán cilexetilo.
Uso en pacientes de raza negra:
El efecto antihipertensivo de candesartán es menor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Por tanto, en pacientes de raza negra puede ser necesario, con más frecuencia que en pacientes de otras razas, aumentar la dosis de candesartán y de los tratamientos concomitantes para controlar la presión arterial (ver sección 5.1).
Población pediátrica
Niños y adolescentes de 6 a <18 años de edad:
La dosis inicial recomendada es 4 mg una vez al día.
• Pacientes de peso <50 kg: en pacientes en los que la presión arterial no se controle adecuadamente, la dosis podrá aumentarse hasta un máximo de 8 mg una vez al día.
• Pacientes de peso > 50 kg: en pacientes en los que la presión arterial no se controle adecuadamente, la dosis podrá aumentarse a 8 mg una vez al día y posteriormente hasta 16 mg una vez al día si es necesario (ver sección 5.1).
No han sido estudiadas dosis superiores a 32 mg en pacientes pediátricos.
La mayor parte del efecto antihipertensivo se alcanza en 4 semanas.
Para niños con posible depleción del volumen intravascular (por ejemplo, pacientes tratados con diuréticos, especialmente aquellos con insuficiencia renal), el tratamiento con candesartán debe iniciarse bajo estricta supervisión médica y debe considerarse una dosis inicial inferior a la dosis inicial general indicada anteriormente (ver sección 4.4).
Candesartán no ha sido estudiado en niños con una tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m2 (ver sección 4.4).
Población pediátrica de raza negra
El efecto antihipertensivo de candesartán es menos pronunciado en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas (ver sección 5.1).
Niños de 1 a <6 años de edad
• No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños de 1 a <6 años de edad.
Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.
• Candesartán está contraindicado en niños menores de un año de edad (ver sección 4.3).
Posología para insuficiencia cardíaca:
La dosis inicial habitualmente recomendada de candesartán es 4 mg una vez al día. La titulación hasta la dosis máxima de 32 mg una vez al día o hasta la dosis máxima tolerada, se debe realizar doblando la dosis a intervalos de al menos 2 semanas (ver sección 4.4). La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir siempre una comprobación de la función renal incluyendo la monitorización de la creatinina sérica y potásica. Candesartán puede administrarse junto con otros medicamentos para tratar la insuficiencia cardíaca, incluyendo inhibidores de la ECA, beta bloqueantes, diuréticos y digitálicos, o una combinación de los mismos. La combinación de un inhibidor de la ECA, un diurético ahorrador de potasio (como la espironolactona) y candesartán no está recomendada y únicamente deberá considerarse tras una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos potenciales (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1).
Poblaciones especiales de pacientes:
No es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos o en pacientes con reducción del volumen intravascular, con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve a moderada.
Tratamiento concomitante:
Candesartán suele administrarse con otros tratamientos para la insuficiencia cardíaca, incluyendo inhibidores de la ECA, beta-bloqueantes, diuréticos y digitálicos o una combinación de dichos medicamentos (ver también sección 4.4 y 5.1).
Uso en niños y adolescentes:
No se recomienda el uso de candesartán en niños y adolescentes menores de 18 años ya que no existen datos acerca de la seguridad y eficacia (ver secciones 5.1 y 5.2).
Forma de administración:
Vía oral
Candesartán se tomará una vez al día con o sin comida.
La biodisponibilidad de candesartán no se ve afectada por los alimentos.
4.3 Contraindicaciones
- Hipersensibilidad a candesartán cilexetilo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- 2° y 3r trimestre del embarazo (ver sección 4.4 y 4.6).
- Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.
- Niños menores de un año de edad (ver sección 5.3)
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Insuficiencia renal
Al igual que con otros agentes inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, cabe esperar que se produzcan cambios en la función renal en pacientes sensibles tratados con candesartán.
Cuando candesartán sea administrado a pacientes hipertensos con insuficiencia renal, se recomienda la realización de controles periódicos de los niveles de potasio sérico y de creatinina. Se dispone de una limitada experiencia en pacientes con insuficiencia renal muy grave o terminal (Clcreatinina < 15 ml/min). En estos pacientes, candesartán debe ser cuidadosamente ajustado con una minuciosa monitorización de la presión arterial.
