Bosulif 100 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula
Información obsoleta, busque otroANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Bosulif 100 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de bosutinib (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto con película de color amarillo y con forma ovalada biconvexa, marcado con “Pfizer” en una cara y con “100” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Bosulif está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+), en fase crónica (FC), fase acelerada (FA) o fase blástica (FB), tratados previamente con uno o más inhibidores de la tirosina quinasa y para quienes imatinib, nilotinib y dasatinib no se consideran opciones adecuadas de tratamiento.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con LMC.
Posología
La dosis recomendada es de 500 mg de bosutinib una vez al día. En los ensayos clínicos se mantuvo el tratamiento con bosutinib hasta progresión de la enfermedad o hasta que dejó de ser tolerado por el paciente.
Ajustes de dosis
En el ensayo clínico de fase 2, en pacientes adultos con leucemia Ph+ tratada previamente, se permitió subir la dosis hasta 600 mg administrados una vez al día junto con alimentos, en aquellos pacientes que no habían experimentado reacciones adversas graves o moderadas persistentes en cualquiera de las siguientes circunstancias. A un total de 85 pacientes (15,2%), que iniciaron el tratamiento a dosis < 500 mg (n = 558), se les aumentó la dosis hasta 600 mg de bosutinib.
Circunstancias que llevaron al aumento de la dosis
- Ausencia de una respuesta hematológica completa (RHC) transcurridas 8 semanas.
- Ausencia de una respuesta citogenética completa (RCyC) transcurridas 12 semanas.
No se han estudiado dosis superiores a 600 mg/día y por lo tanto, no deben administrarse.
Ajustes de dosis en función de las reacciones adversas
Ajustes de dosis en función de las reacciones adversas no hematológicas Si aparece toxicidad no hematológica moderada o grave, clínicamente significativa, debe interrumpirse el tratamiento con bosutinib, y una vez resuelta la toxicidad se puede reanudar el tratamiento a dosis de 400 mg una vez al día. Si resulta adecuado desde el punto de vista clínico, puede plantearse ir aumentando la dosis hasta 500 mg una vez al día (ver sección 4.4).
Transaminasas hepáticas elevadas: si aparecen aumentos en las transaminasas hepáticas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), debe interrumpirse el tratamiento con bosutinib hasta que se recupere una concentración < 2,5 veces el LSN, tras lo que puede reanudarse el tratamiento a dosis de 400 mg una vez al día. Si la recuperación tarda más de 4 semanas, debe considerarse el cese del tratamiento con bosutinib. Si aparecen elevaciones de las transaminasas > 3 veces el LSN junto con incrementos de la bilirrubina > 2 veces el LSN y en la fosfatasa alcalina < 2 veces el LSN, se debe interrumpir el tratamiento con bosutinib (ver sección 4.4).
Diarrea: en caso de diarrea de grado 3-4 conforme a la clasificación CTCAE del NCI, el tratamiento con bosutinib debe interrumpirse, y tras la recuperación hasta grado < 1, puede reanudarse el tratamiento a dosis de 400 mg una vez al día (ver sección 4.4).
Ajustes de dosis en función de las reacciones adversas hematológicas
Se recomienda reducir la dosis en caso de neutropenia o trombocitopenia grave o persistente, tal y como se describe en la Tabla 1:
Tabla 1 - Ajustes de dosis en caso de neutropenia o trombocitopenia
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RANa < 1,0 x 109/l |
No tratar con bosutinib hasta que el RAN > 1,0 x 109/l y las plaquetas > 50 x 109/l. |
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y/o | |
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Plaquetas < 50 x 109/l |
Si se produce recuperación dentro de un plazo de 2 semanas, reanudar el tratamiento con bosutinib a la misma dosis que antes. Si los recuentos sanguíneos permanecen bajos durante > 2 semanas, reducir la dosis en 100 mg y reanudar el tratamiento. |
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Si vuelve a aparecer citopenia, reducir la dosis en 100 mg tras la recuperación, y reanudar el tratamiento. | |
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No se han evaluado dosis inferiores a 300 mg/día. |
a RAN = recuento absoluto de neutrófilos
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
En los pacientes de edad avanzada no es necesaria una recomendación específica sobre la dosis. Dado que la información en pacientes de edad avanzada es limitada, se debe tener precaución en estos pacientes.
Insuficiencia renal
En los estudios de LMC se excluyó a los pacientes con creatinina sérica > 1,5 veces el LSN. Durante los estudios se observó un aumento en la exposición (AUC [área bajo la curva]) en los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.
En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCL 30 a 50 ml/min, calculado según la fórmula Cockroft-Gault), la dosis recomendada de bosutinib es de 400 mg al día (ver secciones 4.4 y 5.2).
En pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL <30 ml/min, calculado según la fórmula Cockroft-Gault), la dosis recomendada de bosutinib es de 300 mg al día (ver secciones 4.4 y 5.2).
Se puede considerar un aumento de la dosis a 500 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada o a 400 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave en los casos en los que no se hayan experimentado reacciones adversas graves o moderadas persistentes en cualquiera de las siguientes circunstancias.
Circunstancias que llevaron al aumento de la dosis
- Ausencia de una respuesta hematológica completa (RHC) transcurridas 8 semanas.
- Ausencia de una respuesta citogenética completa (RCyC) transcurridas 12 semanas.
Trastornos cardiacos
En los estudios clínicos se excluyó a los pacientes con cardiopatías no controladas o importantes (por ejemplo, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable). En el caso de los pacientes con trastornos cardiacos importantes debe procederse con precaución (ver sección 4.4).
Trastorno gastrointestinal reciente o en curso, clínicamente significativo
En los estudios clínicos, se excluyó a los pacientes con trastorno gastrointestinal reciente o en curso clínicamente significativo (por ejemplo, vómitos y/o diarrea graves). En el caso de los pacientes con trastorno gastrointestinal reciente o en curso, clínicamente significativo, debe procederse con precaución (ver sección 4.4).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de bosutinib en niños menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.
Forma de administración
Bosulif debe tomarse por vía oral una vez al día junto con alimentos (ver sección 5.2). Si el paciente olvida tomar una dosis, no se le debe administrar una dosis adicional. El paciente debe tomar la dosis prescrita habitual al día siguiente.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Insuficiencia hepática (ver secciones 5.1 y 5.2).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Alteraciones de la función hepática
El tratamiento con bosutinib se asocia con aumentos en las transaminasas séricas (ALT, AST). Dichos aumentos se produjeron generalmente al comienzo del tratamiento (de los pacientes que experimentaron un aumento de transaminasas de cualquier grado, > 80% de dichos pacientes experimentaron el primer evento dentro de los 3 primeros meses). Los pacientes en tratamiento con bosutinib deben hacerse pruebas de la función hepática antes del inicio del tratamiento y mensualmente durante los tres primeros meses de tratamiento, y según indicación clínica.
Los pacientes con aumento de las transaminasas han de manejarse mediante interrupción temporal del tratamiento con bosutinib (considerando que tras recuperación a grado 1 o al nivel basal puede hacerse una reducción de la dosis), o mediante suspensión definitiva de bosutinib. Los aumentos de transaminasas, especialmente si tienen lugar con incrementos concomitantes de bilirrubina, pueden constituir una señal temprana de lesión hepática inducida por el medicamento, por lo que estos pacientes han de ser manejados adecuadamente (ver secciones 4.2 y 4.8).
Diarrea y vómitos
El tratamiento con bosutinib se asocia con diarrea y vómitos, por lo que pacientes con alteraciones gastrointestinales clínicamente significativas recientes o en curso deberían utilizar este medicamento con precaución y únicamente tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio, ya que pacientes de estas características fueron excluidos de los ensayos clínicos. A los pacientes con diarrea y vómitos se les debe proporcionar el tratamiento habitual, que incluye un medicamento antidiarreico o antiemético y/o la reposición de líquidos. Además, estos efectos pueden controlarse interrumpiendo temporalmente el tratamiento con bosutinib, reduciendo la dosis o con la retirada definitiva de bosutinib (ver secciones 4.2 y 4.8). El agente antiemético, domperidona, tiene el potencial de prolongar el intervalo QT y de inducir arritmias - “torsade de pointespor ello, debe evitarse coadministrar domperidona. Sólo debe usarse en caso de que el resto de medicamentos no resulten eficaces. En situaciones de este tipo es obligatorio realizar una evaluación individualizada de la relación riesgo/beneficio, y debe vigilarse la posible aparición de una prolongación del intervalo QT en los pacientes.
Mielosupresión
El tratamiento con bosutinib se asocia con mielosupresión, definida como anemia, neutropenia y trombocitopenia. Deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente durante el primer mes, y a partir de ahí, mensualmente, o según indicación clínica. La mielosupresión debe o puede controlarse interrumpiendo temporalmente el tratamiento con bosutinib, reduciendo la dosis o con la retirada definitiva de bosutinib (ver secciones 4.2 y 4.8).
Retención de líquidos
El tratamiento con bosutinib puede asociarse a una retención de líquidos, incluyendo derrame pericárdico, derrame pleural y edema pulmonar. Los pacientes se deben monitorizar y controlar utilizando el tratamiento habitual. Además, estos efectos pueden controlarse interrumpiendo temporalmente el tratamiento con bosutinib, reduciendo la dosis o con la retirada definitiva de bosutinib (ver secciones 4.2 y 4.8).
Lipasa sérica
Se ha observado aumento de la lipasa sérica. Se recomienda proceder con precaución en los pacientes con antecedentes de pancreatitis. En caso de que los aumentos de la lipasa se presenten acompañados de síntomas abdominales, debe interrumpirse el tratamiento con bosutinib y adoptar las medidas diagnósticas que se consideren adecuadas para excluir pancreatitis (ver sección 4.2).
Infecciones
Bosulif puede predisponer a los pacientes a infecciones bacterianas, fungicas, víricas o protozoarias. Potencial proarrítmico
Se ha observado prolongación de la repolarización cardiaca ventricular (intervalo QTc) según la lectura automática realizada por el electrocardiógrafo, sin arritmia concomitante. Bosulif debe administrarse con precaución a los pacientes con antecedentes o predisposición a la prolongación del intervalo QTc, que tengan una cardiopatía no controlada o significativa incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa, o que estén recibiendo medicamentos con un efecto conocido de prolongación del intervalo QT (por ejemplo, antiarrítmicos u otros productos que puedan prolongar el intervalo QT [sección 4.5]). La presencia de hipopotasemia e hipomagnesemia puede potenciar este efecto.
Resulta aconsejable realizar una monitorización para ver si aparece algún efecto en el intervalo QTc, y se recomienda realizar un electrocardiograma basal antes de iniciar el tratamiento con Bosulif, y cuando esté clínicamente indicado. Antes de administrar Bosulif se debe corregir la hipopotasemia o la hipomagnesemia, y se han de monitorizar periódicamente durante el tratamiento.
Insuficiencia renal
El tratamiento con bosutinib puede provocar una disminución clínicamente significativa de la función renal en pacientes con LMC. Se ha observado una disminución a lo largo del tiempo de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en pacientes que recibieron tratamiento con bosutinib en ensayos clínicos. Los pacientes con leucemia Ph+ tratada previamente y en fase avanzada que participaron en el ensayo clínico internacional, fase 1/2, de brazo único, mostraron una mediana de disminución de la TFGe de 5,29 ml/min/1,73 m2 a los 3 meses, de 7,11 ml/min/1,73 m2 a los 6 meses y de 10,92 ml/min/1,73 m2 a los 36 meses en relación con el valor basal. Los pacientes que no habían recibido tratamiento previo para la LMC mostraron una mediana de disminución de la TFGe de 5,06 ml/min/1,73 m2a los 3 meses, de 7,65 ml/min/1,73 m2 a los 6 meses y de 15,62 ml/min/1,73 m2 a los 48 meses en relación con el valor basal. Es importante evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento y supervisarla minuciosamente durante el tratamiento con bosutinib, prestando especial atención en el caso de aquellos pacientes que tienen una insuficiencia renal preexistente o factores de riesgo de disfunción renal, incluyendo el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar nefrotoxicidad, como diuréticos, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
En un estudio sobre la insuficiencia renal, las exposiciones a bosutinib se aumentaron en pacientes con la función renal moderada y gravemente afectada. Se recomienda reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver secciones 4.2 y 5.2).
