FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bunorfin 0,4 mg comprimidos sublinguales EFG Bunorfin 2 mg comprimidos sublinguales EFG Bunorfin 8 mg comprimidos sublinguales EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Comprimidos sublinguales de 0,4 mg:

Cada comprimido sublingual contiene hidrocloruro de buprenorfina, correspondiente a 0,4 mg de buprenorfina.

Comprimidos sublinguales de 2 mg:

Cada comprimido sublingual contiene hidrocloruro de buprenorfina, correspondiente a 2 mg de buprenorfina.

Comprimidos sublinguales de 8 mg:

Cada comprimido sublingual contiene hidrocloruro de buprenorfina, correspondiente a 8 mg de buprenorfina.

Excipiente(s): Comprimidos sublinguales de 0,4 mg: lactosa 19 mg.

Comprimidos sublinguales de 2 mg: lactosa 48 mg.

Comprimidos sublinguales de 8 mg: lactosa 191 mg.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido sublingual

Aspecto:

Comprimidos de 0,4 mg: comprimidos redondeados, biconvexos y blancos.

Comprimidos de 2 mg: comprimidos oblongos, biconvexos y blancos, con “2” grabado en una cara. Comprimidos de 8 mg: comprimidos oblongos, biconvexos y blancos, con “8” grabado en una cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de sustitución de la dependencia de opiáceos, en el marco de un tratamiento médico, social y psicológico.

4.2    Posología y forma de administración

Adultos:

El tratamiento con Bunorfin comprimidos sublinguales está indicado para su uso en adultos que han dado su conformidad para ser tratados de su adicción a los opiáceos.

El tratamiento con debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la dependencia o adicción a los opiáceos.

Al iniciar el tratamiento con Bunorfin, el médico debe ser consciente del perfil agonista parcial de la molécula de buprenorfina. La buprenorfina se une a los receptores m y k de los opiáceos y puede desencadenar síntomas de abstinencia en los pacientes dependientes de los opiáceos.

La administración de Bunorfin es por vía sublingual. El médico debe aconsejar al paciente que la vía sublingual es la única vía eficaz y segura de administración de este medicamento. El comprimido sublingual debe colocarse debajo de la lengua hasta que se disuelva, lo que se produce generalmente en un plazo de 5 a 10 minutos.

El comprimido no debe tragarse, triturarse ni masticarse.

Tratamiento de inducción:

La dosis inicial es de 0,8 a 4 mg, administrada como una dosis única diaria.

Adictos a las drogas dependientes de los opiáceos que no se han sometido a un período de rodaje: una dosis de comprimido(s) sublingual(es) de Bunorfin administrada por vía sublingual, por lo menos seis horas después de la última dosis del opiáceos, o cuando aparezcan los primeros signos de abstinencia.

Pacientes que reciben metadona: antes de comenzar el tratamiento con Bunorfin, la dosis de metadona debe disminuirse hasta un máximo de 30 mg/día. Bunorfin puede desencadenar síntomas de abstinencia en los pacientes tratados con metadona.

Ajuste y mantenimiento de la dosificación:

La dosis de Bunorfin debe aumentarse progresivamente según el efecto clínico de cada paciente; por lo general, 16 mg diarios son suficientes. La dosis máxima diaria no debe ser superior a 24 mg.

Especialmente durante el inicio del tratamiento, se recomienda la dispensación diaria de buprenorfina. Después de alcanzar la estabilización, a los pacientes considerados fiables se les puede dar el fármaco en cantidad suficiente para varios días de tratamiento. Además, deben seguirse las normativas locales en lo que respecta a la dispensación.

Disminución de la dosificación y finalización del tratamiento:

Después de conseguir un período satisfactorio de estabilización, la dosificación puede disminuirse gradualmente a una dosis de mantenimiento más baja.

Si se considera adecuado, el tratamiento se debe interrumpir. La disponibilidad de comprimidos sublinguales, en dosis de 0,4 mg, 2 mg y 8 mg, permite un ajuste descenderte de la dosificación. Después de la finalización del tratamiento con buprenorfina se debe vigilar a los pacientes debido a la posibilidad de recidivas.

