Candesartan/Hidroclorotiazida Mylan 16 Mg/12,5 Mg Comprimidos Efg
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FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN 16 mg/12,5 mg comprimidos EFG.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido de Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN 16 mg/12,5 mg comprimidos EFG contiene 16 mg de candesartán cilexetilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Excipientes: Cada comprimido contiene 102.9 mg de lactosa monohidrato Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos.
Los comprimidos de Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN 16 mg/12,5 mg son de color melocotón, moteados, redondos, biconvexos, marcados con “M” en una cara y “CH2” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes adultos cuya presión arterial no esté controlada de forma adecuada con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida en monoterapia.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
La dosis recomendada de Candesartán/Hidroclorotiazida 16mg/12,5 mg comprimidos EFG es de 1 comprimido al día.
Se recomienda realizar un ajuste de la dosis de los componentes individuales (candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida). Cuando sea clínicamente conveniente, podrá considerarse la posibilidad de sustituir la monoterapia directamente por Candesartán/Hidroclorotiazida. Cuando se realice un cambio desde un tratamiento con hidroclorotiazida en monoterapia, se recomienda realizar un ajuste de la dosis de candesartán cilexetilo. Se puede administrar Candesartán/Hidroclorotiazida a pacientes cuya presión arterial no está controlada de forma adecuada con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida en monoterapia o dosis menores de Candesartán/Hidroclorotiazida.
El efecto antihipertensivo máximo se alcanza normalmente dentro de las primeras 4 semanas desde el inicio del tratamiento.
Forma de administración
Vía de administración: Vía oral.
Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN debe tomarse una vez al día con o sin alimentos.
Los comprimidos deben tomarse con una cantidad suficiente de líquido (ej. un vaso de agua)
Población mayor de 65 años
No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65 años.
Uso en pacientes con reducción del volumen intravascular
Se recomienda ajustar las dosis en pacientes con riesgo de hipotensión, como en pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (se puede considerar una dosis inicial de candesartán cilexetilo de 4 mg en estos pacientes).
Uso en pacientes con la función renal alterada
En este tipo de pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al uso de tiazidas. Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina > 30 ml/min/1,73 m2 Área de Superficie Corporal (ASC) antes de pasar al tratamiento con Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes).
Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 ASC).
Uso en pacientes con la función hepática alterada
Se recomienda ajustar las dosis de candesartán cilexetilo en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada antes de pasar al tratamiento con Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN (la dosis inicial recomendada de candesartán cilexetilo es de 4 mg en estos pacientes).
Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis.
Población pediátrica y adolescente. (Menos de 18 años de edad)
No está recomendado para uso en niños y adolescentes (menores de 18 años de edad) debido a que no se ha establecido la seguridad y eficacia de Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN en niños y adolescentes menores de 18 años
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes (incluidos en la sección 6.1) o a
principios activos derivados de la sulfonamida. La hidroclorotiazida es un principio activo derivado de la sulfonamida.
• 2° y 3er trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 ASC).
• Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.
• Hipopotasemia e hipercalcemia refractarias.
• Gota.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Embarazo
No se debe iniciar ningún tratamiento con un ARA-II durante el embarazo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARA-II, las pacientes que estén planificando quedarse
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embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo.
Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA-II, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Fotosensibilidad
Se han registrado casos de reacciones de fotosensibilidad durante el uso de diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Si se produjera una reacción de fotosensibilidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si la reinstauración del tratamiento es esencial, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a la radiación UVA artificial.
Insuficiencia renal/trasplante renal
En estos pacientes se prefiere el uso de diuréticos de asa al uso de tiazidas. Cuando se emplea Candesartán/Hidroclorotiazida en pacientes con la función renal alterada, se recomienda una monitorización periódica de las concentraciones de potasio, creatinina y ácido úrico.
No se tiene experiencia sobre la administración de Candesartán/Hidroclorotiazida en pacientes sometidos recientemente a trasplante renal.
Estenosis de la arteria renal
Otros medicamentos que afecten al sistema renina-angiotensina-aldosterona, incluyendo los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), pueden aumentar la urea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal, o estenosis unilateral en casos de riñón único. Puede aparecer un efecto similar con los antagonistas de los receptores de angiotensina II.