En los estudios de LMC se excluyó a los pacientes con una creatinina sérica >1,5 veces el LSN. De acuerdo a un análisis de las características farmacocinéticas, se observó que, al inicio del tratamiento, durante los estudios se produjo un aumento de la exposición (AUC) en los pacientes con una insuficiencia renal moderada y grave (ver secciones 4.2 y 5.2).
Los datos clínicos son muy limitados (n = 3) para pacientes con LMC e insuficiencia renal moderada que reciben una dosis aumentada de 600 mg de bosutinib.
Inhibidores del CYP3A
Debe evitarse el uso concomitante de Bosulif con inhibidores potentes o moderados del CYP3A, ya que se produciría un aumento de la concentración plasmática de bosutinib (ver sección 4.5).
Se recomienda seleccionar, si es posible, un medicamento concomitante alternativo cuyo potencial de inhibición del CYP3A sea nulo o mínimo .
Si durante el tratamiento con Bosulif resulta necesario administrar un inhibidor potente o moderado del CYP3A, hay que plantearse interrumpir el tratamiento con Bosulif o reducir la dosis de Bosulif.
Inductores del CYP3A
Debe evitarse el uso concomitante de Bosulif con inductores potentes o moderados del CYP3A, ya que se produciría una disminución de la concentración plasmática de bosutinib (ver sección 4.5).
Efecto de los alimentos
Debe evitarse el consumo de productos que contengan pomelo, incluyendo el zumo de pomelo, así como de otros alimentos con un efecto conocido de inhibición del CYP3A (ver sección 4.5).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efectos de otros medicamentos sobre bosutinib
Inhibidores del CYP3A
Debe evitarse el uso concomitante de bosutinib con inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, troleandomicina, claritromicina, telitromicina, boceprevir, telaprevir, mibefradilo, nefazodona, conivaptán, o productos con pomelo, incluido el zumo de pomelo) o con inhibidores moderados del
CYP3A (por ejemplo, fluconazol, darunavir, eritromicina, diltiazem, dronedarona, atazanavir, aprepitant, amprenavir, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, tofisopam, ciprofloxacino), ya que se produciría un aumento de la concentración plasmática de bosutinib.
Si se utilizan inhibidores débiles del CYP3A de forma concomitante con bosutinib, debe procederse con precaución. Se recomienda seleccionar, si es posible, un medicamento concomitante alternativo cuyo potencial de inhibición del enzima CYP3A sea nulo o mínimo.
Si durante el tratamiento con Bosulif, resulta necesario administrar un inhibidor potente o moderado del CYP3A, hay que plantearse interrumpir el tratamiento con Bosulif o reducir la dosis de Bosulif.
En un estudio realizado con 24 sujetos sanos, a quienes se administraron cinco dosis diarias de 400 mg de ketoconazol junto con una dosis única de 100 mg de bosutinib en ayunas, ketoconazol multiplicó por 5,2 la Cmax de bosutinib, y por 8,6 el AUC de bosutinib en plasma, en comparación con la administración de bosutinib sin ningún otro medicamento.
Inductores del CYP3A
Debe evitarse el uso concomitante de Bosulif con inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamacepina, hierba de San Juan, rifabutina, fenobarbital) o con inductores moderados del CYP3A (por ejemplo, bosentán, nafcilina, efavirenz, modafinilo, etravirina), ya que se produciría una disminución de la concentración plasmática de bosutinib.
Teniendo en cuenta la gran reducción de la exposición al bosutinib que se produjo cuando se administró bosutinib de forma concomitante con rifampicina, resulta improbable que el aumento de la dosis de Bosulif al administrarlo de forma concomitante con inductores potentes o moderados del CYP3A sea suficiente para compensar la pérdida de exposición.
Si se utilizan inductores débiles del CYP3A de forma concomitante con Bosulif, debe procederse con precaución. Tras la administración concomitante de una dosis única de bosutinib con seis dosis diarias de 600 mg de rifampicina en 24 sujetos sanos que habían recibido alimentos, la exposición al bosutinib (Cmax y AUC en plasma) se redujo en un 14% y un 6% respectivamente, respecto a los valores de bosutinib 500 mg administrado sin ningún otro medicamento.
Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
Debe procederse con precaución en caso de que Bosulif se administre de forma concomitante con inhibidores de la bomba de protones (IBP). Siempre que sea posible, debe considerarse el uso de antiácidos de acción corta como alternativa a los IBP, distanciando los momentos de administración de bosutinib y de los antiácidos (es decir, toma de bosutinib por la mañana y de los antiácidos por la noche). Bosutinib muestra solubilidad acuosa in vitro dependiente de pH. En un estudio que se llevó a cabo cuando se administró una dosis única, por vía oral, de bosutinib (400 mg) junto con varias dosis por vía oral de lansoprazol (60 mg) en 24 sujetos sanos en ayunas, la Cmax y el AUC de bosutinib se redujeron en un 54% y un 74%, respectivamente, respecto a los valores de bosutinib (400 mg) administrado sin ningún otro medicamento.
Efectos de bosutinib sobre otros medicamentos
Debe procederse con precaución si se administra bosutinib junto con medicamentos que sean sustratos de la glicoproteína-P (gp-P). Un estudio in vitro sugiere que bosutinib podría aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que sean sustratos de la gp-P, tales como digoxina, colchicina, tacrolimus y quinidina; agentes quimioterápicos como etopósido, doxorubicina y vinblastina; medicamentos inmunosupresores; glucocorticoides como dexametasona; medicamentos antirretrovirales para el VIH de tipo 1, como los inhibidores de la proteasa y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
Otro estudio in vitro indica que es improbable que aparezcan interacciones medicamentosas a la dosis terapéutica, como consecuencia de la inducción por parte del bosutinib sobre el metabolismo de medicamentos que sean sustratos del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.
Estudios in vitro muestran que es improbable que aparezcan interacciones medicamentosas a la dosis terapéutica, como consecuencia de la inhibición por parte del bosutinib sobre el metabolismo de medicamentos que sean sustratos del CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5.
Medicamentos antiarrítmicos y otras sustancias que pueden prolongar el intervalo QT Bosutinib debe usarse con precaución en los pacientes que tengan o que puedan presentar una prolongación del intervalo QT, incluidos los pacientes que tomen medicamentos antiarrítmicos tales como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol, u otros medicamentos que puedan conducir a una prolongación del intervalo QT, tales como cloroquina, halofantrina, claritromicina, domperidona, haloperidol, metadona y moxifloxacino (ver sección 4.4).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
A las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar que utilicen un método anticonceptivo eficaz y que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con Bosulif. Además, se debe advertir a estas pacientes que los vómitos o la diarrea pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos orales ya que impiden que se absorban en su totalidad.
Embarazo
Los datos relativos al uso de Bosulif en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Bosulif durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si se utiliza Bosulif durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con Bosulif, se la debe advertir del posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si bosutinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. En un estudio con bosutinib radiomarcado [14C] en ratas, se demostró que había excreción de radioactividad derivada del bosutinib en la leche materna (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo potencial en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con bosutinib.
Fertilidad
Teniendo en cuenta los hallazgos no clínicos, bosutinib podría alterar la función reproductora y la fertilidad en los seres humanos (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Bosulif sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, si un paciente en tratamiento con bosutinib experimenta mareo, fatiga, alteraciones visuales u otras reacciones adversas con un potencial impacto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas de manera segura, el paciente debe evitar realizar estas actividades mientras persistan las reacciones adversas.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Un total de 870 pacientes con leucemia Ph+ recibieron al menos una dosis de bosutinib como agente único. Dichos pacientes tenían LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada, o bien LMC Ph+ en fase crónica, acelerada o blástica resistente o intolerante a tratamientos anteriores, o bien tenían leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+. De dichos pacientes, 248 procedían del estudio de fase 3 realizado en pacientes con LMC no tratados previamente, y 570 y 52 pacientes procedían de dos estudios de fase 1/2 realizados en pacientes con leucemias Ph+ tratadas previamente. La mediana de
la duración del tratamiento fue de 16,6 meses (intervalo: de 0,03 a 30,4 meses), de 11 meses (intervalo: de 0,03 a 55,1 meses) y de 5,5 meses (intervalo: de 0,3 a 30,4 meses), respectivamente.
Se notificó al menos una reacción adversa de grado variable de toxicidad en 848 (97,5%) pacientes. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en > 20% de los pacientes fueron diarrea (78,5%), náuseas (42,1%), trombocitopenia (38,5%), vómitos (37,1%), dolor abdominal (33,4%), erupción cutánea (32,4%), anemia (27,4%), pirexia (23,4%) y elevación de la concentración de alanina aminotransferasa (22,3%). Se notificó al menos una reacción adversa de grado 3 o grado 4 en 531 (61,0%) pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o grado 4 notificadas en > 5% de los pacientes fueron trombocitopenia (25,4%), anemia (12,3%), neutropenia (11,5%), elevación de la concentración de alanina aminotransferasa (10,2%), diarrea (9,1%), erupción cutánea (6,1%), elevación de la concentración de lipasas (5,2%) y elevación de la concentración de aspartato aminotransferasa (5,0%).
Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se notificaron en pacientes de los estudios clínicos con bosutinib (Tabla 2). Representan una evaluación de los datos de las reacciones adversas procedentes de 870 pacientes con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada, o con LMC Ph+ en fase crónica, acelerada o blástica, o con leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ resistentes o intolerantes a tratamientos anteriores, y que habían recibido al menos una dosis de bosutinib como agente único. Estas reacciones adversas se presentan conforme al sistema de clasificación por órganos y frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen mediante la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 2 - Reacciones adversas de bosutinib
|
Sistema de Clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
Todos los grados n (%) |
Grado 3 n (%) |
Grado 4 n (%) |
|
Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes |
Infección del aparato respiratorio3 |
99 (11,4) |
4 (0,5) |
0 |
|
Frecuentes |
Neumoníab |
45 (5,2) |
21 (2,4) |
5 (0,6) | |
|
Gripe |
47 (5,4) |
2 (0,2) |
0 | ||
|
Bronquitis |
27 (3,1) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Nasofaringitis |
81 (9,3) |
0 |
0 | ||
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes |
Trombocitopenia |
335 (38,5) |
127 (14,6) |
94 (10,8) |
|
Neutropenia |
141 (16,2) |
67 (7,7) |
33 (3,8) | ||
|
Anemia |
238 (27,4) |
82 (9,4) |
25 (2,9) | ||
|
Leucopenia |
94 (10,8) |
31 (3,6) |
8 (0,9) | ||
|
Frecuentes |
Neutropenia febril |
13 (1,5) |
8 (0,9) |
3 (0,3) | |
|
Poco frecuentes |
Granulocitopenia |
2 (0,2) |
0 |
2 (0,2) | |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Frecuentes |
Hipersensibilidad al fármaco |
12 (1,4) |
7 (0,8) |
0 |
|
Poco frecuentes |
Shock anafiláctico |
2 (0,2) |
0 |
2 (0,2) | |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes |
Disminución del apetito |
109 (12,5) |
4 (0,5) |
0 |
|
Frecuentes |
Deshidratación |
20 (2,3) |
2 (0,2) |
0 | |
|
Hiperpotasemia |
23 (2,6) |
2 (0,2) |
1 (0,1) | ||
|
Hipofosfatemia |
54 (6,2) |
18 (2,1) |
0 |
|
Sistema de Clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
Todos los grados n (%) |
Grado 3 n (%) |
Grado 4 n (%) |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes |
Cefalea |
148 (17,0) |
9 (1,0) |
3 (0,3) |
|
Frecuentes |
Mareo |
74 (8,5) |
2 (0,2) |
0 | |
|
Disgeusia |
18 (2,1) |
0 |
0 | ||
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Poco frecuentes |
Acúfenos |
8 (0,9) |
0 |
0 |
|
Trastornos cardiacos |
Frecuentes |
Derrame pericárdico |
16(1,8) |
2 (0,2) |
1 (0,1) |
|
QT prolongado en el electrocardiograma0 |
10(1,1) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Poco frecuentes |
Pericarditis |
1 (0,1) |
1 (0,1) |
0 | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes |
Tos |
125 (14,4) |
0 |
0 |
|
Frecuentes |
Disnea |
82 (9,4) |
15 (1,7) |
3 (0,3) | |
|
Derrame pleural |
52 (6,0) |
14 (1,6) |
1 (0,1) | ||
|
Poco frecuentes |
Insuficiencia respiratoria |
5 (0,6) |
1 (0,1) |
1 (0,1) | |
|
Edema pulmonar agudo |
3 (0,3) |
1 (0,1) |
1 (0,1) | ||
|
Hipertensión pulmonar |
4 (0,5) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes |
Diarrea |
683 (78,5) |
78 (9,0) |
1 (0,1) |
|
Vómitos |
323 (37,1) |
25 (2,9) |
0 | ||
|
Náuseas |
366 (42,1) |
10 (1,1) |
0 | ||
|
Dolor abdominald |
291 (33,4) |
15 (1,7) |
0 | ||
|
Frecuentes |
Gastritis |
25 (2,9) |
3 (0,3) |
1 (0,1) | |
|
Poco frecuentes |
Pancreatitis aguda |
3 (0,3) |
2 (0,2) |
1 (0,1) | |
|
Hemorragias gastrointestinalese |
6 (0,7) |
5 (0,6) |
0 | ||
|
Trastornos hepatobiliares |
Muy frecuentes |
Aumento de alanina aminotransferasa |
194 (22,3) |
79 (9,1) |
10 (1,1) |
|
Aumento de aspartato aminotransferasa |
160 (18,4) |
41 (4,7) |
3 (0,3) | ||
|
Frecuentes |
Hepatotoxicidadf |
15 (1,7) |
5 (0,6) |
1 (0,1) | |
|
Función hepática anormal |
27 (3,1) |
8 (0,9) |
3 (0,3) | ||
|
Aumento de la bilirrubina plasmática |
33 (3,8) |
8 (0,9) |
0 | ||
|
Aumento de la gamma- glutamiltransferasa |
29 (3,3) |
7 (0,8) |
0 | ||
|
Poco frecuentes |
Daño hepático |
2 (0,2) |
1 (0,1) |
1 (0,1) |
|
Sistema de Clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
Todos los grados n (%) |
Grado 3 n (%) |
Grado 4 n (%) |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes |
Erupcióng |
282 (32,4 ) |
51 (5,9) |
2 (0,2) |
|
Frecuentes |
Urticaria |
26 (3,0) |
2 (0,2) |
1 (0,1) | |
|
Acné |
25 (2,9) |
0 |
0 | ||
|
Prurito |
71 (8,2) |
3 (0,3) |
0 | ||
|
Poco frecuentes |
Eritema multiforme |
1 (0,1) |
0 |
1 (0,1) | |
|
Erupción exfoliativa |
6 (0,7) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Erupción medicamentosa |
5 (0,6) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Muy frecuentes |
Artralgia |
96 (11,0) |
3 (0,3) |
0 |
|
Frecuentes |
Mialgia |
49 (5,6) |
3 (0,3) |
0 | |
|
Dolor de espalda |
72 (8,3) |
7 (0,8) |
1 (0,1) | ||
|
Trastornos renales y urinarios |
Frecuentes |
Fallo renal |
13 (1,5) |
2 (0,2) |
1 (0,1) |
|
Poco frecuentes |
Fallo renal agudo |
7 (0,8) |
3 (0,3) |
1 (0,1) | |
|
Insuficiencia renal |
8 (0,9) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes |
Pirexia |
204 (23,4) |
6 (0,7) |
1 (0,1) |
|
Edemah |
100 (11,5) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Fatigai |
169 (19,4) |
14 (1,6) |
1 (0,1) | ||
|
Frecuentes |
Dolor torácicoj |
61 (7,0) |
4 (0,5) |
1 (0,1) | |
|
Dolor |
41 (4,7) |
5 (0,6) |
0 | ||
|
Astenia |
86 (9,9) |
7 (0,8) |
2 (0,2) | ||
|
Exploraciones complementarias |
Frecuentes |
Lipasa elevada |
76 (8,7) |
41 (4,7) |
4 (0,5) |
|
Creatinina plasmática elevada |
42 (4,8) |
2 (0,2) |
0 | ||
|
Amilasa plasmática elevada |
31 (3,6) |
7 (0,8) |
0 | ||
|
Creatina-fosfoquinasa plasmática elevada |
28 (3,2) |
3 (0,3) |
2 (0,2) |
han combinado los siguientes términos:
Se
a
b
c
d
e
f
g
h
i
J
Infección del aparato respiratorio, infección de las vías respiratorias superiores, infección de las vías respiratorias inferiores, infección vírica de las vías respiratorias superiores, infección vírica del aparato respiratorio.
Neumonía, bronconeumonía, neumonía atípica primaria, neumonía lobular.
Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, síndrome del intervalo QT largo.
Dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen, dolor en la zona inferior del abdomen, malestar abdominal, dolor abdominal a la palpación, dolor gastrointestinal.
Hemorragia gastrointestinal, hemorragia gástrica, hemorragia en el tracto gastrointestinal superior.
Hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, hepatitis citolítica.
Erupción, erupción maculopapular, erupción macular, erupción pruriginosa, erupción generalizada, erupción papular.
Edema, edema facial, edema localizado, edema periférico.
Fatiga, malestar general.
Dolor torácico, malestar torácico.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Las descripciones que se incluyen a continuación están basadas en las observaciones realizadas sobre la seguridad con una población de 870 pacientes, quienes recibieron al menos una dosis de bosutinib o
bien en un estudio clínico de fase 3 que se realizó en pacientes con LMC Ph+ en FC recién diagnosticada o bien en estudios clínicos de fase 1/2 realizados con un único grupo de pacientes, en los que se incluyó a pacientes que eran resistentes o intolerantes a tratamientos anteriores y que tenían LMC Ph+ en fase crónica, acelerada o blástica, o LLA Ph+.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
De los 224 (26%) pacientes con notificaciones por reacciones adversas de anemia, a 5 pacientes se les suspendió bosutinib a causa de la anemia. De estos pacientes, 125 (56%) experimentaron toxicidad de grado 1 ó 2 como toxicidad máxima, en 76 (34%) pacientes fue de grado 3, y en 23 (10%) pacientes fue de grado 4. En estos pacientes, la mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 28 días (intervalo comprendido entre 1 y 658 días) y la mediana de la duración por acontecimiento fue de 12 días (intervalo comprendido entre 1 y 502 días).
De los 135 (16%) pacientes con notificaciones por reacciones adversas de neutropenia, a 13 pacientes se les suspendió bosutinib a causa de la neutropenia. Treinta y siete (27%) pacientes experimentaron acontecimientos de grado 1 ó 2, como toxicidad máxima. La neutropenia de grado 3 como toxicidad máxima fue experimentada por 66 (49%) pacientes, y fue de grado 4 en 32 (24%) pacientes. La mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 56 días (intervalo comprendido entre 2 y 840 días) y la mediana de la duración por acontecimiento fue de 14 días (intervalo comprendido entre 1 y 454 días).
De los 326 (38%) pacientes con notificaciones por reacciones adversas de trombocitopenia, a 29 (9%) pacientes se les suspendió el tratamiento con bosutinib a causa de la trombocitopenia. Ciento quince (35%) pacientes experimentaron acontecimientos de grado 1 ó 2, como toxicidad máxima. La trombocitopenia de grado 3como toxicidad máxima fue experimentada por 124 (38%) pacientes, y fue de grado 4 en 87 (27%) pacientes. En los pacientes con acontecimientos adversos de trombocitopenia, la mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 28 días (intervalo comprendido entre 1 y 968 días) y la mediana de la duración por acontecimiento fue de 14 días (intervalo comprendido entre 1 y 666 días).
Trastornos hepatobiliares
En los pacientes con notificaciones por reacciones adversas de elevaciones de ALT o de AST (todos los grados), la mediana del tiempo observado en el estudio hasta la aparición de estos trastornos fue de 28 días, con un intervalo comprendido entre 6 y 841 días hasta la aparición de la elevación de la ALT y comprendido entre 1 y 680 días hasta la aparición de la elevación de la AST. La mediana de la duración por acontecimiento fue de 15 días (intervalo comprendido entre 1 y 336 días) y de 14 días (intervalo comprendido entre 1 y 595) para la ALT y la AST, respectivamente.
A lo largo de todo el programa de desarrollo se produjo, sin causas obvias, una elevación simultánea de las concentraciones de transaminasas (> 3 x LSN) y de bilirrubina (> 2 x LSN) con la fosfatasa alcalina (< 2 x LSN) en 1/1209 (< 0,1%) de los sujetos tratados con bosutinib. Esta observación tuvo lugar en un estudio de bosutinib en combinación con letrozol en una paciente con cáncer de mama metastásico.
Trastornos gastrointestinales
De los 681 (78%) pacientes que experimentaron diarrea, 665 tuvieron acontecimientos diarreicos relacionados con el medicamento y a 8 se les retiró el tratamiento con bosutinib a causa de ese acontecimiento. Se administraron medicamentos concomitantes para tratar la diarrea en 461 (68%) pacientes. La diarrea fue de grado 1 ó 2 como toxicidad máxima en el 89% de los pacientes y de grado 3 en el 11%; un paciente (< 1%) sufrió un acontecimiento de grado 4. En los pacientes con diarrea, la mediana del tiempo hasta el primer acontecimiento fue de 2 días (intervalo comprendido entre 1 y 594 días) y la mediana de la duración de la diarrea de cualquier grado fue de 2 días (intervalo comprendido entre 1 y 910 días).
De los 681 pacientes con diarrea, a 104 (15%) pacientes se les interrumpió el tratamiento, y a 98 (94%) de ellos se les volvió a instaurar el tratamiento con bosutinib. De los pacientes a quienes se les reinstauró el tratamiento, 95 (97%) no presentaron más acontecimientos diarreicos o no se les suspendió bosutinib a causa de acontecimientos diarreicos posteriores.
Trastornos cardiacos
Tres pacientes (0,3%) sufrieron una prolongación del intervalo QTcF (superior a 500 milisegundos). Ocho (0,9%) pacientes, incluso 2 de ellos con una prolongación del intervalo QTcF superior a 500 milisegundos, experimentaron un aumento del QTcF desde el nivel basal que excedió los 60 milisegundos. En los estudios clínicos no se incluyeron pacientes con enfermedades cardiovasculares no controladas o importantes, incluyendo prolongación del intervalo QT en los electrocardiogramas basales (ver secciones 5.1 y 5.3).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.
4.9 Sobredosis
En los estudios clínicos realizados, la experiencia de sobredosis con bosutinib se limitó a casos aislados. A los pacientes que tomen una sobredosis de bosutinib se les debe mantener en observación y proporcionar el tratamiento de apoyo adecuado.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores directos de la protein-quinasa, código ATC: L01XE14.
Mecanismo de acción
Bosutinib pertenece a un grupo farmacológico de medicamentos conocidos como inhibidores de las quinasas. Bosutinib inhibe la quinasa anormal Bcr-Abl que promueve la LMC. Los estudios de modelización indican que bosutinib se une al dominio quinasa de Bcr-Abl. Bosutinib es además un inhibidor de la familia de quinasas Src, que incluye Src, Lyn y Hck; bosutinib inhibe mínimamente el receptor de PDGF y c-Kit.
En los estudios in vitro, bosutinib inhibe la proliferación y la supervivencia de líneas celulares conocidas de LMC, de líneas celulares de leucemia linfoblástica aguda Ph+ y de células de LMC primitivas primarias, obtenidas de pacientes. Bosutinib inhibió 16 de 18 formas de Bcr-Abl resistentes a imatinib, expresadas en líneas celulares mieloides murinas. El tratamiento con bosutinib redujo el tamaño de los tumores de LMC que crecían en ratones desnudos (nude mice) e inhibió el crecimiento de tumores mieloides murinos que expresaban formas de Bcr-Abl resistentes a imatinib. Además, bosutinib inhibe los receptores de tirosin-quinasa c-Fms, EphA y los receptores B, las quinasas de la familia Trk, las quinasas de la familia Axl, las quinasas de la familia Tec, algunos miembros de la familia ErbB, la tirosin-quinasa Csk no asociada a receptor, las serina/treonina quinasas de la familia Ste20 y dos protein-quinasas dependientes de la calmodulina.
Efectos farmacodinámicos
En un estudio aleatorizado, con dosis única, doble ciego (respecto de bosutinib), cruzado, abierto, controlado con placebo y con moxifloxacino, se evaluó el efecto en sujetos sanos, de la administración de bosutinib 500 mg sobre el intervalo QT corregido (QTc).
