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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bicalutamida Synthon 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 50 mg de bicalutamida.

Excipientes con efecto conocido: cada comprimido contiene 60.44 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película de color blanco, redondo, biconvexo, con el texto BCM 50 marcado en una cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del cáncer de próstata avanzado en combinación con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o castración quirúrgica.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Varones adultos incluyendo pacientes de edad avanzada: la dosis es de un comprimido de 50 mg una vez al día, administrada via oral.

Población pediátrica

Bicalutamida no está indicada en niños y adolescentes.

Alteración renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal. No hay experiencia en el uso de bicalutamida en pacientes con alteraciones renales graves (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.4).

Alteración hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática leve. El producto puede acumularse en pacientes con alteración hepática de moderada a grave (ver sección 4.4).

Forma de administración

Los comprimidos deben tragarse enteros con algún líquido.

El tratamiento con bicalutamida deberá iniciarse al menos 3 días antes de empezar el tratamiento con un análogo de la LHRH, o al mismo tiempo que la castración quirúrgica.

4.3 Contraindicaciones

Bicalutamida está contraindicada en mujeres y niños (ver sección 4.6).

No debe administrarse bicalutamida a pacientes que hayan tenido Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Está contraindicada la administración concomitante de terfenadina, astemizol o cisaprida con bicalutamida (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El inicio del tratamiento debe ser supervisado por un médico especialista.

La bicalutamida se metaboliza en el hígado. Los datos sugieren que la eliminación puede ser más lenta en pacientes con insuficiencia hepática grave y esto podría conducir a un aumento de la acumulación de bicalutamida. Por tanto, la bicalutamida deberá emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.

Deben realizarse controles periódicos de la función hepática para detectar posibles cambios en el hígado. Se espera que la mayoría de estos cambios ocurran en los 6 primeros meses de tratamiento con bicalutamida.

Raramente, se han observado daños hepáticos graves en pacientes tratados con bicalutamida (se han notificado fallecimientos) (ver sección 4.8.). La terapia con este medicamento deberá interrumpirse si los cambios son graves.

Se ha observado una reducción de la tolerancia a la glucosa en varones en tratamiento con agonistas de la LHRH. Puede manifestarse como diabetes o pérdida del control glucémico en aquellos pacientes que ya sufren diabetes. Por tanto, debe considerarse la monitorización de la glucosa en sangre en pacientes en tratamiento con bicalutamida en combinación con agonistas de LHRH.

Se ha demostrado que bicalutamida inhibe el citocromo P450 (CYP3A4), por lo que debe tenerse precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos que se metabolizan predominantemente por CYP3A4 (ver secciones 4.3 y 4.5).

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

La terapia de supresión androgénica puede prolongar el intervalo QT.

En pacientes con antecedentes de o factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que puedan prolongar el intervalo QT (ver sección 4.5), los médicos deben evaluar la relación beneficio/riesgo incluyendo el potencial para producir Torsade de pointes antes de iniciar el tratamiento con bicalutamida

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han demostrado interacciones farmacológicas ni farmacocinéticas entre bicalutamida y análogos LHRH.

Estudios in vitro han mostrado que el enantiómero R de bicalutamida es un inhibidor del CYP3A4, con efectos inhibidores menores en la actividad de CYP2C9, 2C19 y 2D6.

Aunque los estudios clínicos usando antipirina como marcador de la actividad (CYP) del citocromo P450 no demostraron ninguna evidencia de interacción medicamentosa potencial con bicalutamida, la exposición

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media a midazolam (AUC) aumentó hasta un 80% tras la administración conjunta de bicalutamida durante 28 días. Para medicamentos con un estrecho margen terapéutico, este aumento podría ser relevante. Por tanto, está contraindicado el uso concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida (ver sección 4.3), y debe tenerse precaución cuando bicalutamida se administra conjuntamente con medicamentos como ciclosporina y bloqueantes de canales de calcio. Puede ser necesario reducir la dosis de estos medicamentos, sobre todo si hay evidencia de potenciación o de reacciones adversas. En el caso de ciclosporina, se recomienda que se monitoricen estrechamente las concentraciones plasmáticas y el estado clínico tras el inicio o interrupción del tratamiento con bicalutamida.