Reducción del volumen intravascular
En pacientes con reducción del volumen intravascular y/o reducción de sodio sérico puede producirse hipotensión sintomática, tal como se ha descrito para otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Candesartán/Hidroclorotiazida hasta que esta situación haya sido corregida.
Anestesia y cirugía
Puede aparecer hipotensión durante la anestesia y la cirugía en pacientes tratados con ARA-II debido al bloqueo del sistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tan grave como para requerir la administración de fluidos intravenosos y/o vasopresores.
Insuficiencia hepática
Los diuréticos tiazídicos deben emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pueden producirse alteraciones menores del equilibrio hidro-electrolítico que pueden desencadenar un coma hepático. No se tiene experiencia con Candesartán/Hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática.
Estenosis de las válvulas aórtica y mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva)
Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes que sufren alteraciones hemodinámicas relacionadas con estenosis de las válvulas aórtica o mitral, o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Hiperaldosteronismo primario
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Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden generalmente al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de Candesartán/Hidroclorotiazida en esta población.
Desequilibrio electrolítico
Deberán efectuarse determinaciones de los electrolitos en suero a intervalos regulares, como en cualquier paciente con terapia con diuréticos.
Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio hidro-electrolítico (hipercalcemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).
Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción de calcio en orina y pueden producir un aumento leve e intermitente de las concentraciones séricas de calcio.
Una hipercalcemia marcada puede ser un signo de un hiperparatiroidismo latente. Antes de realizar las pruebas para evaluar la función paratiroidea, deberá interrumpirse el tratamiento con medicamentos tiazídicos.
La hidroclorotiazida incrementa de forma dosis-dependiente la excreción urinaria de potasio, lo cual puede producir hipopotasemia. Este efecto de hidroclorotiazida parece menos evidente cuando se administra en combinación con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipopotasemia puede aumentar en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan una diuresis intensa, en pacientes con una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben terapia concomitante con corticoesteroides u hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de Candesartán/Hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que pueden incrementar las concentraciones séricas de potasio (por ej. heparina sódica), puede producir un incremento de los niveles séricos de potasio. Por lo tanto, no se recomienda su uso concomitante (ver sección 4.5). La insuficiencia renal y/o insuficiencia cardiaca y la diabetes mellitus son factores de riesgo que pueden producir una hipercalemia.
Se deben monitorizar los niveles de potasio cuando se estime apropiado.
Aunque no se posee experiencia con el uso de Candesartán/Hidroclorotiazida, el tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, podría producir hiperpotasemia, especialmente en presencia de una insuficiencia cardíaca y/o renal.
Se ha observado que las tiazidas aumentan la excreción de magnesio en orina, lo que puede dar lugar a una hipomagnesemia.
Efectos metabólicos y endocrinos
El tratamiento con un diurético tiazídico puede alterar la tolerancia a la glucosa. Podría ser necesario el ajuste de la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo la insulina. Durante el tratamiento con medicamentos tiazídicos puede manifestarse una diabetes mellitus latente. La terapia con diuréticos tiazídicos se ha asociado a un aumento en los niveles séricos de colesterol y triglicéridos. Sin embargo, las dosis que contiene 12,5 mg en Candesartán/Hidroclorotiazida, sólo se han observado efectos mínimos. Los diuréticos tiazídicos aumentan las concentraciones séricas de ácido úrico y pueden precipitar episodios de gota en pacientes susceptibles.
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General
En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedades renales subyacentes, incluyendo la estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan dicho sistema, se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda. No se puede excluir la posibilidad de que aparezcan efectos similares con antagonistas de los receptores de angiotensina II. Al igual que con cualquier agente antihipertensivo, una disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o aterosclerosis cerebrovascular puede conducir a infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.
Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin una historia previa de alergia o asma bronquial, aunque es más probable en pacientes con estos antecedentes.
Con el uso de medicamentos tiazídicos se ha observado una exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.
Uso en deportistas:
Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene hidroclorotiazida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.