De los datos de este estudio se desprende que bosutinib no prolonga el intervalo QT en sujetos sanos a la dosis recomendada de 500 mg al día con alimentos, ni en condiciones que den lugar a la elevación supraterapéutica de las concentraciones plasmáticas. Tras la administración de una dosis única, por vía oral, de bosutinib 500 mg (dosis terapéutica) y de bosutinib 500 mg junto con 400 mg de ketoconazol (para alcanzar concentraciones supraterapéuticas de bosutinib) en sujetos sanos, el límite superior del IC unilateral del 95% en torno al cambio promedio del intervalo QTc, fue inferior a 10 ms en todos los momentos posteriores a la administración de la dosis, y no se observaron acontecimientos adversos que pudieran sugerir una prolongación del intervalo QTc.
En un estudio realizado en sujetos con deterioro hepático, se observó una frecuencia creciente de prolongación del intervalo QTc > 450 ms, a medida que la función hepática disminuía. En el estudio clínico de fase 1/2 realizado en pacientes con leucemias Ph+ tratadas previamente, se observaron en 6 (1,1%) de 562 pacientes, cambios en el intervalo QTcF que diferían > 60 ms respecto del intervalo basal. En el estudio clínico de fase 3 realizado en pacientes con LMC Ph+ en FC recién diagnosticados, se observaron en 2 (0,8%) de 248 pacientes que recibían bosutinib, cambios en el intervalo QTcF que diferían > 60 ms respecto del intervalo basal. No se puede descartar que bosutinib tenga potencial proarrítmico.
Eficacia clínica
Estudio clínico realizado en pacientes con LMC en fase crónica, acelerada y blástica, resistente o con intolerancia a imatinib
Se llevó a cabo un estudio de fase 1/2, multicéntrico, abierto, de un único brazo para evaluar la eficacia y la seguridad de Bosulif 500 mg una vez al día, en pacientes con LMC resistente a imatinib o con intolerancia al mismo, tratados previamente con un inhibidor de la tirosin-quinasa (TKI)
(imatinib) o con más de un TKI (imatinib seguido de dasatinib y/o nilotinib), empleando cohortes independientes para la enfermedad en fase crónica, acelerada y blástica.
En este estudio hubo 570 pacientes tratados con Bosulif, incluyendo pacientes con LMC en fase crónica tratados previamente con un único TKI (imatinib), pacientes con LMC en fase crónica tratados previamente con imatinib y con al menos un TKI adicional (dasatinib y/o nilotinib), pacientes con LMC en fase acelerada o blástica tratados previamente con al menos un TKI (imatinib) y pacientes con LLA Ph+ tratados previamente con al menos un TKI (imatinib).
La variable principal de eficacia del estudio fue la tasa de respuesta citogenética mayor (RCyM) en la semana 24 en los pacientes con LMC en fase crónica resistente a imatinib, tratados previamente con un único TKI (imatinib). Otras variables de eficacia incluyeron la tasa acumulada de RCyM, el tiempo hasta la RCyM y la duración de ésta, el tiempo hasta la RHC y la duración de ésta en pacientes con LMC en fase crónica tratados previamente con un único TKI (imatinib). En el caso de los pacientes tratados previamente con imatinib y al menos con un TKI adicional, las variables de eficacia fueron la tasa acumulada de RCyM, el tiempo hasta la RCyM y la duración de ésta y el tiempo hasta la RHC y la duración de ésta. En el caso de pacientes con LMC en fase aguda y fase blástica, tratados previamente al menos con un TKI (imatinib), las variables de eficacia fueron la respuesta hematológica global (RHG) acumulada, el tiempo hasta la RHG y la duración de ésta. Otras variables de eficacia incluyeron la transformación a fase aguda/fase blástica, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en todas las cohortes.
Fase crónica
En la Tabla 3 se presentan los resultados de eficacia correspondientes a los pacientes con LMC Ph+ en fase crónica, tratados previamente con imatinib y al menos con un TKI adicional (seguimiento mínimo de 25 meses y una mediana de duración de tratamiento de 8,6 meses) y los resultados de pacientes con LMC Ph+ en fase crónica tratados previamente con imatinib únicamente (seguimiento mínimo de 24 meses y una mediana de duración de tratamiento de 22,1 meses). A continuación se describen los resultados de eficacia en el subgrupo de pacientes correspondientes a la indicación aprobada.
Se ha revisado la eficacia en los pacientes de la población del estudio de fase 1/2 que no respondieron al tratamiento con imatinib sólo ni al tratamiento conjunto de imatinib con uno de los TKI de segunda generación o con ambos (dasatinib y nilotinib), y para quienes se consideró que los TKI aprobados restantes no eran opciones de tratamiento adecuadas debido a la presencia de comorbilidades, de antecedentes de intolerancia a los TKI, o de una mutación que les hacía resistentes a BCR-ABL. De los 52 pacientes identificados, 36 pacientes se encuadraban en la subpoblación de LMC en fase crónica (21 de éstos habían recibido tratamiento previo con dos TKI, y otros 15 habían recibido tratamiento previo con un TKI).
De los 21 pacientes con LMC en fase crónica, tratados con Bosulif tras el fracaso al tratamiento con imatinib y con un TKI de segunda generación adicional, 9 de estos pacientes presentaron una RCyM o superior, incluidos 2 pacientes con respuesta molecular completa (RMC), 1 paciente con respuesta molecular mayor (RMM), 4 pacientes con RCyC y 2 pacientes con respuesta citogenética parcial (RCyP), y en ellos, la duración del tratamiento superó las 24 semanas. Además, otros 7 pacientes presentaron una RHC al ser tratados con Bosulif. En los 9 pacientes con una RCyM o superior, la duración de la RCyM osciló entre 8 y 204 semanas, con una duración del tratamiento entre 35 y más de 215 semanas.
Hubo 15 pacientes que recibieron imatinib y ningún otro TKI de segunda generación que se ajustaron a estos criterios. De estos 15 pacientes con una necesidad médica sin resolver, que previamente sólo habían sido tratados con imatinib, 9 pacientes respondieron al tratamiento con Bosulif con una RCyM o superior, incluidos 3 pacientes con RMC, 1 paciente con RMM, 4 pacientes con RCyC y 1 paciente con RCyP, con una duración de la RCyM entre 12 y 155 semanas, y una duración del tratamiento entre 24 y más de 197 semanas.
Pacientes con LMC en fases acelerada y blástica
Los resultados de eficacia correspondientes a los pacientes con LMC Ph+ en FA (seguimiento mínimo de 12 meses y una mediana de duración de tratamiento de 10 meses) y en FB (seguimiento mínimo de 18 meses y una mediana de duración de tratamiento de 2,8 meses) se presentan en la Tabla 3. A continuación se describen los resultados de eficacia en el subgrupo de pacientes correspondientes a la indicación aprobada.
Asimismo, hubo una subpoblación de 16 pacientes en fase avanzada (5 pacientes con LMC en fase acelerada y 11 pacientes con LMC en fase blástica) que no respondieron al tratamiento sólo con imatinib o al tratamiento conjunto con imatinib y uno de los TKI de segunda generación o ambos (dasatinib y nilotinib), y para quienes se consideró que los TKI aprobados restantes no eran opciones de tratamiento adecuadas dada la presencia de comorbilidades, de antecedentes de intolerancia a los TKI, o de una mutación que les hacía resistentes a BCR-ABL. De esos pacientes, 4 de los 5 en fase acelerada, la duración del tratamiento fue notable, con un intervalo entre 46 y 114 semanas, y las respuestas comprendieron RMC (1 paciente), RCyC (2 pacientes) y respuesta hematológica mayor (RHM) (1 paciente), con 1 paciente aún en tratamiento. De los 11 pacientes con LMC en fase blástica, cabe señalar que 3 pacientes estuvieron en tratamiento durante más de 24 semanas con respuestas notables (2 pacientes con RCyC y 1 paciente con RHM) y la duración del tratamiento osciló entre 46 y 118 semanas, con 1 paciente aún en tratamiento.
|
LMC Ph+ en fase crónica (FC) con tratamiento previo sólo con imatinib |
LMC Ph+ en FC con tratamiento previo con imatinib y dasatinib o nilotinib |
Fase acelerada (FA) con tratamiento previo, como mínimo, con imatinib |
Fase blástica (FB) con tratamiento previo, como mínimo, con imatinib | |
|
Respuesta citogenética acumulada3 RCyM, % (IC del 95%) RCyC, % (IC del 95%) |
N=266 59.0 (52,9;65,0) 48.1 (42,0;54,3) |
N=110 40,9 (31,6;50,7) 31,8 (23,3;41,4) |
N=69 34,8 (23,7;47,2) 24,6 (15,1;36,5) |
N=54 29,6 (18,0;43,6) 20,4 (10,6;33,5) |
|
Tiempo hasta la RCyM sólo para respondedoresb, semanas (IC del 95%) |
12,3 (12,1; 12,9) |
12,3 (12,0;22,3) |
12 (8,1; 12,3) |
8,2 (4,3; 12,1) |
|
Duración de la RCyMb K-M en el año 1 % (IC del 95%) K-M en el año 2 % (IC del 95%) Mediana, semanas (IC del 95%) |
N=157 76.5 (68,5; 82.7) 76.5 (68,5; 82.7) N/R |
N=45 74,0 (56,9; 85,1) 70,9 (53,5;82,8) N/R |
N=24 62,4 (38,6, 79,1) N/Ac 73,0 (36,1; N/E) |
N=16 7,9 (0,5; 29,8) N/Ac 28,9 (11,9; 29,6) |
|
Respuesta hematológica acumuladad Global, % (IC del 95%) Mayor, % (IC del 95%) Completa, % (IC del 95%) |
N=287 N/A N/A 85,0 (80,4; 88,9) |
N=115 N/A N/A 73,0 (64,0; 80,9) |
N=69 55,1 (42,6;67,1) 46,4 (34,3;58,8) 34,8 (23,7,47,2) |
N=60 28,3 (17,5;41,4) 18,3 (9,5;30,4) 15,0 (7,1;26,6) |
|
Tiempo hasta la RHG sólo para respondedores, semanas (IC del 95%) |
N/A |
N/A |
12 (11,1; 12,1) |
8,9 (4,1; 12,0) |
|
LMC Ph+ en fase crónica (FC) con tratamiento previo sólo con imatinib |
LMC Ph+ en FC con tratamiento previo con imatinib y dasatinib o nilotinib |
Fase acelerada (FA) con tratamiento previo, como mínimo, con imatinib |
Fase blástica (FB) con tratamiento previo, como mínimo, con imatinib | |
|
Duración de la RHC/RHGe K-M en el año 1, % (IC del 95%) K-M en el año 2, % (IC del 95%) Mediana, semanas (IC del 95%) |
N=244 84,6 (79,0; 88,8) 72,1 (65,2; 77,8) N/R |
N=84 72,6 (60,7; 81,5) 67,4 (54,9; 77,2) N/R |
N=38 80,0 (60,5;90,5) N/Ac N/R |
N=17 25,0 (7,8;47,2) N/Ac 31,5 (28,9; 48,0) |
|
Transformación en FA/FBf Transformación durante el tratamiento, n |
N=288 11 |
N=118 5 |
N=63 4 |
N/A |
|
Supervivencia sin progresión® K-M en el año 1, % (IC del 95%) K-M en el año 2, % (IC del 95%) Mediana, meses (IC del 95%) |
N=288 91,3 (86,8; 94,3) 80,6 (74,3;85,4) N/R |
N=119 78,3 (67,9; 85,6) 75,1 (64,2;83,1) N/R |
N=76 64,9 (51,8;75,3) N/Ac 22,1 (14,6; N/E) |
N=64 14,4 (6,0;26,4) N/Ac 5,5 (3,2; 8,3) |
|
Supervivencia global® K-M en el año 1, % (IC del 95%) K-M en el año 2, % (IC del 95%) Mediana, meses (IC del 95%) |
N=288 96,8 (94,0; 98,3) 90,6 (86,5;93,5) N/R |
N=119 91,4 (84,6; 95,3) 84,0 (75,8;89,6) N/R |
N=76 76,0 (64,7;84,2) N/Ac N/R |
N=64 43,8 (31,3;55,6) N/Ac 11,1 (8,9; 19,8) |
* Ver en el texto anterior los resultados de eficacia en el subgrupo de pacientes correspondientes a la indicación aprobada.
Fecha de la recopilación de datos: 15 de febrero de 2012 para la fase crónica tratados con imatinib y con al menos otro TKI, y 28 de marzo de 2011 para las fases acelerada y blástica y fase crónica tratados sólo con imatinib.
Abreviaturas: K-M = Kaplan-Meier, N/A = No aplicable, N/R = No alcanzado, N/E = No estimable, IC = intervalo de confianza, RCyM = respuesta citogenética mayor, RCyC = respuesta citogenética completa, RHG = respuesta hematológica global, RHC = respuesta hematológica completa.