Personas de edad avanzada La misma dosificación que para los adultos.

Niños (menores de 18 años):

Bunorfin no debe utilizarse para el tratamiento de los niños menores de 18 años, ya que la experiencia con el tratamiento de los niños es insuficiente.

Para más información, ver las normativas nacionales para el tratamiento con buprenorfina.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Insuficiencia respiratoria grave.

Insuficiencia hepática grave.

Alcoholismo agudo o delirium tremens.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Los comprimidos sublinguales de Bunorfin se recomiendan únicamente para la dependencia de los opiáceos. Deben seguirse las normativas locales en lo que respecta a la dispensación. La suspensión del tratamiento puede causar síntomas de abstinencia que pueden ser retardados.

El médico debe sopesar el riesgo de abuso y uso inadecuado (por ejemplo, administración por vía intravenosa), sobre todo al comienzo del tratamiento.

Desviación:

La desviación es la introducción de Bunorfin en el mercado ilegal, por los pacientes o por personas que obtienen el medicamento robado a los pacientes o a las farmacias. Esta desviación puede ser la causa de que nuevos adictos usen Bunorfin como droga de abuso principal, con el riesgo de sobredosis, propagación de infecciones víricas transmitidas por la sangre, depresión respiratoria y lesión hepática.

Precipitación de la abstinencia

Al iniciar el tratamiento con buprenorfina, el médico debe ser consciente del perfil agonista parcial de este fármaco y que puede precipitar la abstinencia en los pacientes dependientes de los opiáceos, sobre todo si se administra menos de seis horas después del último consumo de heroína u otros opiáceos de acción corta, o si se administra menos de 24 horas después de la última dosis de metadona. Por el contrario, los síntomas de abstinencia también pueden asociarse a una dosificación subóptima.

Debido a la falta de datos en los adolescentes de 15 a < 18 años, Bunorfin no debe utilizarse en este grupo de edad.

Depresión respiratoria:

Se han notificado casos de muerte debido a depresión respiratoria, sobre todo en los casos en los que se usó en asociación con benzodiacepinas (ver sección 4.5) o cuando la buprenorfina no se usó tal como se había recetado.

Hepatitis, trastornos hepáticos:

Se han notificado casos graves de lesión hepática aguda en relación con el abuso, especialmente por la vía intravenosa.

Estas lesiones hepáticas se han observado principalmente a dosis altas y pueden producirse a consecuencia de toxicidad mitocondrial.

La degeneración mitocondrial preexistente o adquirida (enfermedad genética, infecciones víricas, especialmente hepatitis C crónica, abuso de alcohol, anorexia, otras toxinas mitocondriales como el ácido acetilsalicílico, isoniacida, valproato, amiodarona, análogos nucleosídicos de la retrotranscriptasa, etc.) puede aumentar la aparición de tales lesiones hepáticas.

Antes de recetar Bunorfin, así como durante la vigilancia del tratamiento, deben tenerse en cuenta estos factores complementarios.

Si se sospecha una reacción hepática, se requieren estudios biológicos y etiológicos adicionales. Dependiendo de los resultados, el medicamento puede suspenderse por precaución, a fin de evitar los síntomas de abstinencia y para evitar el abuso recurrente.

Si se continúa el tratamiento, se debe vigilar atentamente la función hepática. Se han notificado también casos graves de lesión hepática aguda en un contexto de consumo inadecuado, especialmente por la vía intravenosa. Estas lesiones hepáticas se han observado principalmente a dosis altas y pueden exacerbarse por infecciones víricas, especialmente, hepatitis C crónica, abuso de alcohol, anorexia y el uso concomitante de otros fármacos potencialmente hepatotóxicos.

Pueden producirse síntomas de abstinencia si se administra buprenorfina a un paciente adicto a los opiáceos antes de seis horas después de la última toma de opiáceos (ver sección 4.2).

Al igual que otros opiáceos, debe tenerse precaución en los pacientes que usan buprenorfina y que tienen:

-    una lesión craneal y aumento de la presión intracraneal;

-    hipotensión;

-    hipertrofia prostática y estrechez uretral.

Como la buprenorfina es un opiáceo, puede inhibirse el dolor como síntoma de una enfermedad.