Advertencias sobre excipientes:
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones de otros medicamentos relacionadas con la eficacia de Candesartán/Hidroclorotiazida
El efecto antihipertensivo de Candesartán/Hidroclorotiazida puede potenciarse con el uso de otros antihipertensivos.
El efecto reductor de potasio de hidroclorotiazida puede ser potenciado por otros fármacos asociados con pérdida de potasio e hipopotasiemia (por ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico).
En base a la experiencia con el uso de otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de Candesartán/Hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal u otros fármacos que pueden aumentar las concentraciones séricas de potasio (por ej. heparina sódica), pueden producir incrementos del potasio sérico.
La hipopotasemia e hipomagnesemia inducida por diuréticos predispone a los efectos cardiotóxicos potenciales de los glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Se recomienda una monitorización periódica de los niveles de potasio sérico cuando se administra Candesartán/Hidroclorotiazida con este tipo de medicamentos, así como con los siguientes medicamentos que podrían inducir torsades de pointes:
• Antiarrítmicos de clase Ia (por ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida).
• Antiarrítmicos de clase III (por ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).
• Algunos antipsicóticos (por ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina,
ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).
• Otros (por ej. bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina iv, halofantrina, ketanserina, mizolastina,
pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina iv).
El riesgo de hipopotasemia puede aumentar durante el uso concomitante de esteroides y de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).
La hipotensión postural puede agravarse por la ingesta simultánea de alcohol, barbitúricos o anestésicos.
Cuando se administran de forma concomitante fármacos antagonistas de los receptores de la angiotensina II y antiinflamatorios no esteroideos (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efecto antihipertensivo.
Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica.
Los AINEs amortiguan el efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de hidroclorotiazida.
Colestipol o colestiramina reducen la absorción de hidroclorotiazida.
Los agentes anticolinérgicos (por ej. atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.
Interacciones de Candesartán/Hidroclorotiazida con otros medicamentos.
El efecto de los relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (por. ej. tubocurarina) puede ser potenciado por hidroclorotiazida.
Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar las concentraciones séricas de calcio debido a una excreción disminuida. Si es necesario prescribir suplementos de calcio o Vitamina D, deberán monitorizarse las concentraciones de calcio séricas y ajustarse la dosis de acuerdo a esta monitorización.
Las tiazidas pueden potenciar el efecto hiperglucémico de los betabloqueaantes y del diazóxido
Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de reacciones adversas causadas por la amantadina.
Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos (por. ej. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.
El tratamiento con un diurético tiazídico puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de medicamentos antidiabéticos, incluyendo la insulina. La metformina debe emplearse
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con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por el posible fallo de la función renal asociado a hidroclorotiazida.
La hidroclorotiazida puede causar un descenso de la respuesta arterial a las aminas vasopresoras (por. ej. adrenalina), pero no lo suficiente como para suprimir el efecto presor.
La hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda especialmente con dosis altas de medios de contraste yodados.
Se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio e inhibidores de ECA o hidroclorotiazida. Puede tener lugar un efecto similar con los antagonistas de los receptores de la angiotensina II y, por tanto, se recomienda una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio, cuando se utilizan ambos fármacos concomitantemente.
La biodisponibilidad de candesartán no está afectada por la comida.
No existen interacciones clínicamente significativas entre la hidroclorotiazida y los alimentos.
No se han identificado interacciones clínicamente significativas con el candesartán cilexetil. Los compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinética clínica incluyen warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (por ej. etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida y nifedipino.
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones de tipo gota.
El tratamiento concomitante con baclofeno, amifostina, antidepresivos tricíclicos o neurolépticos puede producir un aumento del efecto antihipertensivo que puede inducir hipotensión.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Debido a los efectos sobre el embarazo de los componentes de cada uno de los componentes de este medicamento, no se recomienda el uso de Candesartán/Hidroclorotiazida durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de los ARA-II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. A pesar de que no hay datos epidemiológicos controlados acerca del riesgo con los inhibidores de los Receptores de Angiotensina II (ARA-II), pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con ARA-II, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA-II y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARA-II durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARA-II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los recién nacidos cuyas madres hayan sido tratadas con ARA-II deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
La experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes.