Criterios aplicados a la respuesta citogenética: la respuesta citogenética mayor incluyó las respuestas citogenéticas completas (0% de metafases Ph+ de médula ósea o < 1% de células positivas de hibridación in situ fluorescente [FISH]) o parciales (1%-35%). Las respuestas citogenéticas se basaron en el porcentaje de metafases Ph+ de > 20 células en metafase en cada muestra de médula ósea. Si no se disponía de > 20 metafases para realizar las evaluaciones citogenéticas posteriores a la evaluación basal se podía usar el análisis FISH (> 200 células).
Respuesta hematológica global (RHG) = respuesta hematológica mayor (respuesta hematológica completa + ausencia de pruebas de leucemia) o regreso a la fase crónica (RFC). Todas las respuestas se confirmaron transcurridas cuatro semanas. Respuesta hematológica completa (RHC) en LMC en FA y FB: recuento leucocitario inferior o igual al LSN del centro, recuento plaquetario superior o igual a 100.000/mm3 e inferior a 450.000/mm3, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) superior o
igual a 1,0 x 109/l, ausencia de blastos/promielocitos en la sangre periférica, menos de un 5% de mielocitos + metamielocitos en médula ósea, menos de un 20% de basófilos en sangre periférica, y ausencia de afectación extramedular. Ausencia de pruebas de leucemia (APL): cumple con todos los demás criterios para entrar en la categoría de RHC, pero puede haber trombocitopenia (recuento plaquetario superior o igual a 20.000/mm3 e inferior a 100.000/mm3) y/o neutropenia (RAN superior o igual a 0,5 x 109/l e inferior a 1,0 x 109/l). Regreso a la fase crónica (RFC) = desaparición de las características definitorias de las fases acelerada o blástica, pero todavía en fase crónica.
a
b
c
d
e
f
g
Incluye a los pacientes (N) con una evaluación basal válida. En los pacientes en FC, los resultados de los análisis permiten incluir como pacientes respondedores a aquellos que respondieron en la evaluación basal y que mantuvieron la respuesta tras ese momento. Tiempo mínimo de seguimiento (tiempo desde que se administró al último paciente su primera dosis hasta la fecha en que se recopilaron los datos) de 24 meses para FC en tratamiento sólo con imatinib, 25 meses para FC en tratamiento con imatinib y con al menos otro TKI, 12 meses para FA y 18 meses para FB.
En el caso de pacientes en FC, incluye a los pacientes (N) que lograron y mantuvieron una RCyM.
En los casos de pacientes en FA y en FB, no se proporcionan los datos a los 2 años, puesto que el tiempo mínimo de seguimiento en dichos casos fue de 12 y 18 meses, respectivamente.
El tamaño de la muestra (N) incluye a los pacientes con una evaluación hematológica basal válida. Estos análisis permiten incluir como pacientes respondedores a aquellos que respondieron en la evaluación basal y que mantuvieron la respuesta tras ese momento.
Incluye a los pacientes (N) que lograron o mantuvieron una RHC en el caso de los pacientes en FC, y una RHG en los casos de los pacientes en FA y en FB.
Incluidos los pacientes (N) con al menos una evaluación hematológica posterior a la basal. Incluidos los pacientes (N) que recibieron al menos una dosis de Bosulif.
De acuerdo a la información clínica limitada del estudio de fase 1/2, se observó una cierta evidencia de actividad clínica en pacientes con mutaciones Bcr-Abl (ver Tabla 4).
Tabla 4 - Respuesta en función del estado basal de mutación BCR-ABL en población evaluable con LMC en FC: tratamiento previo con imatinib y dasatinib y/o nilotinib (tercera línea)
|
Estado basal de mutación BCR-ABL |
Incidencia en el momento basal n (%)a |
RCyM alcanzada o mantenida Resp/Evalb (%) n=110 |
|
Mutación evaluada |
86 (100,0) |
32/82 (39,0) |
|
No mutación |
46 (53,5) |
18/45 (40,0) |
|
Al menos 1 mutación |
40 (46,5) |
14/37 (37,8) |
|
Mutaciones resistentes a dasatinib |
10 (11,6) |
1/9 (11,1) |
|
E255K/V |
2 (2,3) |
0/2 |
|
F317L |
8 (9,3) |
1/7 (14,3) |
|
Mutaciones resistentes a nilotinibc |
12 (14,0) |
7/12 (58,3) |
|
Y253H |
6 (7,0) |
5/6 (83,3) |
|
E255K/V |
2 (2,3) |
0/2 |
|
F359C/V |
5 (5,8) |
3/5 (60,0) |
Fecha de la recopilación de datos: 15 de febrero de 2012
Abreviaturas: RCyM = respuesta citogenética mayor, Resp=respondedores, Eval = evaluable.
Nota: Las mutaciones basales se identificaron antes de la administración al paciente de la primera dosis del medicamento en investigación.
a El porcentaje se basa en el número de pacientes con evaluación de mutación basal. b La población evaluable incluye pacientes que tuvieron una evaluación válida de la enfermedad basal. c 1 sujeto tuvo más de 1 mutación en esta categoría.
Un paciente con la mutación E255V, tratado previamente con nilotinib, alcanzó una RHC como mejor respuesta.
Los ensayos in vitro mostraron que bosutinib tuvo una actividad limitada frente a las mutaciones T315I o V299L. Por lo tanto, no es de esperar que haya actividad clínica en pacientes con estas mutaciones.
Estudio clínico en pacientes con LMC en fase crónica sin tratamiento previo Se realizó un estudio de eficacia y seguridad de fase 3, internacional, multicéntrico, aleatorizado, abierto, comparativo, en pacientes recién diagnosticados de LMC Ph+ en fase crónica. Los pacientes se aleatorizaron en proporción 1:1para recibir o bien el tratamiento con bosutinib 500 mg una vez al día, o bien el tratamiento con imatinib 400 mg una vez al día.
El objetivo principal del estudio fue comparar la RCyC a 1 año en pacientes con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticados, a quienes se les administró bosutinib en comparación con los que recibieron imatinib. El objetivo principal no se alcanzó. Otros objetivos de eficacia fueron la estimación de la RMM, la estimación de la duración de la RCyC, la RHC, y la RMM, y la estimación del tiempo hasta la transformación a FA/FB.
La población ITT englobó un total de 250 pacientes aleatorizados para recibir bosutinib y
252 pacientes aleatorizados para recibir imatinib. La aleatorización de pacientes se estratificó por la
escala Sokal y la región geográfica.
Con un mínimo de 24 meses tras la primera visita del último paciente, y una mediana de duración del tratamiento de 27,51 meses, el 62,9 % de los pacientes aleatorizados al brazo de bosutinib y el 71,3% de los pacientes aleatorizados al grupo de imatinib se encontraban recibiendo aún tratamiento en primera línea. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 5. De acuerdo a estos resultados, no se ha establecido un beneficio-riesgo positivo en pacientes con LMC en fase crónica sin tratamiento previo.
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Bosutinib (n=250) |
Imatinib (n=252) |
valor-pa | |
|
RCyC, % (IC del 95%) A los 24 mesesb A los 12 mesesc RCyC acumuladab |
57,6 (51,5; 63,7) 70,0 (64,3; 75,7) 78,8 (73,7; 83,9) |
65,1 (59,2; 71,0) 67,9 (62,1; 73,6) 81,0 (76,1; 85,8) |
0,081 0,601 0,546 |
|
RMMd, % (IC del 95%) A los 24 mesesb A los 12 mesesb RMM acumuladab |
46,8 (40,6 ; 53,0) 39.2 (33,1; 45,3) 61.2 (55,2; 67,2) |
41.3 (35,2 ; 47,3) 25.4 (20,0; 30,8) 52,0 (45,8; 58,2) |
0,205 <0,001 0,035 |
|
Mediana del tiempo hasta la RMM sólo para respondedores, semanasb, (IC del 95%) |
36,0 (35,4; 36,3) |
48,3 (48,1; 59,7) |
0,004 |
|
Estimación K-M de Supervivencia Global a los 24 mesesb % (IC del 95%) |
97,4 (94,3; 98,8) |
94,7 (91,0; 96,9) |
n/d |
a Los análisis fueron estratificados por grupos de riesgo-Sokal (bajo, intermedio, alto) y por región. Todos los valores-p fueron bilaterales.
b Fecha de la recopilación de datos: 26 de septiembre de 2011, tiempo mínimo de seguimiento: 24 meses
c Fecha de la recopilación de datos: 31 de agosto de 2010, tiempo mínimo de seguimiento: 12 meses d RMM (sensibilidad 3 log) se define como [(copias BCR/copias Abl)EI] < 0,001 y copias ABL >
3.000 y RMC (sensibilidad 4,5 log) se define como [(copias BCR/copias Abl)EI] < 0,000032 y copias ABL > 25.614
No se hicieron ajustes para los múltiples ensayos.
Abreviaturas: n/d= no disponible, IC=intervalo de confianza; RCyC=respuesta citogenética completa; RMM=respuesta molecular mayor, RMC=respuesta molecular completa, EI=Escala Internacional.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Bosulif en uno o más grupos de la población pediátrica en LMC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
Aprobación condicional
Este medicamento se ha autorizado con una "aprobación condicional".
Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.
La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año, y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración de una dosis única de 500 mg de bosutinib con alimentos, en sujetos sanos, la absorción fue relativamente lenta, alcanzando una mediana de tiempo hasta la concentración máxima (tmax) de 6 horas. El valor medio ±DE (desviación estándar) de la Cmax fue de 112±29 ng/ml, y el AUC
medio fue de 2740±790 ng^h/ml. Bosutinib muestra aumentos proporcionales a la dosis en los valores de AUC y de Cmax, a lo largo del intervalo de dosis comprendido entre 200 y 600 mg. La ingesta de alimentos multiplicó por 1,8 la Cmax de bosutinib y por 1,7 el AUC de bosutinib, en relación a la administración en ayunas. Tras una administración a lo largo de 15 días de comprimidos de bosutinib junto con alimentos, a pacientes con LMC, el valor medio de la Cmax fue de 200±12 ng/ml y el AUC medio fue de 3650±425 ng^h/ml. La solubilidad de bosutinib es dependiente del pH y la absorción se reduce cuando se incrementa el pH gástrico (ver sección 4.5).
Distribución
Tras una dosis única de 500 mg de bosutinib con alimentos, el volumen medio de distribución aparente de bosutinib fue de 9.560 ± 3.030 litros, hecho que sugiere que bosutinib se distribuye de manera muy amplia por los tejidos extravasculares.
La unión de bosutinib a proteínas plasmáticas humanas fue muy alta tanto in vitro (94%) como ex vivo en sujetos sanos (96%), y dicha unión no dependió de la concentración.
Biotransformación
De los estudios realizados in vitro e in vivo se desprende que, en los seres humanos, bosutinib (compuesto original) sufre una metabolización predominantemente hepática. Se observó que, tras la administración de una dosis única o de varias dosis de bosutinib (400 ó 500 mg) a humanos, los metabolitos circulantes principales fueron bosutinib oxidesclorado (M2) y bosutinib N-desmetilado (M5), y como metabolito circulante secundario, apareció N-óxido de bosutinib (M6). La exposición sistémica al metabolito N-desmetilado se cifró en un 25% respecto del compuesto inalterado, mientras que la del metabolito oxideclorado fue un 19% respecto del compuesto inalterado. Los tres metabolitos mostraron una actividad inferior o igual al 5% de la de bosutinib en un estudio de proliferación independiente de anclaje en fibroblastos transformados con Src. En heces, los principales compuestos relacionados con el medicamento fueron bosutinib y bosutinib N-desmetilado. De los estudios realizados in vitro con microsomas hepáticos humanos, se desprende que la principal isoenzima del citocromo P450 que interviene en el metabolismo de bosutinib es CYP3A4, y en los estudios de interacción de medicamentos se ha observado que ketoconazol y rifampicina tuvieron un marcado efecto sobre la farmacocinética de bosutinib (ver sección 4.5). No se observó metabolismo de bosutinib con los CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A5.