La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir controles periódicos de la función renal, especialmente en ancianos a partir de 75 años de edad, y pacientes con función renal alterada. Durante el ajuste de la dosis de candesartán se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio y de creatinina. En los ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca no se incluyeron pacientes con niveles de creatinina sérica >265 pmol/l (>3 mg/dl).
Tratamiento concomitante de la insuficiencia cardíaca con inhibidores de la ECA
Cuando se emplea candesartán en combinación con un inhibidor de la ECA, el riesgo de que se produzcan reacciones adversas, especialmente alteración de la función renal e hiperpotasemia, puede aumentar (ver sección 4.8). Los pacientes que estén recibiendo dicho tratamiento deberán ser monitorizados regular y cuidadosamente.
Hemodiálisis
Durante la diálisis la presión arterial puede ser especialmente sensible al bloqueo de los receptores AT1 como resultado de la reducción del volumen plasmático y la activación del sistema renina-angiotensinaaldosterona. Por lo tanto, debe ajustarse cuidadosamente la dosis de candesartán mediante una monitorización minuciosa de la presión arterial en pacientes sometidos a hemodiálisis.
Estenosis de la arteria renal:
Otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, por ejemplo los medicamentos antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII), pueden incrementar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o unilateral en casos de riñón único.
Trasplantados renales
No se dispone de experiencia en la administración de candesartán a pacientes sometidos a trasplante renal reciente.
Hipotensión
En pacientes con insuficiencia cardíaca puede producirse hipotensión durante el tratamiento con candesartán. También puede producirse en pacientes hipertensos con una reducción del volumen intravascular; por ejemplo, en aquellos pacientes que reciben altas dosis de diuréticos. Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento e intentar corregir la hipovolemia.
Anestesia y cirugía
En los pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puede aparecer hipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.
Estenosis aórtica y de la válvula mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva)
Como con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o de la válvula mitral hemodinámicamente importante, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Hiperaldosteronismo _ primario
Generalmente, los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de candesartán.
Hiperpotasemia
En base a la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensinaaldosterona, el uso concomitante de candesartán y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan causar un aumento de los niveles de potasio (como la heparina) pueden dar lugar a un incremento del potasio sérico en pacientes hipertensos. Deberá realizarse una monitorización de los niveles de potasio en caso necesario.
En pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con candesartán puede producirse hiperpotasemia. Durante el tratamiento con candesartán en pacientes con insuficiencia cardíaca, se recomienda el control periódico de potasio sérico. No se recomienda la administración de forma concomitante de inhibidores de la ECA, diuréticos ahorradores de potasio (como la espironolactona) y candesartán, y únicamente deberá considerarse tras una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos potenciales.
Uso en pacientes pediátricos, incluyendo pacientes con insuficiencia renal
Candesartán no se ha estudiado en niños con una tasa de filtración glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m2 (ver sección 4.2).
En el caso de niños con posible depleción del volumen intravascular (por ejemplo, pacientes tratados con diuréticos, especialmente aquellos con insuficiencia renal), el tratamiento con candesartán debe iniciarse bajo estricta supervisión médica y debe considerarse una dosis inicial inferior (ver sección 4.2).
En pacientes que ya han experimentado la menarquía debe ser evaluada periódicamente la posibilidad de embarazo. Es necesario facilitar la información apropiada y/o las medidas a adoptar para prevenir el riesgo de exposición durante el embarazo (ver secciones 4.3 y 4.6)
General
En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependan predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan este sistema se ha asociado a hipotensión aguda, azotemia, oliguria, o raramente, insuficiencia renal aguda. La posibilidad de efectos similares no puede excluirse con antagonistas de receptores de la angiotensina II. Al igual que con otros agentes antihipertensivos, un descenso excesivo de la tensión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.
La administración de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas, que puedan ser prescritos como antihipertensivos o para otras indicaciones, puede aumentar el efecto antihipertensivo de candesartán.
Excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento (ver sección 6.1).