La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre de embarazo puede comprometer la perfusión feto-placentaria y causar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del balance electrolítico y trombocitopenia.
Hidroclorotiazida no debe utilizarse para el edema gestacional, hipertensión gestacional o preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin efecto beneficioso en el curso de la enfermedad.
Hidroclorotiazida no debe utilizarse para la hipertensión esencial en mujeres embarazadas salvo en situaciones especiales en las que otro tratamiento no podría utilizarse.
Lactancia
Candesartán:
No se recomienda el uso de Candesartán/Hidroclorotiazida durante la lactancia ya que no hay información disponible en relación a su uso y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se excreta por la leche materna en pequeñas cantidades. La diuresis intensa producida por tiazidas a dosis altas puede inhibir la producción de leche materna. No se recomienda el uso de Candesartán/Hidroclorotiazida durante la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No existen datos disponibles sobre efectos en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, deberá considerarse que, ocasionalmente, puede producirse sensación de vértigo y cansancio durante el tratamiento de la hipertensión.
4.8 Reacciones adversas
En estudios clínicos controlados con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida las reacciones adversas fueron leves y transitorias.
Los casos de abandono del tratamiento debido a efectos adversos fueron similares para candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (3,3%) y placebo (2,7%).
En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos, las reacciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida se definieron en base a una incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida al menos 1% mayor que la incidencia observada con placebo.
Las frecuencias empleadas en las tablas de la sección 4.8 son: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100), raras (> 1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (< 1/10.000):
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Sistema de clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacción adversa |
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Trastornos del sistema nervioso |
Frecuente |
Mareo/ vértigo |
Se han notificado las siguientes reacciones adversas en candesartán cilexetil después de su comercialización:
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Sistema de clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacción adversa |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático. |
Muy raras |
Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis. |
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Trastornos del metabolismo y la nutrición. |
Muy raras |
Hiperpotasemia, hiponatremia. |
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Trastornos del sistema nervioso. |
Muy raras |
Mareo, cefalea |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. |
Muy raras |
Tos |
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Trastornos gastrointestinales. |
Muy raras |
Náuseas |
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Trastornos hepatobiliares. |
Muy raras |
Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis. |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. |
Muy raras |
Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito. |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo óseos. |
Muy raras |
Dolor de espalda, artralgia, mialgia. |
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Trastornos renales y urinarios |
Muy raras |
Alteración renal, incluyendo fallo renal en pacientes susceptibles (ver sección 4.4) |
Se han notificado las siguientes reacciones adversas en monoterapia con hidroclorotiazida, normalmente en dosis de 25 mg o mayores:
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Sistema de clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacción adversa |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático. |
Raras |
Leucopenia, Neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, depresión de la médula ósea, anemia hemolítica. |
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Trastornos del sistema inmunológico. |
Raras |
Reacciones anafilácticas. |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Frecuentes |
Hiperglucemia, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia e hipopotasemia) |
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Trastornos psiquiátricos. |
Raras |
Alteraciones del sueño, depresión, |
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inquietud. | ||
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Trastornos del sistema nervioso |
Frecuentes |
Mareo, vértigo |
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Raras |
Parestesia. | |
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Trastornos oculares |
Raras |
Visión borrosa transitoria. |
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Trastornos cardíacos |
Raras |
Arritmias cardíacas. |
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Trastornos vasculares |
Poco frecuentes |
Hipotensión postural. |
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Raras |
Vasculitis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea) | |
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Trastornos respiratorios, torácicos y |
Raras |
Disnea (incluyendo neumonitis y |
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mediastínicos |
edema pulmonar) | |
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Trastornos gastrointestinales |
Poco frecuentes |
Anorexia, pérdida del apetito, irritación gástrica, diarrea, estreñimiento. |
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Raras |
Pancreatitis. | |
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Trastornos hepatobiliares |
Raras |
Ictericia (ictericia colestásica intrahepática) |
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Trastornos de la piel y tejido subcutáneo |
Poco frecuentes |
Erupción cutánea, urticaria, reacciones de fotosensibilidad. |
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Raras |
Necrólisis epidérmica tóxica, reacciones de tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo. | |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseos |
Raras |
Espasmo muscular. |
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Trastornos renales y urinarios. |
Frecuentes |
Glucosuria. |
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Raras |
Disfunción renal y nefritis intersticial. | |
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Trastornos generales y alteraciones en el |
Frecuentes |
Debilidad |
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lugar de administración. |
Raras |
Fiebre |
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Exploraciones complementarias |
Frecuentes |
Incrementos del colesterol y los triglicéridos séricos |
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Raras |
Incrementos en el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la creatinina sérica |
Resultados analíticos:
Se detectaron incrementos de la uricemia, glucemia, y sALAT (sGPT), como efectos adversos ligeramente más frecuentes con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (1,1%, 1,0% y 0,9%, respectivamente) que con placebo (0,4%, 0,2% y 0%, respectivamente).