Eliminación
Tras una dosis única de 500 mg de bosutinib por vía oral, junto con alimentos, la semivida de eliminación media fue aproximadamente de 34 horas, y el aclaramiento medio (Cl/F) fue de 197 ± 57 l/h. En un estudio de balance de masas con bosutinib oral, en nueve días se recuperó una media del 94,6% de la dosis total; la vía de excreción principal fueron las heces (91,3%), y en la orina se recuperó un 3,29% de la dosis. Un 75% de la dosis se recuperó en un plazo de 96 horas. La excreción en la orina de bosutinib inalterado fue baja con aproximadamente un 1% de la dosis tanto en los sujetos sanos como en quienes tenían tumores sólidos malignos avanzados.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática: Se evaluó una dosis de 200 mg de bosutinib administrada junto con alimentos en una cohorte de 18 sujetos con insuficiencia hepática (de clases A, B y C de Child-Pugh) y en 9 sujetos sanos . En las clases A, B y C de Child-Pugh, la Cmax de bosutinib en plasma se multiplicó por 2,4; 2 y 1,5 veces, respectivamente; y el AUC de bosutinib en plasma se multiplicó por 2,3; 2 y 1,9 veces, respectivamente. La tJ/2 de bosutinib aumentó en los pacientes con insuficiencia hepática en comparación con los sujetos sanos.
Insuficiencia renal: En un estudio sobre la insuficiencia renal se administraron 200 mg de bosutinib con alimento a 26 sujetos con insuficiencia renal leve, moderada o grave y a 8 voluntarios sanos. La insuficiencia renal se basaba en un CrCl (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault) de <30 ml/min (insuficiencia renal grave), 30 <CrCl <50 ml/min (insuficiencia renal moderada) o 50 <CrCl <80 ml/min (insuficiencia renal leve). Los sujetos con insuficiencia renal moderada y grave experimentaron un aumento del AUC con respecto a los voluntarios sanos del 35% frente al 60%. La exposición máxima Cmax aumentó un 28% y un 34% en los grupos moderados y graves, respectivamente. La exposición a bosutinib no aumentó en sujetos con insuficiencia renal leve. La semivida de eliminación del bosutinib en sujetos con insuficiencia renal fue similar a la de los sujetos sanos.
Según modelos de farmacocinética poblacionales, una dosis diaria de 400 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada y una dosis diaria de 300 mg en pacientes con insuficiencia renal grave producirán un AUC similar al de los pacientes con función renal normal que reciben 500 mg diarios.
Edad, sexo y raza. No se han llevado a cabo estudios formales para evaluar los efectos de estos factores demográficos. De los análisis de farmacocinética en la población llevados a cabo en pacientes con leucemia Ph+ o con tumores sólidos malignos, se desprende que la edad, el sexo, el peso corporal o la raza no tienen efectos relevantes desde el punto de vista clínico.
Población pediátrica. Aún no se ha estudiado Bosulif en niños menores de 18 años de edad.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Se ha evaluado bosutinib en estudios de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, toxicidad para la reproducción y fototoxicidad.
Farmacología de seguridad
Bosutinib no ejerció efecto alguno sobre la función respiratoria. En un estudio referido al sistema nervioso central (SNC) efectuado con ratas tratadas con bosutinib, éstas mostraron una disminución del diámetro pupilar y alteraciones de la marcha. No se determinó un nivel sin efecto observado (NOEL, por sus siglas en inglés) correspondiente al diámetro pupilar, pero el NOEL correspondiente a las alteraciones de la marcha ocurrió a exposiciones superiores a 8 veces las de pacientes con LMC que recibieron la dosis de 500 mg. De la actividad in vitro de bosutinib que se observó en estudios realizados acerca de hERG (conducción nerviosa) parece desprenderse que bosutinib puede prolongar la repolarización ventricular cardiaca (intervalo QT). En un estudio de bosutinib por vía oral en perros, bosutinib no produjo cambios en la presión arterial, ni arritmias auriculares o ventriculares anómalas, ni prolongación de los intervalos PR, QRS o QTc del electrocardiograma (ECG) a exposiciones de hasta dos veces la exposición clínica a la dosis de 500 mg (comparando la Cmax y teniendo en cuenta la fracción no unida en las respectivas especies). Sí que se observó un aumento retrasado de la frecuencia cardiaca. En un estudio por vía intravenosa en perros, se observaron aumentos transitorios de la frecuencia cardiaca, disminuciones de la presión arterial y una prolongación mínima del intervalo QTc (<10 mseg) a exposiciones comprendidas entre 4,2 y 14,6 veces la exposición clínica tras la administración de la dosis de 500 mg. No fue posible llegar a conclusiones sobre la relación que podía existir entre los efectos observados y el tratamiento con el medicamento.
Toxicidad a dosis repetidas
Se llevaron a cabo estudios sobre toxicidad a dosis repetidas, de hasta seis meses de duración en ratas y de hasta nueve meses de duración en perros, de los que se desprende que el principal sistema afectado por la toxicidad de bosutinib es el aparato digestivo. Los signos clínicos de toxicidad incluyeron cambios en las heces, que se asociaron a una disminución de la ingesta de alimentos, así como pérdida de peso corporal que, en ocasiones, condujo a la muerte o a la eutanasia.
Histopatológicamente se observó dilatación de la luz intestinal, hiperplasia de células caliciformes, hemorragias, erosión y edema del tracto intestinal, así como eritrocitosis sinusoidal y hemorragias en los ganglios linfáticos mesentéricos. El hígado también ha sido identificado en ratas como órgano afectado por la toxicidad. Las toxicidades se caracterizaron por un aumento en el peso del hígado en correlación con una hipertrofia hepatocelular, que tuvo lugar en ausencia de enzimas hepáticas elevadas o signos microscópicos de citotoxicidad hepatocelular, y cuya relevancia en el hombre es desconocida. De la comparación entre las exposiciones en especies diferentes se desprende que las exposiciones que no produjeron efectos adversos en los estudios de toxicidad a 6 y 9 meses en ratas y perros, respectivamente, fueron similares o ligeramente superiores a la exposición en seres humanos tras la administración de varias dosis de 500 mg.
Genotoxicidad
En los estudios de genotoxicidad en sistemas bacterianos in vitro y en sistemas mamíferos in vitro e in vivo, con y sin activación metabólica, no se hallaron evidencias de potencial mutagénico de bosutinib.
Toxicidad para la reproducción y el desarrollo
En un estudio de fertilidad en ratas, se observó una ligera disminución de la fertilidad en ratas machos. En ratas hembras se observó un aumento de las reabsorciones de embriones, así como reducciones del número de implantaciones y de embriones viables. La dosis a la que no se observó ningún efecto adverso sobre la reproducción en las ratas machos (30 mg/kg/día) y hembras (3 mg/kg/día) corresponde a exposiciones equivalentes a 0,5 y 0,2 veces respectivamente, la exposición en seres humanos a la dosis clínica de 500 mg (teniendo en cuenta el AUC desligado en las respectivas especies).
En un estudio realizado sobre la transferencia a través de la placenta en ratas Sprague-Dawley preñadas, se evaluó la exposición fetal a la radioactividad vinculada al bosutinib durante el embarazo. El nivel sin efecto adverso observado asociado a la toxicidad para el desarrollo en ratas, se produjo a exposiciones equivalentes a 1,2 veces la exposición producida en seres humanos a la dosis de 500 mg. En un estudio de toxicidad para el desarrollo en conejos con dosis tóxicas en las madres, se observaron anomalías fetales (fusión del esternón, y dos fetos presentaron diversas anomalías viscerales), así como una ligera reducción del peso corporal de los fetos. La exposición a la dosis más alta probada en conejas (10 mg/kg) que no provocó efectos adversos en los fetos fue 0,7 veces la producida en los seres humanos a la dosis de 500 mg (teniendo en cuenta el AUC desligado en las respectivas especies).
Tras una única administración por vía oral (10 mg/kg) de bosutinib radiomarcado con [14C] a ratas Sprague-Dawley lactantes, la radioactividad fue excretada rápidamente en la leche materna, incluso en 0,5 horas tras la administración. La concentración de la radioactividad en la leche fue hasta 8 veces más alta que en el plasma. Es por ello que en el plasma de los cachorros lactantes aparecieron concentraciones apreciables de radioactividad.
Carcinogenicidad
Bosutinib no fue carcinogénico en el estudio de carcinogenicidad a 2 años en ratas.
Fototoxicidad
Se ha demostrado que bosutinib tiene capacidad para absorber luz en las franjas UV-B y UV-A del espectro y que se difunde dentro la piel y de la úvea de las ratas pigmentadas. Sin embargo, bosutinib no mostró potencial fototóxico para la piel ni para los ojos en ratas pigmentadas expuestas a bosutinib en presencia de radiación UV a exposiciones a bosutinib al menos 8 veces superiores a la exposición resultante de la dosis de 500 mg en seres humanos.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina (E460) Croscarmelosa de sodio (E468) Poloxámero 188 Povidona (E1201)
Estearato de magnesio (E470b)
Recubrimiento Alcohol polivinílico Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 3350 Talco (E553b)
Óxido de hierro amarillo (E172)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
4 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster blanco opaco de tres capas de PVC/ACLAR/PVC sellado con una lámina de aluminio que se rompe al presionarla, conteniendo 14 ó 15 comprimidos.
Cada estuche contiene 28 ó 30 comprimidos (2 blísteres por envase) o 112 comprimidos (8 blísteres por envase).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Pfizer Ltd Ramsgate Road Sandwich, Kent CT13 9NJ Reino Unido
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/13/818/001
EU/1/13/818/002
EU/1/13/818/005
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 27/marzo/2013 Fecha de la última renovación: 20/febrero/2014
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Bosulif 500 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de bosutinib (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto con película de color rojo y con forma ovalada biconvexa, marcado con “Pfizer” en una cara y con “500” en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Bosulif está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+), en fase crónica (FC), fase acelerada (FA) o fase blástica (FB), tratados previamente con uno o más inhibidores de la tirosina quinasa y para quienes imatinib, nilotinib y dasatinib no se consideran opciones adecuadas de tratamiento.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con LMC.
Posología
La dosis recomendada es de 500 mg de bosutinib una vez al día. En los ensayos clínicos se mantuvo el tratamiento con bosutinib hasta progresión de la enfermedad o hasta que dejó de ser tolerado por el paciente.
Ajustes de dosis
En el ensayo clínico de fase 2, en pacientes adultos con leucemia Ph+ tratada previamente, se permitió subir la dosis hasta 600 mg administrados una vez al día junto con alimentos, en aquellos pacientes que no habían experimentado reacciones adversas graves o moderadas persistentes en cualquiera de las siguientes circunstancias. A un total de 85 pacientes (15,2%), que iniciaron el tratamiento a dosis < 500 mg (n = 558), se les aumentó la dosis hasta 600 mg de bosutinib.
Circunstancias que llevaron al aumento de la dosis
- Ausencia de una respuesta hematológica completa (RHC) transcurridas 8 semanas.
- Ausencia de una respuesta citogenética completa (RCyC) transcurridas 12 semanas.
No se han estudiado dosis superiores a 600 mg/día y por lo tanto, no deben administrarse.
Ajustes de dosis en función de las reacciones adversas
Ajustes de dosis en función de las reacciones adversas no hematológicas Si aparece toxicidad no hematológica moderada o grave, clínicamente significativa, debe interrumpirse el tratamiento con bosutinib, y una vez resuelta la toxicidad se puede reanudar el tratamiento a dosis de 400 mg una vez al día. Si resulta adecuado desde el punto de vista clínico, puede plantearse ir aumentando la dosis hasta 500 mg una vez al día (ver sección 4.4).
Transaminasas hepáticas elevadas: si aparecen aumentos en las transaminasas hepáticas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), debe interrumpirse el tratamiento con bosutinib hasta que se recupere una concentración < 2,5 veces el LSN, tras lo que puede reanudarse el tratamiento a dosis de 400 mg una vez al día. Si la recuperación tarda más de 4 semanas, debe considerarse el cese del tratamiento con bosutinib. Si aparecen elevaciones de las transaminasas > 3 veces el LSN junto con incrementos de la bilirrubina > 2 veces el LSN y en la fosfatasa alcalina < 2 veces el LSN, se debe interrumpir el tratamiento con bosutinib (ver sección 4.4).
Diarrea: en caso de diarrea de grado 3-4 conforme a la clasificación CTCAE del NCI, el tratamiento con bosutinib debe interrumpirse, y tras la recuperación hasta grado < 1, puede reanudarse el tratamiento a dosis de 400 mg una vez al día (ver sección 4.4).