Embarazo
No debe iniciarse el tratamiento con antagonistas del receptor de la Angiotensina II durante el embarazo. A menos que la terapia continuada con estos antagonistas se considere esencial, las pacientes que deseen quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento anti-hipertensivo alternativo, que tenga un perfil de seguridad y eficacia establecido para su uso durante el embarazo. Si la paciente está embarazada, debe interrumpirse el tratamiento con antagonistas del receptor de la Angiotensina II de inmediato y, en su caso, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinética clínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino y enalapril. No se han identificado interacciones farmacológicas de significación clínica.
El uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan causar un aumento de los niveles de potasio. Deberá realizarse una monitorización de los niveles de potasio sérico en caso necesario (ver sección 4.4).
Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. Un efecto similar puede producirse con antagonistas de receptores de la angiotensina II. No se recomienda el uso concomitante de candesartán con litio. Si la combinación se considera necesaria, se recomienda un cuidadoso control de los niveles séricos de litio.
Cuando se administran de forma concomitante fármacos antagonistas de los receptores de la angiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efecto antihipertensivo.
El uso concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica.
Población pediátrica
Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se recomienda el uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
Los datos epidemiológicos acerca del riesgo de teratogenicidad tras exposición a inhibidores de la ECA son insuficientes para permitir establecer conclusiones sobre el riesgo potencial para el feto cuando se emplea durante el primer trimestre; sin embargo un puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. Pese a que no existen datos epidemiológicos controlados acerca del riesgo de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, puede que exista un riesgo similar para este tipo de medicamentos. A menos que la terapia continuada con estos antagonistas se considere esencial, las pacientes que deseen quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento anti-hipertensivo alternativo, que tenga un perfil de seguridad y eficacia establecido para su uso durante el embarazo. Si la paciente está embarazada, debe interrumpirse el tratamiento con antagonistas del receptor de la Angiotensina II de inmediato y, en su caso, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a los receptores de la angiotensina II durante el segundo trimestre de embarazo induce fetotoxicidad en seres humanos (insuficiencia renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también sección 5.3).
Si se ha administrado un antagonista del receptor de la angiotensina II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar un chequeo mediante ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los neonatos cuyas madres tomaron un receptor de la angiotensina II deben ser observados debido al riesgo de hipotensión (ver también secciones 4.3 y 4.4).
Lactancia
Puesto que no existe información sobre el uso de candesartán durante la lactancia, su uso no está recomendado durante este periodo, deberá buscarse un tratamiento alternativo, con un mejor perfil de seguridad establecido, especialmente en el caso de neonatos o prematuros.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
El efecto de candesartán sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria no ha sido estudiado. Sin embargo, al conducir vehículos o utilizar maquinaria, deberá tenerse presente que durante el tratamiento puede producirse ocasionalmente desvanecimiento o cansancio.
4.8 Reacciones adversas Tratamiento de la hipertensión
Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos controlados fueron débiles y trasnsitorias. La incidencia global de acontecimientos adversos no mostró relación con la dosis o la edad. Los abandonos durante el tratamiento debidos a acontecimientos adversos fueron similares con candesartán cilexetilo (3,1%) y placebo (3,2%).
En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos, se observaron las siguientes reacciones adversas frecuentes (>1/100) con candesartán cilexetilo en base a una incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo de al menos 1% mayor que la incidencia observada con placebo. En base a estos datos, las reacciones adversas más comúnmente observadas fueron mareo/vértigo, dolor de cabeza e infección respiratoria.
La tabla que se muestra a continuación recoge los datos observados durante ensayos clínicos y la experiencia post comercialización.
La definición de las frecuencias de los efectos adversos en la sección 4.8 se basa en las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (de > 1/100 a <1/10), poco frecuentes (de > 1/1.000 a <1/100), raros (de > 1/10.000 a < 1/1.000), muy raros (<1/10.000), desconocidos.
|
Sistema Órgano Clase |
Frecuencia |
Efecto adverso |
|
Infecciones e infestaciones |
Frecuentes |
Infección respiratoria |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy raros |
Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy raros |
Hiperpotasemia, hiponatremia |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Frecuentes |
Mareo/vértigo, dolor de cabeza |
|
Trastornos gastrointestinales |
Muy raros |
Náuseas |
|
Trastornos hepatobiliares |
Muy raros |
Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy raros |
Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseos |
Muy raros |
Dolor de espalda, artralgia, mialgia |
|
Trastornos renales y urinarios |
Muy raros |
Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes sensibles (ver apartado 4.4) |
Resultados analíticos:
En general, no se ha observado que candesartán produzca alteraciones clínicamente importantes sobre los parámetros de laboratorio habituales. Al igual que otros inhibidores del sistema reninaa-angiotensina-aldosterona, se han observado pequeños descensos de hemoglobina.