Se han observado pequeñas disminuciones en la hemoglobina e incrementos en la sASAT (sGOT) en pacientes tratados con candesartán cilexetil/ hidroclorotiazida. Se han observado aumentos de creatinina, urea o potasio y descensos de sodio.
4.9 Sobredosis
Síntomas
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En base a las consideraciones farmacológicas, la principal manifestación de sobredosis de candesartán cilexetilo podría ser hipotensión sintomática y mareos. En casos individuales de sobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo) los pacientes se recuperaron sin ningún problema.
La principal manifestación de una sobredosis de hidroclorotiazida es una pérdida aguda de líquidos y electrolitos. Pueden observarse síntomas tales como mareos, hipotensión, sed, taquicardia, arritmias ventriculares, sedación/alteración de la consciencia y calambres musculares.
Tratamiento
No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con Candesartán/Hidroclorotiazida.
No obstante, se sugieren las siguientes medidas en caso de sobredosis.
Cuando esté indicado, debe considerarse la posibilidad de inducir el vómito o proceder a un lavado gástrico. Si se produce hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente debe colocarse en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, el volumen plasmático deberá aumentarse mediante la perfusión de solución salina isotónica.
Debe valorarse el equilibrio ácido-base y electrolítico sérico, y corregirlo en caso necesario. Si estas medidas no son suficientes, deberán administrarse medicamentos simpaticomiméticos.
Candesartán no puede ser eliminado por hemodiálisis. Se desconoce en qué medida la hidroclorotiazida puede ser eliminada por hemodiálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de angiotensina II con diuréticos.
Código ATC C09D A06.
La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel en la fisiopatología de la hipertensión y de otras alteraciones cardiovasculares. También tiene un papel en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de iones y agua, y la estimulación del crecimiento celular, son mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).
Candesartán cilexetilo es un profármaco que se convierte rápidamente en el fármaco activo candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción en el tracto gastrointestinal. Candesartán es un ARA-II, selectivo para los receptores de tipo AT1, con una fuerte unión y una lenta disociación de los mismos. No posee actividad agonista.
Candesartán no afecta a la ECA o a otros sistemas enzimáticos normalmente asociados con el uso de los inhibidores de la ECA. Puesto que no tiene efecto sobre la degradación de quininas, o sobre el metabolismo de otras sustancias, como la sustancia P, parece poco probable que los ARA-II, puedan asociarse a incidencia de tos. En estudios clínicos controlados en los que se comparó candesartán cilexetilo con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en los pacientes tratados con candesartán cilexetilo. Candesartán no se fija ni bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos de conocida importancia en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la AT1 da lugar a incrementos dosis-dependientes de los niveles plasmáticos de renina, angiotensina I y angiotensina II, y a una disminución de la concentración plasmática de aldosterona.
Los efectos de candesartán cilexetilo de 8 a 16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70-89 años; el 21% mayores de 80 años) con hipertensión leve a moderada a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años (“Study on COgnition and Prognosis in the Elderly”) Los pacientes fueron tratados con candesartán o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán, y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).
La hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa de sodio, principalmente en los túbulos dístales renales, y aumenta la excreción de sodio, cloruro y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta de forma dosis-dependiente, mientras que el calcio se reabsorbe en mayor grado. Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el líquido extracelular, y reduce el gasto cardíaco y la presión arterial. Durante un tratamiento prolongado, la reducción de la resistencia periférica contribuye a la disminución de la presión arterial.
Amplios estudios clínicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbi/mortalidad cardiovascular.
Candesartán e hidroclorotiazida tienen efectos antihipertensivos aditivos.
En pacientes hipertensos, Candesartán/Hidroclorotiazida provoca una reducción de la presión arterial dosis-dependiente y de larga duración, sin que se produzca un incremento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay indicios de hipotensión grave o exagerada causada por la primera dosis, ni efectos de rebote tras el cese del tratamiento. Después de la administración de una dosis única de Candesartán/Hidroclorotiazida, el inicio del efecto antihipertensivo normalmente tiene lugar en las 2 horas siguientes. Con un tratamiento continuado, la máxima reducción de la presión arterial se alcanza a las cuatro semanas y se mantiene durante todo el tratamiento. Una administración diaria de Candesartán/Hidroclorotiazida produce una reducción efectiva y suave de la presión arterial durante 24 horas, con pequeñas diferencias entre los efectos máximo y mínimo durante el intervalo de dosificación. En estudios doble ciegos, controlados, la incidencia de efectos adversos, especialmente tos, fue inferior durante el tratamiento con Candesartán/Hidroclorotiazida que durante el tratamiento con inhibidores de la ECA e hidroclorotiazida.
Candesartán/Hidroclorotiazida tiene una eficacia similar en todos los pacientes, independientemente de su edad o sexo.
Actualmente, no se dispone de datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedades renales o nefropatías, disminución de la función ventricular izquierda/insuficiencia cardíaca congestiva y post-infarto de miocardio.
5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción y distribución
Candesartán cilexetilo
Después de su administración oral, candesartán cilexetilo se convierte en el fármaco activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta de candesartán es aproximadamente del 40% después de la administración oral de una solución de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación de candesartán cilexetilo en comprimidos en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34% con muy poca variabilidad. La concentración sérica máxima media (Cmax) se alcanza 3-4 horas después de la ingesta del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán aumentan de forma lineal al
incrementar las dosis dentro del intervalo terapéutico de dosificación. No se han observado diferencias de la farmacocinética de candesartán relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de las concentraciones séricas de candesartán respecto al tiempo (AUC) no se ve afectada por la comida.
Candesartán se une en gran medida a proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen aparente de distribución de candesartán es de 0,1 l/kg.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta del 70% aproximadamente. La ingesta concomitante de alimentos aumenta la absorción en, aproximadamente, un 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardíaca y edema pronunciado.
La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es de un 60% aproximadamente. El volumen aparente de distribución es aproximadamente de 0,8 l/kg.
Biotransformación y eliminación
Candesartán cilexetilo
Candesartán se elimina de forma inalterada principalmente en orina y bilis y sólo una pequeña proporción se elimina por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no indican ningún efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4. En base a los datos in vitro, no cabe esperar que se produzca interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo dependa de los isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media de eliminación (t.1/2) de candesartán es aproximadamente de 9 horas. No se produce acumulación tras su administración repetida.
La vida media de candesartán no varía (aproximadamente 9 h) después de la administración de candesartán cilexetilo en combinación con hidroclorotiazida. Hay un aumento del AUC (15-18%) y del Cmax (23-24%) de candesartán cuando se administra conjuntamente con hidroclorotiazida. Esto no tiene importancia clínica. Además, se recomienda el ajuste de cada uno de los componentes antes de sustituir por Candesartán/Hidroclorotiazida (ver sección 4.2). No se produce acumulación de candesartán tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia.