Debe tenerse precaución cuando se prescriba bicalutamida con otros medicamentos que pueden inhibir la oxidación del medicamento, por ejemplo., cimetidina y ketoconazol. En teoría, esto podría originar aumento de las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, que teóricamente podría producir un aumento de las reacciones adversas.

Estudios in vitro han demostrado que bicalutamida puede desplazar al anticoagulante cumarínico warfarina de su lugar de unión a proteínas. Por tanto, se recomienda que si se inicia el tratamiento con bicalutamida en pacientes que ya estén en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos, se monitorice estrechamente el tiempo de protrombina.

Dado que el tratamiento de supresión androgénica puede prolongar el intervalo QT, el uso concomitante de bicalutamida con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o medicamentos capaces de inducir Torsade de pointes, como medicamentos antiarrítmicos clase IA (p.ej., quinidina, disopiramida) o clase III (p.ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc., deben ser evaluados cuidadosamente (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Bicalutamida está contraindicada en mujeres y no debe administrarse a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, deberá considerarse que, ocasionalmente, pueden producirse mareos y somnolencia (ver sección 4.8). Los pacientes afectados deberán actuar con precaución.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas se definen como: Muy frecuentes (³1/10); frecuentes (³1/100 a <1/10); poco frecuentes (31/1.000 a <1/100); raras (31/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: frecuencia de las reacciones adversas

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia	50 mg de bicalutamida (+ análogo de LHRH)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Anemia
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes	Hipersensibilidad, angioedema, y urticaria
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Disminución del apetito
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Disminución de la líbido, Depresión
Trastornos del sistema	Muy frecuentes	Mareo

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nervioso	Frecuentes	Somnolencia
Trastornos cardiacos	Frecuentes Frecuencia no conocida	Infarto de miocardio (se han notificado fallecimientos)^ insuficiencia cardiaca a Prolongación del intervalo QT (ver secciones 4.4 y 4.5)
Trastornos vasculares	Muy frecuentes	Sofocos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Poco frecuentes	Enfermedad pulmonar intersticial13 (se han notificado fallecimientos)
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes Frecuentes	Dolor abdominal, estreñimiento, náuseas Dispepsia, flatulencia
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes Raros	Hepatoxicidad, ictericia, hipertransaminasemiac Insuficiencia hepáticad (se han notificado fallecimientos)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Alopecia, hirsutismo/renacimiento del pelo, sequedad de la piel, prurito, Erupción
Trastornos renales y urinarios	Muy frecuentes	Hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Muy frecuentes Frecuentes	Ginecomastia y sensibilidad mamariae Disfunción erectil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de	Muy frecuentes	Astenia, edema
administración	Frecuentes	Dolor en el pecho
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Aumento de peso

a Observado en un estudio fármaco-epidemiológico de agonistas de LHRH y antiandrogénicos utilizados en el tratamiento de cáncer prostático. Parece ser que el riesgo aumentó cuando Bicalutamida 50 mg fue utilizado en combinación con agonistas de LHRH, pero no se evidenció un aumento del riesgo cuando Bicalutamida 150 mg se utilizó en monoterapia para tratar el cáncer de próstata.

b Incluido como reacción adversa tras revisión de los datos postcomercialización. La frecuencia se ha determinado a través de la incidencia de los acontecimientos adversos notificados de neumonía intersticial en el periodo de tratamiento aleatorizado de los estudios EPC de 150 mg.

c Los cambios hepáticos raramente son graves, y con frecuencia fueron transitorios, desapareciendo o mejorando con el tratamiento continuado o tras la interrupción del tratamiento.