Ajustes de dosis en función de las reacciones adversas hematológicas
Se recomienda reducir la dosis en caso de neutropenia o trombocitopenia grave o persistente, tal y como se describe en la Tabla 1:
Tabla 1 - Ajustes de dosis en caso de neutropenia o trombocitopenia
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RANa < 1,0 x 109/l |
No tratar con bosutinib hasta que el RAN > 1,0 x 109/l y las plaquetas > 50 x 109/l. |
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y/o | |
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Plaquetas < 50 x 109/l |
Si se produce recuperación dentro de un plazo de 2 semanas, reanudar el tratamiento con bosutinib a la misma dosis que antes. Si los recuentos sanguíneos permanecen bajos durante > 2 semanas, reducir la dosis en 100 mg y reanudar el tratamiento. |
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Si vuelve a aparecer citopenia, reducir la dosis en 100 mg tras la recuperación, y reanudar el tratamiento. | |
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No se han evaluado dosis inferiores a 300 mg/día. |
a RAN = recuento absoluto de neutrófilos
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
En los pacientes de edad avanzada no es necesaria una recomendación específica sobre la dosis. Dado que la información en pacientes de edad avanzada es limitada, se debe tener precaución en estos pacientes.
Insuficiencia renal
En los estudios de LMC se excluyó a los pacientes con creatinina sérica > 1,5 veces el LSN. Durante los estudios se observó un aumento en la exposición (AUC [área bajo la curva]) en los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave.
En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCL 30 a 50 ml/min, calculado según la fórmula Cockroft-Gault), la dosis recomendada de bosutinib es de 400 mg al día (ver secciones 4.4 y 5.2).
En pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL <30 ml/min, calculado según la fórmula Cockroft-Gault), la dosis recomendada de bosutinib es de 300 mg al día (ver secciones 4.4 y 5.2).
Se puede considerar un aumento de la dosis a 500 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada o a 400 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave en los casos en los que no se hayan experimentado reacciones adversas graves o moderadas persistentes en cualquiera de las siguientes circunstancias.
Circunstancias que llevaron al aumento de la dosis
- Ausencia de una respuesta hematológica completa (RHC) transcurridas 8 semanas.
- Ausencia de una respuesta citogenética completa (RCyC) transcurridas 12 semanas.
Trastornos cardiacos
En los estudios clínicos se excluyó a los pacientes con cardiopatías no controladas o importantes (por ejemplo, infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva o angina inestable). En el caso de los pacientes con trastornos cardiacos importantes debe procederse con precaución (ver sección 4.4).
Trastorno gastrointestinal reciente o en curso, clínicamente significativo
En los estudios clínicos, se excluyó a los pacientes con trastorno gastrointestinal reciente o en curso clínicamente significativo (por ejemplo, vómitos y/o diarrea graves). En el caso de los pacientes con trastorno gastrointestinal reciente o en curso, clínicamente significativo, debe procederse con precaución (ver sección 4.4).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de bosutinib en niños menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.
Forma de administración
Bosulif debe tomarse por vía oral una vez al día junto con alimentos (ver sección 5.2). Si el paciente olvida tomar una dosis, no se le debe administrar una dosis adicional. El paciente debe tomar la dosis prescrita habitual al día siguiente.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Insuficiencia hepática (ver secciones 5.1 y 5.2).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Alteraciones de la función hepática
El tratamiento con bosutinib se asocia con aumentos en las transaminasas séricas (ALT, AST). Dichos aumentos se produjeron generalmente al comienzo del tratamiento (de los pacientes que experimentaron un aumento de transaminasas de cualquier grado, > 80% de dichos pacientes experimentaron el primer evento dentro de los 3 primeros meses). Los pacientes en tratamiento con bosutinib deben hacerse pruebas de la función hepática antes del inicio del tratamiento y mensualmente durante los tres primeros meses de tratamiento, y según indicación clínica.
Los pacientes con aumento de las transaminasas han de manejarse mediante interrupción temporal del tratamiento con bosutinib (considerando que tras recuperación a grado 1 o al nivel basal puede hacerse una reducción de la dosis), o mediante suspensión definitiva de bosutinib. Los aumentos de transaminasas, especialmente si tienen lugar con incrementos concomitantes de bilirrubina, pueden constituir una señal temprana de lesión hepática inducida por el medicamento, por lo que estos pacientes han de ser manejados adecuadamente (ver secciones 4.2 y 4.8).
Diarrea y vómitos
El tratamiento con bosutinib se asocia con diarrea y vómitos, por lo que pacientes con alteraciones gastrointestinales clínicamente significativas recientes o en curso deberían utilizar este medicamento con precaución y únicamente tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio, ya que pacientes de estas características fueron excluidos de los ensayos clínicos. A los pacientes con diarrea y vómitos se les debe proporcionar el tratamiento habitual, que incluye un medicamento antidiarreico o antiemético y/o la reposición de líquidos. Además, estos efectos pueden controlarse interrumpiendo temporalmente el tratamiento con bosutinib, reduciendo la dosis o con la retirada definitiva de bosutinib (ver secciones 4.2 y 4.8). El agente antiemético, domperidona, tiene el potencial de prolongar el intervalo QT y de inducir arritmias - “torsade de pointespor ello, debe evitarse coadministrar domperidona. Sólo debe usarse en caso de que el resto de medicamentos no resulten eficaces. En situaciones de este tipo es obligatorio realizar una evaluación individualizada de la relación riesgo/beneficio, y debe vigilarse la posible aparición de una prolongación del intervalo QT en los pacientes.
Mielosupresión
El tratamiento con bosutinib se asocia con mielosupresión, definida como anemia, neutropenia y trombocitopenia. Deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente durante el primer mes, y a partir de ahí, mensualmente, o según indicación clínica. La mielosupresión debe o puede controlarse interrumpiendo temporalmente el tratamiento con bosutinib, reduciendo la dosis o con la retirada definitiva de bosutinib (ver secciones 4.2 y 4.8).
Retención de líquidos
El tratamiento con bosutinib puede asociarse a una retención de líquidos, incluyendo derrame pericárdico, derrame pleural y edema pulmonar. Los pacientes se deben monitorizar y controlar utilizando el tratamiento habitual. Además, estos efectos pueden controlarse interrumpiendo temporalmente el tratamiento con bosutinib, reduciendo la dosis o con la retirada definitiva de bosutinib (ver secciones 4.2 y 4.8).
Lipasa sérica
Se ha observado aumento de la lipasa sérica. Se recomienda proceder con precaución en los pacientes con antecedentes de pancreatitis. En caso de que los aumentos de la lipasa se presenten acompañados de síntomas abdominales, debe interrumpirse el tratamiento con bosutinib y adoptar las medidas diagnósticas que se consideren adecuadas para excluir pancreatitis (ver sección 4.2).
Infecciones
Bosulif puede predisponer a los pacientes a infecciones bacterianas, fungicas, víricas o protozoarias. Potencial proarrítmico
Se ha observado prolongación de la repolarización cardiaca ventricular (intervalo QTc) según la lectura automática realizada por el electrocardiógrafo, sin arritmia concomitante. Bosulif debe administrarse con precaución a los pacientes con antecedentes o predisposición a la prolongación del intervalo QTc, que tengan una cardiopatía no controlada o significativa incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa, o que estén recibiendo medicamentos con un efecto conocido de prolongación del intervalo QT (por ejemplo, antiarrítmicos u otros productos que puedan prolongar el intervalo QT [sección 4.5]). La presencia de hipopotasemia e hipomagnesemia puede potenciar este efecto.
Resulta aconsejable realizar una monitorización para ver si aparece algún efecto en el intervalo QTc, y se recomienda realizar un electrocardiograma basal antes de iniciar el tratamiento con Bosulif, y cuando esté clínicamente indicado. Antes de administrar Bosulif se debe corregir la hipopotasemia o la hipomagnesemia, y se han de monitorizar periódicamente durante el tratamiento.
Insuficiencia renal
El tratamiento con bosutinib puede provocar una disminución clínicamente significativa de la función renal en pacientes con LMC. Se ha observado una disminución a lo largo del tiempo de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) en pacientes que recibieron tratamiento con bosutinib en ensayos clínicos. Los pacientes con leucemia Ph+ tratada previamente y en fase avanzada que participaron en el ensayo clínico internacional, fase 1/2, de brazo único, mostraron una mediana de disminución de la TFGe de 5,29 ml/min/1,73 m2a los 3 meses, de 7,11 ml/min/1,73 m2 a los 6 meses y de 10,92 ml/min/1,73 m2 a los 36 meses en relación con el valor basal. Los pacientes que no habían recibido tratamiento previo para la LMC mostraron una mediana de disminución de la TFGe de
5,06 ml/min/1,73 m2a los 3 meses, de 7,65 ml/min/1,73 m2 a los 6 meses y de 15,62 ml/min/1,73 m2 a los 48 meses en relación con el valor basal. Es importante evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento y supervisarla minuciosamente durante el tratamiento con bosutinib, prestando especial atención en el caso de aquellos pacientes que tienen una insuficiencia renal preexistente o factores de riesgo de disfunción renal, incluyendo el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar nefrotoxicidad, como diuréticos, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
En un estudio sobre la insuficiencia renal, las exposiciones a bosutinib se aumentaron en pacientes con la función renal moderada y gravemente afectada. Se recomienda reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ver secciones 4.2 y 5.2).
En los estudios de LMC se excluyó a los pacientes con una creatinina sérica >1,5 veces el LSN. De acuerdo a un análisis de las características farmacocinéticas, se observó que, al inicio del tratamiento, durante los estudios se produjo un aumento de la exposición (AUC) en los pacientes con una insuficiencia renal moderada y grave (ver secciones 4.2 y 5.2).
Los datos clínicos son muy limitados (n = 3) para pacientes con LMC e insuficiencia renal moderada que reciben una dosis aumentada de 600 mg de bosutinib.
Inhibidores del CYP3A
Debe evitarse el uso concomitante de Bosulif con inhibidores potentes o moderados del CYP3A, ya que se produciría un aumento de la concentración plasmática de bosutinib (ver sección 4.5).
Se recomienda seleccionar, si es posible, un medicamento concomitante alternativo cuyo potencial de inhibición del CYP3A sea nulo o mínimo .
Si durante el tratamiento con Bosulif resulta necesario administrar un inhibidor potente o moderado del CYP3A, hay que plantearse interrumpir el tratamiento con Bosulif o reducir la dosis de Bosulif.
Inductores del CYP3A
Debe evitarse el uso concomitante de Bosulif con inductores potentes o moderados del CYP3A, ya que se produciría una disminución de la concentración plasmática de bosutinib (ver sección 4.5).
Efecto de los alimentos
Debe evitarse el consumo de productos que contengan pomelo, incluyendo el zumo de pomelo, así como de otros alimentos con un efecto conocido de inhibición del CYP3A (ver sección 4.5).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Efectos de otros medicamentos sobre bosutinib
Inhibidores del CYP3A
Debe evitarse el uso concomitante de bosutinib con inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, troleandomicina, claritromicina, telitromicina, boceprevir, telaprevir, mibefradilo, nefazodona, conivaptán, o productos con pomelo, incluido el zumo de pomelo) o con inhibidores moderados del
CYP3A (por ejemplo, fluconazol, darunavir, eritromicina, diltiazem, dronedarona, atazanavir, aprepitant, amprenavir, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, tofisopam, ciprofloxacino), ya que se produciría un aumento de la concentración plasmática de bosutinib.
Si se utilizan inhibidores débiles del CYP3A de forma concomitante con bosutinib, debe procederse con precaución. Se recomienda seleccionar, si es posible, un medicamento concomitante alternativo cuyo potencial de inhibición del enzima CYP3A sea nulo o mínimo.
Si durante el tratamiento con Bosulif, resulta necesario administrar un inhibidor potente o moderado del CYP3A, hay que plantearse interrumpir el tratamiento con Bosulif o reducir la dosis de Bosulif.
En un estudio realizado con 24 sujetos sanos, a quienes se administraron cinco dosis diarias de 400 mg de ketoconazol junto con una dosis única de 100 mg de bosutinib en ayunas, ketoconazol multiplicó por 5,2 la Cmax de bosutinib, y por 8,6 el AUC de bosutinib en plasma, en comparación con la administración de bosutinib sin ningún otro medicamento.
Inductores del CYP3A
Debe evitarse el uso concomitante de Bosulif con inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamacepina, hierba de San Juan, rifabutina, fenobarbital) o con inductores moderados del CYP3A (por ejemplo, bosentán, nafcilina, efavirenz, modafinilo, etravirina), ya que se produciría una disminución de la concentración plasmática de bosutinib.