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca
El perfil de acontecimientos adversos de candesartán en pacientes con insuficiencia cardíaca es consistente con la farmacología del fármaco y el estado del paciente. En el programa de ensayos clínicos CHARM, en el que se comparó candesartán cilexetilo en dosis de hasta 32 mg (n=3.803) con placebo (n=3.796), el
21,0% del grupo de candesartán cilexetilo y el 16,1% del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos. Las reacciones adversas más comúnmente notificadas fueron hiperpotasemia, hipotensión e insuficiencia renal. Estas reacciones adversas fueron más frecuentes en pacientes mayores de 70 años, diabéticos o sujetos que recibían otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, en particular, inhibidores de la ECA y/o espironolactona.
La tabla a continuación muestra las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y la experiencia post comercialización.
|
Sistema Órgano Clase |
Frecuencia |
Efecto adverso |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy raros |
Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Frecuentes |
Hiperpotasemia |
|
Muy raros |
Hiponatremia | |
|
Trastornos vasculares |
Frecuentes |
Hipotensión |
|
Trastornos gastrointestinales |
Muy raros |
Náuseas |
|
Trastornos hepatobiliares |
Muy raros |
Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy raros |
Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseos |
Muy raros |
Dolor de espalda, artralgia, mialgia |
|
Trastornos renales y urinarios |
Muy raros |
Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes sensibles (ver apartado 4.4) |
Resultados analíticos:
Es frecuente la aparición de hiperpotasemia y alteración renal en pacientes tratados con candesartán para el tratamiento de la hipertensión. Se recomienda el control periódico de los niveles séricos de creatinina y potasio (ver apartado 4.4).
Población pediátrica
La seguridad de candesartán cilexetilo ha sido evaluada en 255 niños y adolescentes hipertensos, de edades comprendidas entre los 6 y los <18 años, durante un estudio de eficacia clínica de 4 semanas y un estudio abierto de 1 año (ver sección 5.1). La frecuencia de reacciones adversas en niños se encuentra dentro del rango frecuentes/poco frecuentes en casi todos los diferentes órganos y sistemas. Mientras que la naturaleza y gravedad de las reacciones adversas son similares a las de los adultos (ver tabla anterior), la frecuencia de todas las reacciones adversas es superior en niños y adolescentes, en particular:
• Cefalea, mareos e infecciones del tracto respiratorio superior son “muy frecuentes” en niños (>1/10) y “frecuente” en adultos (>1/100 a <1/10).
• Tos es “muy frecuente” en niños (>1/10) y “muy rara” en adultos (<1/10,000).
• Erupción es “frecuente” en niños (>1/100 a <1/10) y “muy rara” en adultos (<1/10,000).
• Hiperpotasemia, hiponatremia y función hepática anormal son “poco frecuentes” en niños (>1/1, 000, <1/100) y “muy raras” en adultos (<1/10, 000).
• Arritmia sinusal, nasofaringitis, pirexia son “frecuentes” (>1/100 a <1/10) y dolor orofaríngeo es “muy frecuente” en niños (>1/10), pero ninguna de estas reacciones adversas se presenta en adultos. No obstante, se trata de enfermedades temporales y generalizadas en la infancia.
El perfil de seguridad global de candesartán cilexetilo en pacientes pediátricos no difiere significativamente del perfil de seguridad en adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es
4.9 Sobredosis
Síntomas:
Considerando su actividad farmacológica, la manifestación más probable es hipotensión sintomática y mareo. En informes de casos individuales de sobredosis (hasta 672 mg de candesartán cilexetilo), la recuperación del paciente no resultó problemática.
Tratamiento:
Si se produjese una hipotensión sintomática, deberá instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente se colocará en posición supina con las piernas elevadas. Si todo esto no fuera suficiente, deberá aumentarse el volumen plasmático mediante la infusión de, por ejemplo, solución salina isotónica. Si las medidas antes mencionadas no resultan tampoco suficientes, pueden administrarse medicamentos simpaticomiméticos.