La buprenorfina puede causar somnolencia, que puede exacerbarse por el uso simultáneo de otras sustancias de acción central, como el alcohol, los sedantes y los hipnóticos (ver sección 4.5).

Puede producirse hipotensión ortostática.

En estudios en animales, así como en investigaciones clínicas, se ha demostrado que la buprenorfina puede causar dependencia.

Por lo tanto, es importante seguir las instrucciones para la inducción del tratamiento, el ajuste de la dosis y la vigilancia del paciente (ver sección 4.2).

Se debe informar a los deportistas que este medicamento puede causar una reacción positiva en las “pruebas antidopaje”.

Precauciones de uso

Debe tenerse precaución en los pacientes con:

Asma o insuficiencia respiratoria (se han notificado casos de depresión respiratoria con la buprenorfina).

Insuficiencia renal (el 30% de la dosis administrada se elimina por la vía renal; por lo tanto, la eliminación renal puede ser prolongada si la función renal está afectada)

Insuficiencia hepática (el metabolismo hepático de la buprenorfina puede estar alterado).

Como los inhibidores del CYP3A4 (ver sección 4.5) pueden aumentar la concentración de buprenorfina, se recomienda que en los pacientes ya tratados con inhibidores del CYP3A4 se ajuste cuidadosamente la dosificación de Bunorfin, ya que, en estos pacientes, una dosis reducida puede ser insuficiente.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

No se recomiendan las siguientes asociaciones:

Alcohol:

El alcohol aumenta el efecto sedante de la buprenorfina, lo que alterará la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

No se debe tomar Bunorfin junto con bebidas alcohólicas o con medicamentos que contienen alcohol. Las siguientes asociaciones deben usarse con precaución:

Benzodiacepinas:

Esta asociación puede causar la muerte debido a depresión respiratoria de origen central.

Por lo tanto, las dosificaciones deben ajustarse individualmente y se debe vigilar atentamente al paciente. Se debe tener en cuenta también la posibilidad de abuso de drogas (ver sección 4.4).

Otros depresores del sistema nervioso central:

Otros derivados opiáceos (analgésicos y antitusivos, como la morfina, el dextropropoxifeno, la codeína, el dextrometorfano y la noscapina), algunos antidepresivos, los antagonistas de los receptores H₁, los barbitúricos, los ansiolíticos aparte de las benzodiacepinas, los neurolépticos, la clonidina y las sustancias relacionadas:

Esta asociación aumenta la depresión del sistema nervioso central y, por lo tanto, produce una disminución de la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO):

Posible exageración de los efectos de los opiáceos, basado en la experiencia con la morfina.

Interacciones farmacocinéticas Inhibidores del CYP3A4:

Un estudio de interacción de la buprenorfina con el ketoconazol (un inhibidor potente del CYP3A4) produjo un aumento de la C_max (del 70%) y del AUC (del 50%) de la buprenorfina y, en menor grado, de la norbuprenorfina.

Se debe vigilar atentamente a los pacientes que reciben Bunorfin, ya que puede ser necesario disminuir la dosis si se administran simultáneamente inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, inhibidores de la proteasa como el ritonavir, el nelfinavir y el indinavir o los antifungicos azólicos como el ketoconazol o el itraconazol).

Indoctores del CYP3A4:

No se ha investigado la interacción entre la buprenorfina y los inductores del CYP3A4. Por lo tanto, se recomienda vigilar atentamente a los pacientes que reciben Bunorfin si se administran simultáneamente inductores enzimáticos (como el fenobarbital, la carbamacepina, le fenitoína o la rifampicina).

Efecto de la buprenorfina sobre otros medicamentos

Se ha demostrado que la buprenorfina es un inhibidor del CYP2D6 y del CYP3A4 in vitro. El riesgo de inhibición con concentraciones terapéuticas es bajo, pero no puede excluirse. Si se asocia buprenorfina (predominantemente a dosis altas con medicamentos que son sustratos del CYP2D6 o del CY3A4, las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden aumentar y pueden producirse efectos adversos, no dependientes de la dosis. La buprenorfina no inhibe el CYP2C19 in vitro. No se ha investigado el efecto sobre otras enzimas que metabolizan medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de Bunorfin en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).