Teniendo en cuenta la gran reducción de la exposición al bosutinib que se produjo cuando se administró bosutinib de forma concomitante con rifampicina, resulta improbable que el aumento de la dosis de Bosulif al administrarlo de forma concomitante con inductores potentes o moderados del CYP3A sea suficiente para compensar la pérdida de exposición.
Si se utilizan inductores débiles del CYP3A de forma concomitante con Bosulif, debe procederse con precaución. Tras la administración concomitante de una dosis única de bosutinib con seis dosis diarias de 600 mg de rifampicina en 24 sujetos sanos que habían recibido alimentos, la exposición al bosutinib (Cmax y AUC en plasma) se redujo en un 14% y un 6% respectivamente, respecto a los valores de bosutinib 500 mg administrado sin ningún otro medicamento.
Inhibidores de la bomba de protones (IBP)
Debe procederse con precaución en caso de que Bosulif se administre de forma concomitante con inhibidores de la bomba de protones (IBP). Siempre que sea posible, debe considerarse el uso de antiácidos de acción corta como alternativa a los IBP, distanciando los momentos de administración de bosutinib y de los antiácidos (es decir, toma de bosutinib por la mañana y de los antiácidos por la noche). Bosutinib muestra solubilidad acuosa in vitro dependiente de pH. En un estudio que se llevó a cabo cuando se administró una dosis única, por vía oral, de bosutinib (400 mg) junto con varias dosis por vía oral de lansoprazol (60 mg) en 24 sujetos sanos en ayunas, la Cmax y el AUC de bosutinib se redujeron en un 54% y un 74%, respectivamente, respecto a los valores de bosutinib (400 mg) administrado sin ningún otro medicamento.
Efectos de bosutinib sobre otros medicamentos
Debe procederse con precaución si se administra bosutinib junto con medicamentos que sean sustratos de la glicoproteína-P (gp-P). Un estudio in vitro sugiere que bosutinib podría aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que sean sustratos de la gp-P, tales como digoxina, colchicina, tacrolimus y quinidina; agentes quimioterápicos como etopósido, doxorubicina y vinblastina; medicamentos inmunosupresores; glucocorticoides como dexametasona; medicamentos antirretrovirales para el VIH de tipo 1, como los inhibidores de la proteasa y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
Otro estudio in vitro indica que es improbable que aparezcan interacciones medicamentosas a la dosis terapéutica, como consecuencia de la inducción por parte del bosutinib sobre el metabolismo de medicamentos que sean sustratos del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.
Estudios in vitro muestran que es improbable que aparezcan interacciones medicamentosas a la dosis terapéutica, como consecuencia de la inhibición por parte del bosutinib sobre el metabolismo de medicamentos que sean sustratos del CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5.
Medicamentos antiarrítmicos y otras sustancias que pueden prolongar el intervalo QT Bosutinib debe usarse con precaución en los pacientes que tengan o que puedan presentar una prolongación del intervalo QT, incluidos los pacientes que tomen medicamentos antiarrítmicos tales como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol, u otros medicamentos que puedan conducir a una prolongación del intervalo QT, tales como cloroquina, halofantrina, claritromicina, domperidona, haloperidol, metadona y moxifloxacino (ver sección 4.4).
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
A las mujeres en edad fértil se les debe aconsejar que utilicen un método anticonceptivo eficaz y que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con Bosulif. Además, se debe advertir a estas pacientes que los vómitos o la diarrea pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos orales ya que impiden que se absorban en su totalidad.
Embarazo
Los datos relativos al uso de Bosulif en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Bosulif durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Si se utiliza Bosulif durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con Bosulif, se la debe advertir del posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si bosutinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. En un estudio con bosutinib radiomarcado [14C] en ratas, se demostró que había excreción de radioactividad derivada del bosutinib en la leche materna (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo potencial en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con bosutinib.
Fertilidad
Teniendo en cuenta los hallazgos no clínicos, bosutinib podría alterar la función reproductora y la fertilidad en los seres humanos (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Bosulif sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, si un paciente en tratamiento con bosutinib experimenta mareo, fatiga, alteraciones visuales u otras reacciones adversas con un potencial impacto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas de manera segura, el paciente debe evitar realizar estas actividades mientras persistan las reacciones adversas.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Un total de 870 pacientes con leucemia Ph+ recibieron al menos una dosis de bosutinib como agente único. Dichos pacientes tenían LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada, o bien LMC Ph+ en fase crónica, acelerada o blástica resistente o intolerante a tratamientos anteriores, o bien tenían leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+. De dichos pacientes, 248 procedían del estudio de fase 3 realizado en pacientes con LMC no tratados previamente, y 570 y 52 pacientes procedían de dos estudios de fase 1/2 realizados en pacientes con leucemias Ph+ tratadas previamente. La mediana de
la duración del tratamiento fue de 16,6 meses (intervalo: de 0,03 a 30,4 meses), de 11 meses (intervalo: de 0,03 a 55,1 meses) y de 5,5 meses (intervalo: de 0,3 a 30,4 meses), respectivamente.
Se notificó al menos una reacción adversa de grado variable de toxicidad en 848 (97,5%) pacientes. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en > 20% de los pacientes fueron diarrea (78,5%), náuseas (42,1%), trombocitopenia (38,5%), vómitos (37,1%), dolor abdominal (33,4%), erupción cutánea (32,4%), anemia (27,4%), pirexia (23,4%) y elevación de la concentración de alanina aminotransferasa (22,3%). Se notificó al menos una reacción adversa de grado 3 o grado 4 en 531 (61,0%) pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o grado 4 notificadas en > 5% de los pacientes fueron trombocitopenia (25,4%), anemia (12,3%), neutropenia (11,5%), elevación de la concentración de alanina aminotransferasa (10,2%), diarrea (9,1%), erupción cutánea (6,1%), elevación de la concentración de lipasas (5,2%) y elevación de la concentración de aspartato aminotransferasa (5,0%).
Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se notificaron en pacientes de los estudios clínicos con bosutinib (Tabla 2). Representan una evaluación de los datos de las reacciones adversas procedentes de 870 pacientes con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada, o con LMC Ph+ en fase crónica, acelerada o blástica, o con leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+ resistentes o intolerantes a tratamientos anteriores, y que habían recibido al menos una dosis de bosutinib como agente único. Estas reacciones adversas se presentan conforme al sistema de clasificación por órganos y frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen mediante la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 2 - Reacciones adversas de bosutinib
|
Sistema de Clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
Todos los grados n (%) |
Grado 3 n (%) |
Grado 4 n (%) |
|
Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes |
Infección del aparato respiratorio3 |
99 (11,4) |
4 (0,5) |
0 |
|
Frecuentes |
Neumoníab |
45 (5,2) |
21 (2,4) |
5 (0,6) | |
|
Gripe |
47 (5,4) |
2 (0,2) |
0 | ||
|
Bronquitis |
27 (3,1) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Nasofaringitis |
81 (9,3) |
0 |
0 | ||
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes |
Trombocitopenia |
335 (38,5) |
127 (14,6) |
94 (10,8) |
|
Neutropenia |
141 (16,2) |
67 (7,7) |
33 (3,8) | ||
|
Anemia |
238 (27,4) |
82 (9,4) |
25 (2,9) | ||
|
Leucopenia |
94 (10,8) |
31 (3,6) |
8 (0,9) | ||
|
Frecuentes |
Neutropenia febril |
13 (1,5) |
8 (0,9) |
3 (0,3) | |
|
Poco frecuentes |
Granulocitopenia |
2 (0,2) |
0 |
2 (0,2) | |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Frecuentes |
Hipersensibilidad al fármaco |
12 (1,4) |
7 (0,8) |
0 |
|
Poco frecuentes |
Shock anafiláctico |
2 (0,2) |
0 |
2 (0,2) | |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes |
Disminución del apetito |
109 (12,5) |
4 (0,5) |
0 |
|
Frecuentes |
Deshidratación |
20 (2,3) |
2 (0,2) |
0 | |
|
Hiperpotasemia |
23 (2,6) |
2 (0,2) |
1 (0,1) | ||
|
Hipofosfatemia |
54 (6,2) |
18 (2,1) |
0 |
|
Sistema de Clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
Todos los grados n (%) |
Grado 3 n (%) |
Grado 4 n (%) |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes |
Cefalea |
148 (17,0) |
9 (1,0) |
3 (0,3) |
|
Frecuentes |
Mareo |
74 (8,5) |
2 (0,2) |
0 | |
|
Disgeusia |
18 (2,1) |
0 |
0 | ||
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Poco frecuentes |
Acúfenos |
8 (0,9) |
0 |
0 |
|
Trastornos cardiacos |
Frecuentes |
Derrame pericárdico |
16 (1,8) |
2 (0,2) |
1 (0,1) |
|
QT prolongado en el electrocardiograma0 |
10 (1,1) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Poco frecuentes |
Pericarditis |
1 (0,1) |
1 (0,1) |
0 | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes |
Tos |
125 (14,4) |
0 |
0 |
|
Frecuentes |
Disnea |
82 (9,4) |
15 (1,7) |
3 (0,3) | |
|
Derrame pleural |
52 (6,0) |
14 (1,6) |
1 (0,1) | ||
|
Poco frecuentes |
Insuficiencia respiratoria |
5 (0,6) |
1 (0,1) |
1 (0,1) | |
|
Edema pulmonar agudo |
3 (0,3) |
1 (0,1) |
1 (0,1) | ||
|
Hipertensión pulmonar |
4 (0,5) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes |
Diarrea |
683 (78,5) |
78 (9,0) |
1 (0,1) |
|
Vómitos |
323 (37,1) |
25 (2,9) |
0 | ||
|
Náuseas |
366 (42,1) |
10 (1,1) |
0 | ||
|
Dolor abdominald |
291 (33,4) |
15 (1,7) |
0 | ||
|
Frecuentes |
Gastritis |
25 (2,9) |
3 (0,3) |
1 (0,1) | |
|
Poco frecuentes |
Pancreatitis aguda |
3 (0,3) |
2 (0,2) |
1 (0,1) | |
|
Hemorragias gastrointestinalese |
6 (0,7) |
5 (0,6) |
0 | ||
|
Trastornos hepatobiliares |
Muy frecuentes |
Aumento de alanina aminotransferasa |
194 (22,3) |
79 (9,1) |
10 (1,1) |
|
Aumento de aspartato aminotransferasa |
160 (18,4) |
41 (4,7) |
3 (0,3) | ||
|
Frecuentes |
Hepatotoxicidadf |
15 (1,7) |
5 (0,6) |
1 (0,1) | |
|
Función hepática anormal |
27 (3,1) |
8 (0,9) |
3 (0,3) | ||
|
Aumento de la bilirrubina plasmática |
33 (3,8) |
8 (0,9) |
0 | ||
|
Aumento de la gamma- glutamiltransferasa |
29 (3,3) |
7 (0,8) |
0 | ||
|
Poco frecuentes |
Daño hepático |
2 (0,2) |
1 (0,1) |
1 (0,1) |
han combinado los siguientes términos:
|
Sistema de Clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
Todos los grados n (%) |
Grado 3 n (%) |
Grado 4 n (%) |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes |
Erupcióng |
282 (32,4 ) |
51 (5,9) |
2 (0,2) |
|
Frecuentes |
Urticaria |
26 (3,0) |
2 (0,2) |
1 (0,1) | |
|
Acné |
25 (2,9) |
0 |
0 | ||
|
Prurito |
71 (8,2) |
3 (0,3) |
0 | ||
|
Poco frecuentes |
Eritema multiforme |
1 (0,1) |
0 |
1 (0,1) | |
|
Erupción exfoliativa |
6 (0,7) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Erupción medicamentosa |
5 (0,6) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Muy frecuentes |
Artralgia |
96 (11,0) |
3 (0,3) |
0 |
|
Frecuentes |
Mialgia |
49 (5,6) |
3 (0,3) |
0 | |
|
Dolor de espalda |
72 (8,3) |
7 (0,8) |
1 (0,1) | ||
|
Trastornos renales y urinarios |
Frecuentes |
Fallo renal |
13 (1,5) |
2 (0,2) |
1 (0,1) |
|
Poco frecuentes |
Fallo renal agudo |
7 (0,8) |
3 (0,3) |
1 (0,1) | |
|
Insuficiencia renal |
8 (0,9) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes |
Pirexia |
204 (23,4) |
6 (0,7) |
1 (0,1) |
|
Edemah |
100 (11,5) |
1 (0,1) |
0 | ||
|
Fatigai |
169 (19,4) |