Candesartán no se elimina por hemodiálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo fármaco-terapéutico: Antagonistas de la angiotensina II Código ATC C09 CA 06.
La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión, insuficiencia cardíaca y otras alteraciones cardiovasculares. Interviene también en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de sales y agua y la estimulación del crecimiento celular, están mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).
Candesartán cilexetilo es un profármaco adecuado para uso oral. Se convierte rápidamente en el principio activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción a través del tracto gastrointestinal. El candesartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, selectivo para los receptores AT1, a los que se une fuertemente y de los que se disocia lentamente. No presenta actividad agonista.
El candesartán no inhibe la ECA, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. No se produce efecto en la ECA ni potenciación de la bradiquinina o sustancia P. En ensayos clínicos controlados que comparan candesartán con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en pacientes que recibían candesartán cilexetilo. El candesartán no se unió o bloqueó otros receptores hormonales o canales iónicos considerados importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la angiotensina II (AT1) causa un aumento relacionado con la dosis de los niveles plasmáticos de renina, de los niveles de angiotensina I y angiotensina II y un descenso de la concentración plasmática de aldosterona.
Hipertensión
En la hipertensión, candesartán causa una reducción prolongada y dosis-dependiente de la presión sanguínea arterial. La acción antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periférica sistémica, sin que se produzca un aumento reflejo del ritmo cardíaco. No existen indicios que indiquen una hipotensión grave o exagerada con la primera dosis o un efecto rebote después del cese del tratamiento. Después de la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo, el inicio del efecto antihipertensivo tiene lugar generalmente durante las primeras 2 horas. Con un tratamiento continuo, la mayor reducción en la presión sanguínea con cualquier dosis se alcanza generalmente dentro de las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Según un metanálisis, el efecto adicional medio
de un aumento de dosis de 16 mg a 32 mg una vez al día fue pequeño. Teniendo en cuenta la variabilidad interindividual, en algunos pacientes cabe esperar un efecto superior al medio. Candesartán cilexetilo una vez al día proporciona una reducción eficaz y constante de la presión durante 24 horas, con una escasa diferencia entre los efectos pico y valle durante el intervalo de dosificación. Se ha comparado el efecto antihipertensivo y la tolerabilidad de candesartán y losartán en dos estudios aleatorizados, doble ciego, en un total de 1.268 pacientes con hipertensión leve a moderada. La reducción mínima de la presión arterial (sistólica/diastólica) fue de 13,1/10,5 mmHg con candesartán cilexetilo 32 mg una vez al día y de 10,0/8,7 mmHg con losartán potásico 100 mg una vez al día (diferencia en la reducción de la presión arterial 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Cuando candesartán cilexetilo se utiliza junto con hidroclorotiazida, la reducción en la presión sanguínea es aditiva. La administración concomitante de candesartán cilexetilo con amlodipino o felodipino también produce in incremento en el efecto antihipertensivo.
Los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona presentan un efecto antihipertensivo menos pronunciado en pacientes de raza negra (normalmente se trata de una población baja en renina) que en pacientes de otras razas. Éste también es el caso de candesartán. En un ensayo clínico abierto en 5.156 pacientes con hipertensión diastólica, la reducción de la presión arterial durante el tratamiento con candesartán fue significativamente menor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas (14,4/10,3 mmHg frente a 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartán incrementa el flujo sanguíneo renal y o bien no modifica o aumenta la velocidad de filtración glomerular mientras que se reduce la resistencia vascular y la fracción de filtración. En un estudio clínico llevado a cabo durante 3 meses, en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria, el tratamiento antihipertensivo con candesartán cilexetilo redujo la excreción urinaria de albúmina (relación albúmina/creatinina, media 30%, intervalo de confianza del 95% 15-42%). Actualmente, no existen datos sobre el efecto de candesartán en el desarrollo de la nefropatía diabética.
Los efectos de candesartán cilexetilo 8 a 16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70 y 89 años de edad; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve o moderada, a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años (“Study on Cognition and Prognosis in the Elderly”). Los pacientes fueron tratados con candesartán cilexetilo o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).