Durante los tres últimos meses del embarazo, el uso continuo de buprenorfina, independientemente de la dosificación, puede ser responsable de un síndrome de abstinencia en los recién nacidos. No se debe usar la buprenorfina durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo. Al final del embarazo, si deben administrarse ocasionalmente dosis altas o si es necesario el uso continuo, debe plantearse la vigilancia neonatal, con el fin de evitar un riesgo de depresión respiratoria o un síndrome de abstinencia en los niños.

Lactancia

En las ratas, la buprenorfina se excreta por la lecha materna. La buprenorfina en dosis altas tiene el potencial de inhibir la producción de leche. Por lo tanto, no debe emplearse buprenorfina durante el período de la lactancia en las mujeres adaptadas a los opiáceos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Antes de conseguir la estabilización y de desarrollar completamente la tolerancia a los opiáceos, Bunorfin puede tener un efecto importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Bunorfin puede causar somnolencia, especialmente si se toma junto con otras sustancias de que tienen acción central, incluido el alcohol. Por lo tanto, si se usan vehículos motorizados o máquinas, se aconseja precaución (ver sección 4.4).

4.8    Reacciones adversas

La aparición de reacciones adversas depende del umbral de tolerancia del paciente, que es más alto en los pacientes adaptados a las drogas que en la población general.

Órganos y sistemas	Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)	Raras > 1/10.000 a < 1/1.000)
Trastornos del sistema inmunitario		Edema angioneurótico, choque anafiláctico.
Trastornos psiquiátricos		Alucinaciones.
Trastornos del sistema nervioso	Cefaleas, casos de desvanecimiento, vértigo.
Trastornos respiratorios, torácicos y		Depresión respiratoria*, espasmo bronquial.

mediastínicos
Trastornos gastrointe stinales	Estreñimiento, náuseas, vómitos.
Trastornos hepatobiliares		Necrosis hepática, hepatitis**:
Trastornos renales y urinarios		Retención urinaria.
Trastornos vasculares	Hipotensión ortostática
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Insomnio, somnolencia, astenia, sudoración.

* Ver secciones 4.4 y 4.5.

** Ver sección 4.4.

En los pacientes con dependencia marcada de las drogas, la buprenorfina puede producir inicialmente un efecto antagónico parecido al asociado con la naloxona.

En los casos de reacciones locales por el uso inadecuado por vía intravenosa, se ha notificado hepatitis aguda, en ocasiones séptica, y potencialmente grave (ver sección 4.4).

Se ha notificado el aborto espontáneo con la buprenorfina. No es posible establecer una relación de causalidad, ya que los casos suponen característicamente el consumo de otra droga o factores de riesgo de aborto espontáneo (ver sección 4.6).

Se ha notificado un síndrome de abstinencia neonatal en los recién nacidos de mujeres que han recibido buprenorfina durante el embarazo. El síndrome puede ser más leve y más prolongado que el de los agonistas opiáceos p completos de acción corta. La naturaleza del síndrome puede variar, dependiendo de los antecedentes de consumo de drogas de la madre (ver sección 4.6).

4.9 Sobredosis

Al parecer, la buprenorfina tiene un margen terapéutico amplio de seguridad debido a sus propiedades agonistas parciales de los opiáceos.

En los casos de sobredosis accidental, debe vigilarse atentamente los estados respiratorio y cardíaco del paciente, y debe iniciarse un tratamiento sintomático pertinente. El síntoma principal, que requiere intervención, es la depresión respiratoria, que podría causar paro cardíaco y la muerte.

Si el paciente vomita, debe tenerse cuidado de evitar la aspiración del vómito.

Tratamiento: Deben iniciarse el tratamiento sintomático de la depresión respiratorio y las medidas habituales de cuidados intensivos.

Deben asegurarse unas vías respiratorias permeables y, si es necesario, respiración asistida o controlada.

Se debe trasladar al paciente a un entorno en el que se disponga de instalaciones de reanimación completas.