d Incluido como reacción adversa tras revisión de los datos postcomercialización. La frecuencia se ha determinado a través de la incidencia de los acontecimientos adversos notificados de fallo hepático en pacientes que recibían tratamiento incluidos en el brazo de Bicalutamida abierto de los estudios EPC de 150 mg. e Puede reducirse mediante la castración concomitante.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

No hay experiencia de sobredosis en humanos. No hay un antídoto específico; el tratamiento debe ser sintomático. La diálisis puede no ser útil, ya que bicalutamida se une fuertemente a proteínas plasmáticas y

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no se recupera como medicamento inalterado en la orina. Están indicados cuidados de soporte, incluyendo la monitorización frecuente de los signos vitales.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas hormonales y sustancias relacionadas, antiandrógenos.

Código ATC: L02BB03

Mecanismo de acción

Bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo desprovisto de otra actividad endocrina. Se une a receptores andrógenos de tipo normal o salvaje, sin activar la expresión génica y, por tanto, inhibe el estímulo androgénico. Gracias a esta inhibición se produce la regresión de los tumores prostáticos. Clínicamente, la interrupción del tratamiento con bicalutamida puede producir el síndrome de retirada antiandrogénico en algunos pacientes.

Bicalutamida es un racemato con su actividad antiandrogénica casi exclusivamente asociada con el (R)-enantiómero.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Bicalutamida se absorbe bien tras su administración oral. No existe evidencia de ningún efecto clínicamente relevante de los alimentos sobre la biodisponibilidad.

El enantiómero S sufre un aclaramiento rápido en comparación con el enantiómero R, que tiene una semivida de eliminación plasmática de una semana, aproximadamente.

Con la administración diaria regular de bicalutamida, la concentración plasmática del enantiómero R es, aproximadamente, 10 veces superior, debido a la prolongada semivida de eliminación.

Las concentraciones plasmáticas del enantiómero R alcanzan, aproximadamente, 9 microgramos/ml en el caso de una dosis diaria de 50 mg de bicalutamida. Del número total de enatiómeros presentes en plasma en el estado de equilibrio, hay un 99% de enantiómero R, que tiene una participación dominante en el efecto terapéutico.

La farmacocinética del enantiómero R no se ve afectada por la edad, insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve o moderada. Se ha demostrado que, en pacientes con insuficiencia hepática grave, el enantiómero R se elimina más lentamente del plasma.

Bicalutamida presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas (racemato 96%, Bicalutamida-R 99,6%), y se metaboliza ampliamente (por oxidación y glucuronidación). Sus metabolitos se eliminan vía renal y biliar en proporciones aproximadamente iguales. Tras la excreción biliar se produce la hidrólisis de los glucurónidos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Bicalutamida es un antagonista puro y potente de los receptores androgénicos en animales de experimentación y en humanos. La principal actividad farmacológica secundaria es la inducción de

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CYP450 dependiente de oxidasas de función mixta en el hígado. No se ha observado inducción enzimática en humanos. Los cambios en el órgano diana en animales están claramente relacionados con la acción farmacológica primaria y secundaria de bicalutamida. Esto comprende la involución de los tejidos andrógeno-dependientes; hiperplasias y neoplasias o cáncer de tiroides, hepático y de células de Leydig; alteraciones de la diferenciación sexual de las crías macho; alteración reversible de la fertilidad en machos. Los estudios de genotoxicidad no revelaron ningún potencial mutagénico de bicalutamida. Todos los efectos adversos observados en los estudios con animales se consideran específicos de la especie, no teniendo ninguna relevancia en humanos en el marco clínico indicado

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Lactosa monohidrato Crospovidona Povidona K-29/32 Estearato de magnesio Laurilsulfato sódico

Recubrimiento:

Lactosa monohidrato Hipromelosa Macrogol 4000 Dióxido de titanio (E 171)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

5 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200, o 280 comprimidos envasados en blísters (PVC/PE/PVDC/ lámina de aluminio)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

No requiere precauciones especiales de manipulación.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Synthon BV Microweg 22

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6545 CM Nijmegen Países Bajos

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

N° Reg.: 69.344

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre de 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2015

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