Población pediátrica - hipertensión
Los efectos antihipertensivos de candesartán se evaluaron en niños hipertensos de 1 a <6 años de edad y de 6 a <17 años en dos estudios de rango de dosis, aleatorizados, multicéntricos, de doble ciego de 4 semanas de duración.
En niños de 1 a <6 años de edad, 93 pacientes, el 74% de los cuales tenían enfermedad renal, fueron asignados al azar para recibir una dosis oral de candesartán cilexetilo suspensión de 0,05, 0,20 o 0,40 mg / kg una vez al día.
El principal método de análisis fue la pendiente de cambio de la presión arterial sistólica (PAS) en función de la dosis. La PAS y la presión arterial diastólica (PAD) se redujeron de 6,0/5,2 a 12,0/11,1 mmHg a partir de los datos basales, en las tres dosis de candesartán cilexetilo. Sin embargo, al no haber grupo placebo, la verdadera magnitud del efecto sobre la presión arterial sigue siendo incierto, lo que dificulta llegar a una conclusión definitiva sobre la relación beneficio-riesgo en este grupo de edad.
En niños de 6 a <17 años, 240 pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o dosis baja, media o alta de candesartán cilexetilo, en una proporción de 1:2:2:2. Para los niños que pesaban <50 kg, la dosis de
candesartán cilexetilo fue de 2, 8, o 16 mg una vez al día. En los niños que pesaban >50 kg, la dosis de candesartán cilexetilo fue de 4, 16 o 32 mg una vez al día. El candesartán a dosis agrupadas redujo la PASse en 10,2 mmHg (p <0,0001) y la PADSE (P = 0,0029) en 6,6 mmHg, a partir de los datos basales. En el grupo placebo, se produjo también una reducción de 3,7 mmHg para la PASse (p = 0,0074) y de 1,80 mmHg para PADSE (p = 0,0992) a partir de los datos basales. A pesar del gran efecto placebo, todas las dosis individuales de candesartán (y todas las dosis combinadas) tuvieron un efecto significativamente superior al del placebo. La respuesta máxima en la reducción de la presión arterial en niños menores y mayores de 50 kg se alcanzó con las dosis de 8 mg y 16 mg , respectivamente, manteniéndose posteriormente el efecto.
El 47% de los participantes eran pacientes de raza negra y el 29% eran de sexo femenino; la media de edad (+/- SD) fue de 12,9 años (+/- 2,6 años). En niños de 6 a <17 años de raza negra la tendencia fue de un menor efecto sobre la presión arterial, en comparación con los pacientes de otras razas.
Insuficiencia cardíaca
El tratamiento con candesartán cilexetilo reduce la mortalidad y la hospitalización por insuficiencia cardíaca y mejora los síntomas de los pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda tal y como se demostró en el programa de ensayos “Candesartán in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity” (CHARM).
Este programa de ensayos multinacional, controlado con placebo, doble-ciego en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) con clase funcional II a IV de la NYHA, constaba de tres estudios separados: CHARM-Alternativo (n=2.028) en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI <40%) no tratados con un inhibidor de la ECA por intolerancia (principalmente por tos, 72%), CHARM-Añadido (n=2.548) en pacientes con FEVI <40% y tratados con un inhibidor de la ECA, y CHARM-Preservado (n=3.023) en pacientes con FEVI >40%. Los pacientes con tratamiento inicial de ICC óptimo fueron aleatorizados al grupo de placebo o de candesartán cilexetilo (ajustado a partir de 4 mg u 8 mg una vez al día hasta 32 mg una vez al día o la dosis máxima tolerada; dosis media 24 mg) y se realizó un seguimiento durante una media de 37,7 meses. Tras 6 meses de tratamiento, el 63% de pacientes todavía tratados con candesartán cilexetilo (89%) estaban recibiendo la dosis diana de 32 mg.
En CHARM-Alternativo, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación con placebo (hazard ratio (HR) 0,77, IC 95% 0,67-0,89, p<0,001). Esto se corresponde con una reducción del riesgo relativo del 23%. Fue preciso tratar a catorce pacientes durante todo el estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La variable combinada de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con candesartán (HR 0,80, IC 95% 0,70-0,92, p=0,001). Tanto la mortalidad como la morbilidad (hospitalización por ICC), componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetilo produjo una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,008).