Se recomienda el uso de un antagonista de los opiáceos (por ejemplo, naloxona), a pesar del efecto modesto que puede tener en la corrección de los síntomas respiratorios de la buprenorfina, ya que este fármaco se fija con fuerza a los receptores de la morfina.

En estos casos, el intervalo de dosis recomendado de naloxona es entre 2 y 8 mg, repetido a intervalos adecuados.

Si se usa un antagonista de los opiáceos (por ejemplo, naloxona), debe tenerse en cuenta la duración prolongada del efecto de la buprenorfina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:

0,4 mg: Derivados de la oripavina, Código ATC: N02AE01.

2 mg y 8 mg: Medicamentos usados en la dependencia de los opiáceos, código ATC: N07 BC01.

La buprenorfina es un agonista/antagonista parcial de los opiáceos que se fija a los receptores m y k del cerebro. Su actividad en el tratamiento de mantenimiento de los opiáceos se atribuye a su fijación lentamente reversible a los receptores m que, durante un período más prolongado, disminuye la necesidad de los pacientes adaptados a las drogas.

La buprenorfina tiene un índice terapéutico amplio, debido a su efecto agonista/antagonista parcial, que limita sus efectos supresores, especialmente sobre las funciones cardíaca y respiratoria.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Si la buprenorfina se toma por vía oral, sufre un metabolismo hepático de primer paso pronunciado, con N-desalquilación y glucuroconjugación en el intestino delgado.

Por lo tanto, el uso por vía oral de este medicamento es inadecuado.

Se alcanzan concentraciones máximas en el plasma 90 minutos después de la administración por vía sublingual y la relación dosis-concentración máxima es lineal, entre 2 y 16 mg.

Distribución

Después de la absorción de la buprenorfina se produce una fase de distribución rápida, con una semivida de dos a cinco horas.

Biotransformación

La buprenorfina es metabolizada por 14-N-desalquilación y glucuroconjugación de la molécula original y del metabolito desalquilado.

La N-desalquil-buprenorfina es un agonista m con actividad intrínseca. La norbuprenorfina contribuye al efecto farmacológico total; sin embargo, se desconoce en qué medida.

Eliminación

La eliminación de la buprenorfina es biexponencial o triexponencial, con una fase de eliminación terminal prolongada, de 32 horas. Esto se debe, en parte, a la reabsorción de la buprenorfina después de le hidrólisis intestinal del derivado conjugado, y en parte, a la naturaleza altamente lipófila de la molécula.

La buprenorfina se elimina esencialmente por las heces, mediante excreción biliar de los metabolitos glucuroconjugados (70%). El 30% restante se elimina por la orina.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Los estudios en ratas y conejos han evidenciado fetotoxicidad, incluida la pérdida después de la implantación. Además, la administración materna por vía oral a dosis altas durante la gestación y la lactancia produjo un ligero retraso en la aparición de algunas funciones neurológicas (reflejo de enderezamiento superficial y respuesta de mirada fija) en las ratas recién nacidas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Manitol (E421)

Almidón de maíz

Ácido cítrico anhidro (E330)

Citrato de sodio (E331)

Povidona (E1201)

Estearato de magnesio (E470b)

Talco (E553b) (sólo en los comprimidos sublinguales de 0,4 mg)

Sílice coloidal anhidra (sólo en los comprimidos sublinguales de 0,4 mg).

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Comprimidos sublinguales de 0,4 mg: Blíster (PVC/aluminio).

Comprimidos sublinguales de 2 y 8 mg:Tiras Aluminio/PA/PET/PVDC).

Tamaños de los envases:

7, 14 y 28 comprimidos sublinguales.

Envase clínico múltiplo de 140 (5 cajas de 28 comprimidos) comprimidos sublinguales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Los medicamentos que ya no se necesiten no deben eliminarse al desagüe o al sistema de alcantarillado municipal. Se debe indicar a los pacientes que los devuelvan a la farmacia o que pregunten al farmacéutico cómo deben eliminarlos según las normativas nacionales. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Societa di Esercizio S.p.A.

Strada Statale 67, Fraz. Granatieri 50018 Scandicci (Firenze)

Italia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

[Para completar a nivel nacional]

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

[Para completar a nivel nacional]

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2011

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