El aclaramiento plasmático total de candesartán es cercano a 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán tiene lugar por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado con C14, un 26% de la dosis aproximadamente fue excretada en orina como candesartán, y un 7% como metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recuperó en heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida no se metaboliza, y se excreta casi totalmente en forma inalterada por filtración glomerular y por secreción tubular activa. La vida media de eliminación (t.1/2) de hidroclorotiazida es aproximadamente de 8 horas. Aproximadamente, el 70% de una dosis oral se elimina en orina en 48 horas.
La vida media de hidroclorotiazida no varía (aproximadamente 8 h) después de la administración de hidroclorotiazida en combinación con candesartán cilexetilo. No se produce acumulación de hidroclorotiazida tras la administración repetida de la combinación en comparación con la monoterapia.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Candesartán cilexetilo
En individuos mayores (más de 65 años), la Cmax y la AUC de candesartán aumentan aproximadamente un 50% y 80%, respectivamente en comparación con individuos jóvenes. No obstante, la respuesta de la
presión arterial y la incidencia de efectos adversos son similares después de la administración de una dosis de Candesartán/Hidroclorotiazida en individuos jóvenes o ancianos (ver sección 4.2).
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y la AUC de candesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente en un 50% y 70%, respectivamente, pero la t.1/2 terminal no fue modificada, en comparación con pacientes con la función renal normal. Las correspondientes variaciones en pacientes con insuficiencia renal grave fueron aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La 11/2 terminal de candesartán fue aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. La farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con insuficiencia renal grave.
En pacientes con alteraciones hepáticas ligeras o moderadas se produjo un incremento del 23% del AUC de candesartán.
Hidroclorotiazida
La 11/2 terminal de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se produjeron efectos tóxicos cualitativos nuevos con la combinación, en comparación con los observados para cada componente. En estudios preclínicos de seguridad, candesartán a dosis elevadas tuvo efectos sobre los riñones y sobre los parámetros relacionados con los eritrocitos, en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán causó una reducción de los parámetros relacionados con los eritrocitos (n° de eritrocitos, hemoglobina y hematocrito). Los efectos sobre los riñones (tales como regeneración, dilatación y basofilia tubular; incremento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) inducidos por candesartán podrían ser secundarios al efecto hipotensor conduciendo a alteraciones de la perfusión renal.
La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán. Además, candesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios eran causados por la acción farmacológica de candesartán, y que tenían poca relevancia clínica.
Se ha observado fetotoxicidad de candesartán en las últimas etapas del embarazo. La adición de hidroclorotiazida no afectó de forma significativa el desarrollo fetal en los estudios realizados en ratas, ratones o conejos (ver apartado 4.6.).
Tanto candesartán como hidroclorotiazida muestran actividad genotóxica a concentraciones/dosis muy elevadas. Los datos obtenidos en las pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo indican que es improbable que candesartán e hidroclorotiazida ejerzan actividad mutagénica o clastogénica en las condiciones de uso clínico.
No se produjo evidencia de que ninguno de los dos compuestos sea carcinogénico.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Los comprimidos de Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN 16 mg/12,5 mg comprimidos EFG contienen:
Lactosa monohidrato.
Carmelosa de calcio.
Monostearato de glicerol.
.-ítp.
JPa
ÍTTI
Hidroxiporopilcelulosa (E-463). .
Óxido de Hierro Amarillo (E-172)
Óxido de Hierro Rojo (E-172)
Almidón de maíz.
Estearato de magnesio (E-470B).
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
El periodo de validez del producto almacenado en frascos HDPE es de 90 días.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad. No extraer el desecante contenido en el frasco.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Candesartán/Hidroclorotiazida MYLAN 16/12,5 mg comprimidos EFG:
Blísters de OPA-Aluminio-PVC / Aluminio o blísters de PVC / Aluminio en los siguientes tamaños de envase: 7, 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimidos.
Frasco blanco opaco de HDPE con tapón blanco opaco con algodón absorbente y desecante, en los siguientes tamaños de envase: 30 y 90 comprimidos
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
C/ Plom, 2-4, 5a planta.
08038 Barcelona. España
ílMt
ÍTTI
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Junio de 2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Diciembre 2010
MINISrSUODE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es paño» de medicamentos y oroouctos sallaros
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