En CHARM-Añadido, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación con placebo (HR 0,85, IC 95% 0,75-0,96, p=0,011). Esto se corresponde con una reducción del riesgo relativo del 15%. Fue preciso tratar a veintitrés pacientes durante todo el estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La variable combinada de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con candesartán (HR 0,87, IC 95% 0,78-0,98, p=0,021). Tanto la mortalidad como la morbilidad, componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetilo produjo una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,020).
En CHARM-Preservado, no se obtuvo una reducción estadísticamente significativa en la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, (HR 0,89, IC 95% 0,77-1,03, p=0,118). La reducción numérica fue atribuible a la reducción en la hospitalización por ICC. En este estudio no se observó efecto sobre la mortalidad.
Cuando se evaluó por separado la mortalidad por todas las causas en cada uno de los tres estudios CHARM, ésta no se redujo de forma estadísticamente significativa. Sin embargo, también se evaluó la mortalidad por todas las causas en poblaciones globales, de CHARM-Alternativo y CHARM-Añadido (HR 0,88, IC 95% 0,79-0,98, p=0,018) y de los tres estudios (HR 0,91, IC 0,83-1,00, p= 0,055).
Los efectos beneficiosos de candesartán sobre la mortalidad cardiovascular y la hospitalización por ICC fueron constantes independientemente de la edad, sexo y medicación concomitante. Candesartán fue también efectivo en pacientes que recibían beta-bloqueantes e inhibidores de la ECA al mismo tiempo y se obtuvo un beneficio tanto si los pacientes tomaban o no inhibidores de la ECA a las dosis diana recomendadas por las guías terapéuticas.
En pacientes con ICC y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (FEVI <40%), candesartán reduce la resistencia vascular sistémica y la presión de enclavamiento capilar pulmonar, aumenta la actividad de la renina plasmática y la concentración de angiotensina II y reduce la concentración de aldosterona.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción y distribución:
Tras la administración oral, el candesartán cilexetilo se convierte en el principio activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta del candesartán es de aproximadamente un 40% después de la administración de una solución oral de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de los comprimidos en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34%, con muy poca variabilidad. La biodisponibilidad absoluta estimada del comprimido es, por lo tanto, del 14%. La concentración sérica máxima media (Cmax) se alcanza a las 3-4 horas después de la toma del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán se incrementan linealmente con dosis crecientes en el intervalo de dosis terapéutico. No se observaron diferencias en la farmacocinética relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de la concentración sérica frente al tiempo (AUC) del candesartán no se afecta significativamente por la comida. El candesartán se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen de distribución aparente del candesartán es de 0,1 l/Kg.
Metabolismo y eliminación:
El candesartán se elimina principalmente inalterado en la orina y bilis y en una pequeña proporción se elimina por metabolismo hepático. La vida media terminal del candesartán es de aproximadamente 9 horas. No se produce acumulación tras dosis múltiples.
El aclaramiento plasmático total es de unos 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán se produce por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado radiactivamente con C14, aproximadamente un 26% de la dosis se excreta en orina como candesartán y un 7% como un metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recupera en las heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.
Farmacocinética en _poblaciones especiales:
En comparación con sujetos jóvenes, en pacientes ancianos (mayores de 65 años) se produce un incremento en la Cmax y la AUC del candesartán de aproximadamente el 50% y el 80%, respectivamente. Sin embargo, la respuesta a la presión sanguínea y la incidencia de acontecimientos adversos es similar después de una dosis de candesartán en pacientes jóvenes y pacientes ancianos (ver sección 4.2 Posología y forma de administración).
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y AUC de candesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente un 50% y 70%, respectivamente, pero la t1/2 no varió, en comparación con los pacientes con función renal normal. Los correspondientes cambios en pacientes con insuficiencia renal severa eran aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t/ terminal de candesartán era aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. El AUC de candesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis era similar al de los pacientes con insuficiencia renal grave.
En dos ensayos, ambos en pacientes con insuficiencia hepática de carácter leve a moderado, se produjo un incremento en la AUC de candesartán de aproximadamente un 20% en un estudio y de un 80% en otro estudio (ver apartado 4.2). No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Población pediátrica
Las propiedades farmacocinéticas de candesartán fueron evaluadas en niños hipertensos de 1 a <6 años de edad y de 6 a <17 años de edad en dos estudios farmacocinéticos de dosis única.
En niños de 1 a <6 años, 10 niños con peso de 10 a <25 kg recibieron una dosis única de 0,2 mg/kg de suspensión oral. No se encontró correlación entre la Cmáx y el AUC con la edad o el peso. No se recogieron datos de aclaramiento, por lo que la posibilidad de una correlación entre el aclaramiento y el peso/edad en esta población se desconoce.
En niños de 6 años a <17 años, 22 niños recibieron una dosis única de 16 mg. No se encontró correlación entre la Cmáx y el AUC con la edad. Sin embargo, el peso parece que se correlaciona significativamente con la Cmáx (p = 0,012) y el AUC (p = 0,011). No se recogieron datos de aclaramiento, por lo que la posibilidad de una correlación entre el aclaramiento y el peso/edad en esta población se desconoce.
A los niños >6 años de edad se les administró la misma dosis que a los adultos, por lo que tuvieron una exposición similar a los adultos.
La farmacocinética de candesartán cilexetilo no se han investigado en pacientes pediátricos <1 año de edad.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No hay evidencias de toxicidad sistémica o de órganos diana anormal con las dosis clínicamente recomendadas. En los estudios de seguridad preclínicos, dosis altas de candesartán cilexetilo poseen efectos renales y sobre parámetros de eritrocitos en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán cilexetilo causó una reducción de los parámetros de eritrocitos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). Candesartán cilexetilo indujo efectos renales (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basófilos; aumento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) que podrían ser secundarios al efecto hipotensor, causando alteraciones de la perfusión renal. Asimismo, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de células yuxtaglomerulares.
Estos cambios se consideran causados por la acción farmacológica de candesartán. Con dosis terapéuticas de candesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales parece carecer de importancia.
Los datos de los ensayos de mutagénesis in vitro e in vivo indican que candesartán no ejerce una actividad mutagénica o clastogénica en condiciones de uso clínico.
No hubo evidencias de carcinogenicidad.
En fases avanzadas del embarazo se ha observado fetotoxicidad (ver sección 4.6)
En estudios preclínicos en ratas normotensas recién nacidas y jóvenes, candesartán cilexetilo provocó una reducción del peso corporal y del peso del corazón. Al igual que en animales adultos, estos efectos se consideran resultado de la acción farmacológica de candesartán cilexetilo. A la dosis más baja ensayada, 10 mg/kg, la exposición más baja ensayada fue de 12 a 78 veces la exposición alcanzada en niños de 1 a menos de 6 años tratados con 0,2 mg/kg, y de 7 a 54 veces la encontrada en niños de 6 a menos de 17 años tratados con 16 mg. Como no se identificó en estos estudios un nivel sin efecto observado, se desconoce el margen de seguridad para el efecto en el peso del corazón y, por tanto, la relevancia clínica del hallazgo.
El sistema renina-angiotensina-aldosterona desempeña un papel crítico en el desarrollo del riñón dentro del útero. Se ha observado que el bloqueo de este sistema da lugar al desarrollo anormal de los riñones en ratones muy jóvenes. La administración de fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-
angiotensina-aldosterona puede alterar el desarrollo renal normal. Por lo tanto, los niños menores de 1 año no deben ser tratados con candesartán cilexetilo (ver sección 4.3).
6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Candesartán Ranbaxy 32 mg:
Carmelosa de calcio,
Hiprolosa (de baja viscosidad),
Lactosa monohidrato,
Estearato de magnesio,
Almidón de maíz,
Macrogol 6000,
Óxido de hierro rojo (E-172)
6.2 Incompatibilidades
No aplicable.
6.3 Periodo de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase Blisters de PVC/PE/PVDC-Aluminio
Cada estuche contiene 7, 8, 10, 12, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 90, 95, 98, 100, 105 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación :
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
LABORATORIOS RANBAXY S.L.
Paseo de Gracia, 9 08007 Barcelona España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 73.977
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Mayo 2011
15 de 15